JP2015178527A - ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用 - Google Patents
ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 本発明は、式:A-X-B(式中、Aは血液脳関門を通過する、または特定の細胞型への化合物の輸送を増強することができるペプチドベクターであり、Xはリンカーであり、ならびにBはニューロテンシン、ニューロテンシンアナログまたはニューロテンシン受容体アゴニストからなる群より選択されるペプチド治療剤である)を有する化合物を特徴とする。本発明の化合物を用いて、ニューロテンシン活性の増大が有用である任意の疾患を治療することができ、また、低体温または鎮痛を誘導することができる。
【選択図】 図9
Description
A-X-B
(式中、Aは、血液脳関門 (BBB)を超えてまたは特定の種類の細胞(例えば肝臓、肺、腎臓、脾臓、および筋肉)内へと輸送されうるペプチドベクターであり、Xはリンカーであり、Bはニューロテンシン、ニューロテンシンアナログ(例えばpELYENKPRRPYIL-OH、ここでpEはピログルタミン酸である)、またはニューロテンシン受容体アゴニスト(例えば本明細書で記載されているもの)からなる群より選択されるペプチド治療剤である)。BBBを超えるまたは細胞内への輸送は、少なくとも10%、25%、50%、75%、100%、200%、500%、750%、1000%、1500%、2000%、5000%、または10,000%増大しうる。化合物は実質的に純粋でありうる。該化合物は製薬上許容可能な担体(例えば本明細書に記載のもの)と製剤化されうる。
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19
(式中、X1〜X19の各々(例えば、X1〜X6、X8、X9、X11〜X14、およびX16〜X19)は、独立に、任意のアミノ酸(例えば、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびValなどの天然アミノ酸)であるか、または存在せず、X1、X10およびX15のうちの少なくとも1個(例えば、2個もしくは3個)はアルギニンである)
を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、X7はSerもしくはCysであるか;またはX10およびX15はそれぞれ、独立にArgもしくはLysである。いくつかの実施形態においては、X1〜X19の残基は、包括的に、配列番号1〜105および107〜116(例えば、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7)のいずれか1つの任意のアミノ酸配列と実質的に同一である。いくつかの実施形態においては、アミノ酸X1〜X19のうちの少なくとも1個(例えば、2、3、4もしくは5個)はArgである。いくつかの実施形態においては、前記ポリペプチドは、該ポリペプチドのN末端、該ポリペプチドのC末端、またはその両方に1個以上のさらなるシステイン残基を有する。
を有する。
本発明者らは、血液脳関門(BBB)を超えるまたは特定の種類の細胞(例えば肝臓、肺、腎臓、脾臓、および筋肉)に入る能力の増強されたニューロテンシンコンジュゲートを開発した。驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物が、コンジュゲート化されていないニューロテンシンペプチドと比較して、ニューロテンシン応答、例えば体温の低減を、引き起こすのにはるかに効果的であることを示した。本発明の化合物はより高い応答を示すため、コンジュゲート化されたペプチドは低用量で効果的であり、副作用を低減または消去するために使用することができる。あるいはまた、観察された効力の増大は、より高い用量を用いることでより大きな治療効果をもたらしうる。実際に、これらの化合物は、
特定の従来の体温低下技術と異なり、震えを誘発することなく、持続性の体温低下応答を(例えば少なくとも3、4、5、6、8、10、12、15、18、21、24、30、36、または48時間の期間にわたり)迅速に誘導する能力を有する。
ニューロテンシン(NT)は、中枢神経系および胃腸管に存在する13アミノ酸のペプチドである。脳において、NTは、ドーパミン作動性受容体および他の神経伝達物質系と関連している。末梢NTは、消化系および心臓血管系の両方に対してパラクリンペプチドおよびエンドクリンペプチドとして作用する。脳においてその生理学的作用を発揮するためには、NTは脳に直接注射または送達されなければならない。なぜならばNTはBBBを超えることができず、全身投与後には迅速にペプチダーゼにより分解されるからである。前臨床的薬理学的研究(そのほとんどはNTを脳に直接注射するものである)によると、NT受容体のアゴニストは、精神病、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、および神経刺激薬の乱用を含む神経精神病学的症状の治療に臨床的に有用であろうことが強く示唆されている。特に、種々の動物研究では、NTの脳室内注射は痛覚抑制実験において低体温および鎮痛をもたらした。
本明細書に記載の任意のポリペプチド治療剤(例えば、ニューロテンシン、ニューロテンシンアナログまたはニューロテンシン受容体アゴニスト)を、改変してもよい(例えば、本明細書に記載のように、または当業界で公知のように)。米国特許第6,924,264号に記載のように、ポリペプチドをポリマーに結合させて、その分子量を増加させることができる。ポリマーの例としては、ポリエチレングリコールポリマー、ポリアミノ酸、アルブミン、ゼラチン、スクシニル-ゼラチン、(ヒドロキシプロピル)-メタクリルアミド、脂肪酸、ポリサッカリド、脂質アミノ酸、およびデキストランが挙げられる。
本発明の化合物は、本明細書に記載の任意のポリペプチド、例えば、表1に記載の任意のペプチド(例えば、Angiopep-1もしくはAngiopep-2)、またはその断片もしくは類似体を特徴とする。特定の実施形態においては、ポリペプチドは、本明細書に記載のポリペプチドに対して少なくとも35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%またはさらには100%の同一性を有してもよい。ポリペプチドは、本明細書に記載の配列の1つと比較して1個以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個)の置換を有してもよい。他の改変を、以下でより詳細に説明する。
本発明において用いられるペプチドベクターおよびポリペプチド治療剤は、改変アミノ酸配列を有してもよい。特定の実施形態においては、前記改変は所望の生物活性(例えば、BBBを通過する能力またはニューロテンシン作動作用)を有意に破壊しない。この改変は、元のポリペプチドの生物活性を減少させる(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、もしくは95%)、それに対する効果を有さないか、またはそれを増加させる(例えば、少なくとも5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、もしくは1000%)ことができる。改変ペプチドまたはポリペプチドは、in vivoでの安定性、生体利用能、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性などのポリペプチドの特性を有するか、またはそれを最適化することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、ヒスチジン(His)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、
(2)中性疎水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、
(3)酸性/負荷電:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、
(4)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)、
(5)鎖の向きに影響する残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro)、
(6)芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、ヒスチジン(His)、
(7)極性:Ser、Thr、Asn、Gln、
(8)塩基性/正荷電:Arg、Lys、His、および
(9)荷電:Asp、Glu、Arg、Lys、His。
天然アミノ酸からなるポリペプチドに加えて、ペプチド模倣剤またはポリペプチド類似体も本発明により包含され、本発明の化合物において用いられるペプチドベクターまたはペプチド治療剤を形成することができる。ポリペプチド類似体は、鋳型ポリペプチドのものと類似する特性を有する非ペプチド薬剤として製薬業界において一般的に用いられている。非ペプチド化合物は「ペプチド模倣物質」またはペプチド模倣剤と呼ばれる(Fauchereら、Infect. Immun. 54:283-287, 1986およびEvansら、J. Med. Chem. 30:1129-1239, 1987)。治療上有用なペプチドまたはポリペプチドと構造的に関連するペプチド模倣物質を用いて、等価な、または増強された治療または予防効果をもたらすことができる。一般的には、ペプチド模倣剤は、天然受容体結合ポリペプチドなどの模範的ポリペプチド(すなわち、生物活性もしくは薬理活性を有するポリペプチド)と構造的に類似するが、当業界でよく知られた方法(Spatola, Peptide Backbone Modifications, Vega Data, 1:267, 1983; Spatolaら、Life Sci. 38:1243-1249, 1986; Hudsonら、Int. J. Pept. Res. 14:177-185, 1979; およびWeinstein, 1983, Chemistry and Biochemistry, of Amino Acids, Peptides and Proteins, Weinstein(編)Marcel Dekker, New York)によって、-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シスおよびトランス)、-CH2SO-、-CH(OH)CH2-、-COCH2-などの結合により置換されていてもよい1個以上のペプチド結合を有する。そのようなポリペプチド模倣物質は、より経済的な生産、より高い化学的安定性、増強された薬理学的特性(例えば、半減期、吸収、効能、効率)、低下した抗原性などの天然ポリペプチドを超える有意な利点を有してもよい。
上記のように、本明細書に記載のポリペプチドの主鎖形状および薬理作用団展示(ペプチド模倣剤)を複製するために作製された非ペプチジル化合物は、より高い代謝安定性、より高い効力、より長い作用期間、およびより良好な生体利用能の特性を有することが多い。
ポリペプチド治療剤(ニューロテンシン)を、直接的に(例えば、ペプチド結合などの共有結合を介して)またはリンカーを介してベクターペプチドに結合することができる。リンカーとしては、化学的連結剤(例えば、切断可能なリンカー)およびペプチドが挙げられる。
化合物がニューロテンシンアゴニスト活性を有するかどうかの決定を、当業界で公知の任意の方法を用いて実施することができる。ニューロテンシン受容体(例えば、ヒト受容体またはラット受容体)を発現する細胞からのイノシトールリン酸産生を、化合物の存在下および非存在下で測定することができ、イノシトールリン酸産生の増加が、該化合物がニューロテンシン受容体アゴニストであることを示唆する。
本発明の化合物を、ニューロテンシン活性が有益である任意の好適な治療的適応において用いることができる。本発明の化合物は、ニューロテンシン活性の活動が有益となる任意の適当な治療的用途に用いることができる。ニューロテンシン (NT)は、中枢神経系および胃腸管に存在する13アミノ酸ペプチドである。脳では、NTはドーパミン作動性受容体および他の神経伝達物質系と関連している。末梢NTは、消化系および心臓血管系の両方に対してパラクリンペプチドおよびエンドクリンペプチドとして作用する。種々の治療用途がニューロテンシンについて提案され、そうしたものには神経障害、代謝障害、および疼痛が含まれる。ロテンシンが、統合失調症と関連する脳の領域での神経伝達をモジュレートすることが示されていることから、ニューロテンシンおよびニューロテンシン受容体アゴニストは抗鬱剤として提唱されてきた。
本明細書に記載のポリペプチドはBBBを通過して薬剤を輸送することができるため、本発明の化合物はまた、神経変性疾患または中枢神経系(CNS)、末梢神経系、もしくは自律神経系(例えば、神経細胞が失われるか、もしくは退化している)の他の症状などの神経疾患の治療にとって有用である。ニューロテンシンは抗精神病療法において提唱され、したがって統合失調症や双極性障害などの疾患の治療において有用でありうる。多くの神経変性疾患は、運動失調(すなわち、非協調的筋肉運動)および/または記憶喪失を特徴とする。神経変性疾患としては、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS;すなわち、ルー・ゲーリック病)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、シルダー病(すなわち、副腎白質ジストロフィー)、統合失調症、脊髄小脳失調、脊髄性筋萎縮症、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー病、および脊髄癆が挙げられる。
本発明の化合物は、被験体の体温を低下させるために使用されうる。神経保護を必要とする被験体例えば卒中、脳虚血、心虚血、または脊髄損傷または頭部もしくは脳損傷(例えば外傷性脳損傷)のような神経損傷を罹患しているかまたは最近それを罹患した被験体において体温の低減が有益であることが示されていることから、かかる治療は従ってこうした症状における合併症を低減するのに有用でありうる。体温の低減はまた、心手術(例えば心臓切開手術)もしくは他の大手術のような手術中において、または被験体が悪性低体温を罹患している場合に、望まれうる。
ニューロテンシンはまた、鎮痛作用を有することでも知られている。したがって本発明の化合物は、被験体における疼痛の低減に使用されうる。被験体は急性疼痛(例えば機械的疼痛、熱い疼痛、冷たい疼痛、虚血性疼痛、および化学的に誘導された疼痛からなる群より選択される疼痛)を罹患している者でありうる。他の種類の疼痛としては、末梢または中枢神経病性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛関連疼痛、頭痛関連疼痛、過敏性腸症候群関連疼痛、線維筋痛関連疼痛、関節痛、骨格痛、結合部(関節)痛、胃腸疼痛、筋肉痛、咽頭痛、顔面痛、骨盤痛、跛行、術後疼痛、外傷後疼痛、緊張性頭痛、産科学的疼痛、婦人科医学的疼痛、または化学療法誘導疼痛が挙げられる。
ニューロテンシンが代謝障害の治療に使用可能である証拠がある。例えば米国特許出願第2001/0046956号を参照されたい。したがって本発明の化合物はかかる障害を治療するために使用されうる。代謝障害は糖尿病(例えばI型、またはII型)、肥満、肥満の結果としての糖尿病、高血糖症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、耐糖能異常(IGT)、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、心血管疾患、または高血圧であり得る。被験体は重量過剰、肥満または過食症でありうる。
ニューロテンシンはまた、被験体における薬物依存の治療または薬物乱用の低減(特に精神刺激薬での場合)に使用可能であることが提唱されている。したがって本発明の化合物は、アンフェタミン、メタンフェタミン、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン、ニコチン、コカイン、メチルフェニデート、およびアレコリンのような薬物の依存または乱用を治療するのに有用でありうる。NTはまた、アルコール依存を治療するのに使用されうる。
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を特徴とする。前記組成物を、様々な薬剤送達系における使用のために製剤化することができる。1種以上の生理学上許容し得る賦形剤または担体を、適切な製剤のために前記組成物中に含有させることもできる。本発明における使用のための好適な製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 第17版、1985に見出される。薬剤送達のための方法の簡単な概説については、例えば、Langer (Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
ニューロテンシン-Angiopep-2コンジュゲートの合成
例示的ニューロテンシン-Angiopep-2コンジュゲートを、以下に記載のスキームを用いて合成した。これらの例において用いられる省略形NTとは、以下に記載のpE-置換ニューロテンシンペプチドを指す。
稀なアミノ酸L-ピログルタミン酸(pE)を用いるpELYENKPRRPYIL-OHを、SPPS(固相ペプチド合成)を用いて合成した。SPPSを、Fmoc(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ末端保護を用いるProtein Technologies, Inc. Symphony(登録商標)ペプチド合成装置上で実行した。樹脂に対して5倍過剰のFmoc-アミノ差(200 mM)を用いる100μmol規模でペプチドを合成した。HBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸)およびNMM(N-メチルモルホリン)を含むDMF中の1:1:2のアミノ酸/アクチベーター/NMMを用いて、カルボキシル末端酸のための予め充填されたFmoc-Leu-Wang樹脂(0.48 mmol/g)により、カップリングを実施した。20%ピペリジン/DMFを用いて脱保護を実行した。室温で2時間、TFA/水/TES:95/2.5/2.5から構成される溶液を用いて、樹脂に結合した生成物を定法的に切断した。
NTのN-リジン一次アミンを、NTの溶液(25 mg、14.9μmol、3.5 mlのPBS 4X、pH 7.64中1当量)を、スルホ-EMCS(N-[ε-マレイミドカプロイルオキシ]スルホスクシンイミドエステル)(Pierce Biotechnology)の溶液(6.1 mg、14.9μmol、1 mlのPBS 4X中1当量)で処理することにより活性化した。以下に記載の分析方法を用いて反応のモニタリングを行った(図1Aおよび1Bのクロマトグラム1-2を参照)。室温で1時間、反応(3.32 mM、pH 7.61)を進行させた。スルホ-EMCS(4.5 mg、10.9μmol、1 mlのPBS 4X中0.73当量)を添加して1時間、改変を1回繰り返した。混合物をFPLCクロマトグラフィー(AKTA explorer、図2のクロマトグラム3を参照)により精製した。EMCS-NTの精製を、30 RPC樹脂(ポリスチレン/ジビニルベンゼン)、30 mlを含むカラム上で実施した。サンプルを反応バッファー(4 ml)、H2O中の10%アセトニトリル(ACN)、0.05%TFA(200μl)中に35 mgとして充填した。溶液AはH2O、0.05%TFAであり、溶液BはACN、0.05%TFAであった。流速は5〜9 ml/分、勾配は10〜25%の溶液Bであった。
マレイミド含有EMCS-NTおよびAN2Cys-NH2の遊離チオール残基を用いてコンジュゲーションを実施した。0.1 N NaOH溶液をゆっくり添加することにより、EMCS-NTの溶液のpHを1.65〜6.42に調整した。pHの調整の間に、加水分解副反応が起こり得る(5%以下、加水分解されたEMCS-NTの分子量=1833)。AN2Cys-NH2の溶液(46.4 mg、14.9μmol、2.5 mlのPBS 4x、pH 7.64中1当量)を、EMCS-NTの溶液に添加した。以下の分析方法を用いて、反応をモニタリングした(図3Aおよび3Bのクロマトグラム4-5を参照)。反応(1.9 mM、pH 6.3)を室温で30分間進行させた。混合物をFPLCクロマトグラフィー(AKTA explorer、図4のクロマトグラム6を参照)により精製した。NT-AN2Cys-NH2の精製を、30 RPC樹脂(ポリスチレン/ジビニルベンゼン)、30 mlを含むカラム(GE Healthcare)を用いて実施した。4 mlの反応バッファー(H2O中の10%ACN、0.05%TFA(200μl))中、74 mgの量でサンプルを充填した。溶液AはH2O、0.05%TFAであり、溶液BはACN、0.05%TFAであった。流速は5〜9 ml/分であり、10〜25%の勾配の溶液Bを用いた。
上記のように以下の方法を用いた。精製の間にサンプルを分析するために、Waters Acquity UPLCシステムをBEHフェニルカラム、1.7μm、2.1 x 50 mmと共に用いた。検出を229 nmで実施した。溶液AはH2O、0.1%FAであり、溶液Bはアセトニトリル(ACN)、0.1%FAであった。以下の表に示されるように、流速は0.5 ml/分であり、10〜90%のBの勾配を用いた。
NT-AN2Cys-NH 2 コンジュゲートの特性評価
NT-AN2Cys-NH2(NT-An2)コンジュゲートの薬理学的効果および脳への浸透を調査するために、本発明者らは、マウスの体温に対するその効果をモニターした(図5)。マウスの体温は、1 mg/kgのNTまたは塩水対照の静脈内投与によっては影響されなかった。対照的に、相当する用量のコンジュゲート(2.5 mg/kg)の静脈内投与は、体温の急速な低下をもたらし、低体温を誘導した。より高い用量(5 mg/kg)のNT-An2の注射は、体温のより強い低下を引き起こしたが、これはNT-An2の効果が用量依存的であることを示唆している。
Angiopep-NTコンジュゲートを用いる持続的低体温の誘導
本発明者らは、コンジュゲートがマウスおよびラットにおいて持続的低体温を誘導することができるかどうかを試験するためのさらなる実験を実施した。
NT-An2による鎮痛誘導
本発明者らはまた、マウスにおいて鎮痛を誘導するNT-An2の能力を試験した。本発明者らは、対照マウス、20 mg/kgのNT-An2を投与したマウス、および陽性対照としての1 mg/kgのブプレノルフィン(麻薬性鎮痛剤)を投与したマウスにおけるホットプレート足曝露と足なめ行動との間の潜伏時間を試験した。NT-An2およびブプレノルフィンは共に、注射の15分後に統計学的に有意な様式で足なめ行動の潜伏時間を増加させたが、これはNT-An2が鎮痛剤として作用し得ることを示唆している(図15)。
より短いニューロテンシン類似体の作製
本発明者らはさらに、いくつかのより短いニューロテンシン類似体を作製した。これらの類似体としては、NT(8-13) (RRPYIL)、Ac-LysNT(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、pGlu-LysNT(8-13)、MHA-NT(8-13)、およびβ-メルカプトMHA-NT(8-13)が挙げられる(以下を参照されたい)。
NTを、稀なL-ピログルタミン酸(pE)および樹脂に対して5倍過剰のFmoc-AA(200 mM)を用いて合成した。DMF中の1:1:4のAA/HBTU/NMMを用いてカルボキシル末端酸のために予め充填されたFmoc-Leu-Wang樹脂(0.48 mmol/g)からカップリングを実施した。20%ピペリジン/DMFを用いて脱保護を実行した。樹脂に結合した生成物を、室温で2時間、TFA/水/TES:95/2.5/2.5から構成されるカクテル溶液を用いて日常的に切断した。
NTと同じ手順を用いた。100 mMのFmoc-AA溶液、およびTBTUを用いた。切断の前に、樹脂に結合した遊離N末端アミノ酸を室温で1.5時間、スルホ-EMCSの18 mM溶液(DMF中、1.2当量)で処理することにより、N末端MHA基をSPPS上で導入した。粗ペプチドを、RP-HPLCクロマトグラフィー、Waters Delta Prep 4000、Waters BEHフェニル、0.05%TFAを含むH2O/ACN(「方法B」)により精製した。これにより55 mgの生成物、73%収率、HPLC純度95%以上、計算値1010.19、実測値1010.59、m/z 505.81(+2)。
NTと同じ手順を用いた。D-チロシン、100 mMのFmoc-AA溶液、およびTBTUを用いた。切断の前に、室温で10分間、大過剰の1:1:3 v/v/vの無水酢酸/DIEA/DMFを用いてその後のキャッピング反応を行った。ペプチドを方法Aにより精製した。これにより、白色でふわふわの固体が形成された(426 mg、82%収率、HPLC純度95%以上、計算値987.20、実測値987.58、m/z 494.30(+2))。
樹脂に対して5倍過剰のFmoc-AA(200 mM)を用いてANG-Cys-NH2を合成した。G6S7をプソイドプロリン時ペプチドGSとしてカップリングさせた。DMF中の1:1:4のAA/HCTU/NMMを用いて、カルボキシル末端アミドのためにNle(0.40 mmol/g)を含むRinkアミドMBHA樹脂からカップリングを実施した。樹脂に結合した生成物の切断を、室温で2時間、TFA/水/EDT/TES:94/2.5/2.5/1を用いて実行した。
NT(1当量)をPBS 4x(pH 7.3)に溶解し、0.1 N NaOH溶液を添加することにより溶液のpHを7.1に調整した。この溶液に、スルホ-EMCSの溶液(PBS 4x中1当量)を添加した。反応のモニタリングを分析方法を用いて行った。反応(9.0 mM、pH 7.1)をRTで2時間進行させた。0.1 N NaOH溶液を添加することにより反応液のpHを5.2から7に調整した。
AcLysNT(8-13)(D-Tyr11)から、MHA-NTと同じ手順を用いた。スルホ-EMCS(PBS 4x中1当量)の溶液を最初に添加した後、反応(5.0 mM、pH 6.8)を室温で2時間進行させた。これにより無色の溶液が得られ、24 mg、67%収率、HPLC純度95%以上、計算値1180.40、実測値1180.64、m/z 590.83(+2)であると見積もられた。
ニューロテンシン類似体の特性評価
どのNT類似体がAngiopep-2へのコンジュゲーションにとって最も適合しているかを決定するために、本発明者らは、それぞれの類似体がマウスにおける低体温を誘導する能力を評価した。7.5 mg/kgのNT(8-13)、Ac-Lys-NT(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、pGlu-NT(8-13)、および対照のボーラス静脈内注射を実施し(図16)、120分間にわたって体温を測定した。Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)が、試験した類似体の体温における最大の低下を示した。従って、この類似体をコンジュゲーションおよびさらなる実験のために選択した。
ニューロテンシン類似体コンジュゲートの作製
3種のニューロテンシンおよびNT類似体コンジュゲート、NT-AN2(上記のもの)、NT(8-13)-AN2、およびAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-AN2を作製した。これらのコンジュゲートのそれぞれの構造を、以下の表に示す。
マレイミド含有MHA-NTとANG-Cys-NH2の遊離チオール残基を用いてコンジュゲーションを実施した。
MHA-NT(8-13)についてはANG-NTと同じ手順を用いた。MHA-NT(8-13)(1当量)をDMSO(19 mM)中に溶解した。混合物を方法Bにより精製した(上記参照)。これにより、白色でふわふわした固体が得られた(597 mg、88%収率、HPLC純度95%以上、計算値3413.82、実測値3413.46、m/z 683.75(+5)、854.19(+4)、1138.91(+3))。
AcLys(MHA)-[D-Tyr11]NT(8-13)については、ANG-NTと同じ手順を用いた。ペプチドを方法Eにより精製した。これにより白色の固体が得られた(17 mg、24%収率、HPLC純度95%以上、計算値3584.03、実測値3583.79、m/z 598.30 (+6)、717.76 (+5)、896.70 (+4)、1195 (+3))。
NT類似体コンジュゲートの特性評価
低体温を誘導するNT類似体コンジュゲートの能力を決定するために、対照、コンジュゲート化されていないNT、NT-An2、NT(8-13)-An2、およびAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2のボーラスをそれぞれマウスに静脈内注射し、120分間にわたって体温をモニターした。対照とコンジュゲート化されていないNTの間にはわずかな差異があり、NT(8-13)-An2コンジュゲートについてはいくらかの効果が観察され、NT-An2とAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2コンジュゲートの両方についてはより大きい効果が観察された(図17)。
NT受容体NTSR1へのNTおよびNT類似体およびそのコンジュゲートの結合
NT、NT類似体、およびNT、またはNT類似体のコンジュゲートをさらに特性評価するために、高親和性NTSR1受容体を発現するHT29細胞(ヒト結腸腺癌悪性度II細胞系)を用いる競合結合アッセイを用いた。初期試験として、本発明者らは、[3H]-ニューロテンシンが40 nMの未標識のNTにより前記細胞から完全に置換され得ることを証明することができた(図20)。次いで、本発明者らは、0.4 nM〜40 nMで用量応答試験を実施した。これらの結果から、本発明者らは、NTがこの系において1.4 nMのIC50を有することを決定した(図21)。
本明細書に記載の、2009年7月14日、2009年5月26日および2008年12月5日にそれぞれ提出された米国特許仮出願第61/225,486号、第61/181,144号、及び第61/200,947号などの全ての特許、特許出願、および刊行物は、あたかもそれぞれ独立した特許、特許出願、または刊行物が具体的かつ個別に参照により組み入れられたのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (42)
- 式:A-X-B
(式中、
Aは配列番号1〜105および107〜114、またはその断片からなる群より選択される配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドベクターであり;
Xはリンカーであり;ならびに
Bはニューロテンシン、ニューロテンシンアナログまたはニューロテンシン受容体アゴニストからなる群より選択されるペプチド治療剤である)
を有する化合物。 - Aが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(配列番号97)、cys-Angiopep-2(配列番号113)、およびAngiopep-2-cys(配列番号114)からなる群より選択される配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドである、請求項1に記載の化合物。
- 前記配列同一性が、少なくとも90%である、請求項2に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(配列番号97)、cys-Angiopep-2(配列番号113)、およびAngiopep-2-cys(配列番号114)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(配列番号97)、cys-Angiopep-2(配列番号113)、およびAngiopep-2-cys(配列番号114)からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる、請求項4に記載の化合物。
- Bがヒトニューロテンシン、ヒトニューロテンシン(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、Ac-Lys-NT(8-13)、pE-Lys-NT(8-13)、またはpELYENKPRRPYIL-OHを含み、ここでpEはL-ピログルタミン酸を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- BがpELYENKPRRPYIL-OHである、請求項6に記載の化合物。
- AがAngiopep-1 (配列番号67)、Angiopep-2 (配列番号97)、cys-Angiopep-2 (配列番号113)、またはAngiopep-2-cys (配列番号114)を含む、請求項7に記載の化合物。
- nが3、6または11である、請求項9に記載の化合物。
- Aがcys-AngioPep-2 (配列番号113)またはAngioPep-2-cys-NH2 (配列番号114)であり、かつ、BがヒトニューロテンシンまたはpELYENKPRRPYIL-OHであり、ここでpEはL-ピログルタミン酸を表し、YはAのシステイン上のチオール基であり、ZはBのLys6のε-アミンである、請求項10に記載の化合物。
- Xがペプチド結合である、請求項1に記載の化合物。
- Xが少なくとも1つのアミノ酸であり、かつAおよびBがそれぞれペプチド結合によりXと共有結合している、請求項1に記載の化合物。
- 請求項14または15に記載の化合物をコードする核酸分子。
- 核酸がプロモーターに機能的に連結されている、請求項16に記載の核酸分子を含むベクター。
- 細胞中で請求項17に記載のベクターによりコードされるポリペプチドを発現させ、該ポリペプチドを精製することを含む、請求項14または15に記載の化合物の製造方法。
- 固相支持体上で前記化合物を合成することを含む、請求項14または15に記載の化合物の作製方法。
- 被験体の体温を低下させる方法であって、体温を低下させるのに十分な量の請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 前記被験体が、卒中、心発作、脳虚血、心虚血、もしくは神経損傷を罹患しているかまたは罹患したことがあり、または神経保護を必要としている、請求項20に記載の方法。
- 前記神経損傷が脳または脊髄損傷である、請求項21に記載の方法。
- 前記脳損傷が外傷性の頭部または脳の損傷である、請求項22に記載の方法。
- 前記被験体が手術を施されているまたは手術を施されるところである、請求項21に記載の方法。
- 前記手術が、心臓手術であるかまたは心臓切開手術である、請求項24に記載の方法。
- 前記被験体が悪性低体温症を罹患している、請求項20に記載の方法。
- 被験体における疼痛を処置する方法または予防的に疼痛を処置する方法であって、
前記疼痛を処置するのに十分な量で請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。 - 前記疼痛が、機械的な疼痛、熱い疼痛、冷たい疼痛、虚血性疼痛および化学的に誘導された疼痛からなる群より選択される急性疼痛である、請求項27に記載の方法。
- 前記疼痛が、末梢または中枢神経病性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛関連疼痛、頭痛関連疼痛、過敏性腸症候群関連疼痛、線維筋痛関連疼痛、関節痛、骨格痛、結合部(関節)痛、胃腸疼痛、筋肉痛、咽頭痛、顔面痛、骨盤痛、跛行、術後疼痛、外傷後疼痛、緊張性頭痛、産科学的疼痛、婦人科医学的疼痛、または化学療法誘導疼痛である、請求項27に記載の方法。
- 被験体における疼痛感受性を低減する方法であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に有効な量で投与することを含む前記方法。
- 精神障害を有する被験体の治療方法であって、前記障害を治療するのに十分な量で請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む前記方法。
- 前記精神障害が統合失調症である、請求項31に記載の化合物。
- 被験体における薬物依存または薬物乱用を治療する方法であって、前記依存症または乱用を処置するのに十分な量の請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む前記方法。
- 前記薬物が精神刺激薬またはアルコールである、請求項33に記載の方法。
- 前記神経刺激薬が、アンフェタミン、メタンフェタミン、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン、ニコチン、コカイン、メチルフェニデート、およびアレコリンからなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 代謝障害を有する被験体の治療方法であって、前記障害を治療するのに十分な量で請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む前記方法。
- 前記十分な量が、該ペプチドベクターにコンジュゲートされていないときのニューロテンシンアゴニストの相当する用量として必要とされる量の50%未満である、請求項36に記載の方法。
- 前記量が15%未満である、請求項37に記載の方法。
- 前記代謝障害が、糖尿病、肥満、肥満の結果としての糖尿病、高血糖症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、耐糖能異常(IGT)、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、心血管疾患、または高血圧である、請求項36に記載の方法。
- 被験体における神経学的障害を治療または予防的に処置する方法であって、前記障害を治療または予防するのに十分な量で請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む前記方法。
- 前記神経学的障害が統合失調症である、請求項40に記載の方法。
- 前記神経学的障害が強迫神経症またはトゥレット症候群である、請求項40に記載の方法。
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