JP2023549921A - がんを治療するためのペプチドｃｘｃｒ４阻害剤およびタキサンを含む医薬組み合わせ - Google Patents

がんを治療するためのペプチドｃｘｃｒ４阻害剤およびタキサンを含む医薬組み合わせ Download PDF

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Abstract

本発明は、がんの予防、進行の遅延または治療のための方法における使用のためペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせに関する。【選択図】なし

Description

本発明は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせ、および対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための方法におけるそれらの使用に関する。
一般にがん治療、特に併用がん治療の数は増え続けているにもかかわらず、がんは依然として、心血管疾患および感染性／寄生虫病に次ぐ世界で３番目に一般的な死因である。絶対数では、これは任意の所与の年に７６０万人の死亡（全死亡者の約１３％）に相当する。ＷＨＯは、２０３０年までにがんによる死亡者が１３１０万人に増加すると推定しているが、米国がん協会は、２０１６年に米国で１，６８５，２１０人を超える新規のがん症例が診断され、５９５，６９０人ががんで死亡すると予想している。
化学療法は、細胞の複製または細胞の代謝に干渉する。典型的な化学療法剤には、アルキル化剤、ゲムシタビンおよびカペシタビンなどのヌクレオチドアナログ、シスプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金剤、カンプトテシンまたはイリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ドキソルビシンまたはミトキサントロンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキサン（Ｉ．Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６，１－２０）およびエリブリン（Ｕ．Ｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｍａｒ．Ｄｒｕｇｓ ２０１５，１３，５０１６－５０５８）などのチューブリンのモジュレーターが含まれる。化学療法は有効であり得るが、多くの場合、重度の副作用、例えば嘔吐、白血球（ＷＢＣ）の減少、脱毛、体重減少および他の毒性作用がある。極めて毒性のある副作用のために、多くのがん患者は完全な化学療法を首尾よく終了することができない。化学療法誘発性の副作用は、がんに罹患した患者の生活の質に重大な影響を及ぼし、治療に対する個体の遵守に劇的に影響を及ぼし得る。化学療法剤に関連する有害な副作用は、多くの場合、これらの薬物の投与における主要な用量制限毒性（ＤＬＴ）である。
化学療法（Ｎ．Ｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１９，５７５，２９９－３０９）中または化学療法後に出現する腫瘍抵抗性、および／または既存のまたは獲得された抵抗性の場合の用量制限に起因する不十分な投与は、化学療法治療のさらなる深刻な制限である。異なる作用機序を有する２つの化学療法剤の併用療法は、耐性の問題をある程度しか緩和することができない。これらすべての理由から、がんの効果的な治療が大いに必要とされている。
がんなどの所与の状態を治療するための２つ以上の薬物の投与は、一般に、薬物間の複雑なｉｎ ｖｉｖｏ相互作用に起因するいくつかの潜在的な問題を引き起こす。任意の単一薬物の効果は、その吸収、分布、および排出に関連する。２つの薬物が体内に導入されると、各薬物は他方の吸収、分布、および排出に影響を及ぼし、したがって他方の効果を変化させる可能性がある。例えば、一方の薬物は、他方の薬物の排泄の代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化または誘導し得る。したがって、同じ症状を治療するために２つの薬物が投与される場合、それぞれが対象における他方の治療活性を補完するか、それに影響を及ぼさないか、またはそれに干渉するかは予測不可能である。２つの薬物間の相互作用は、各薬物の意図される治療活性に影響を及ぼし得るだけでなく、相互作用は毒性代謝産物のレベルを増加させ得る。相互作用はまた、各薬物の副作用を高めるかまたは減少させることができる。したがって、疾患を治療するために２つの薬物を投与すると、各薬物の副作用プロファイルにどのような変化、劣化または改善が生じるかは予測不可能である。さらに、２つの薬物間の相互作用の効果がいつ現れるかを正確に予測することは困難である。例えば、薬物間の代謝相互作用は、第２の薬物の初期投与時、２つの薬物が定常状態濃度に達した後、または薬物の１つを中止したときに明らかになり得る。したがって、２種以上の薬物の併用療法の効果を容易に予測することはできない。それにもかかわらず、がんの治療のための有用な併用療法などの新しい治療モダリティが明確に必要とされている。
ここで、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む組み合わせが、がん、特に乳がん、転移性乳がんおよび再発性転移性乳がんの予防、進行の遅延または治療に有用であることが予想外に見出された。がん研究で確立された標準モデルでは、前記組み合わせによる治療が、いずれかの薬剤単独の効果よりも高い抗腫瘍効果を提供することが予想外に見出された。
本発明者らは、これらの予期せぬ知見を考慮し、以下の態様で本発明を提供する。
第１の態様では、本発明は、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、医薬組み合わせを提供する。
第２の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載の医薬組み合わせを提供する。
第３の態様では、本発明は、対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための方法で使用するための、本明細書に記載の医薬組み合わせを提供する。
第４の態様において、本発明は、第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットオブパーツを提供し、第１の容器は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬品を含み；第２の容器は、タキサンを含む少なくとも１用量の医薬品を含み、添付文書は、医薬品を使用してがんの対象を治療するための説明書を場合により含む。
研究の適時の事象。実験は、ＮＯＧＥＸＬマウスの到着および放射線照射によって開始し、１８３日後に完了した。 ヒト化ＮＯＧ－ＥＸＬマウスにおけるＭａ １５１６９の腫瘍増殖ならびに１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセルおよび２０ｍｇ／ｋｇバリキサフォルチド療法に対する応答。治療は、研究の１５４日目（ＰＤＸ移植の３２日後）に開始した。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切であればいつでも、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではない。「含む／備える」、「有する」、および「含む」という用語は、特に明記しない限り、制限のない用語（すなわち、「含むが限定されない」という意味）と解釈されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分または基は、両立しがたいものでない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）に開示された特徴のすべて、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程のすべては、そのような特徴および／または工程の少なくともいくつかが相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、任意の前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なもの、もしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なもの、もしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
「個体」、「対象」または「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。哺乳動物には、霊長類（ヒトおよび非ヒト霊長類を含む）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される「薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合った過度の有害な副作用（毒性、刺激、およびアレルギー反応など）のないヒトおよび／または動物での使用に適した希釈剤、添加物または担体を指す。「希釈剤」は、固体の組成物を構成する活性薬剤のバルク体積に添加される薬剤である。その結果、固体の組成物のサイズが大きくなり、取り扱いを容易にする。希釈剤は、固体の組成物あたりの薬物の用量が低く、さもなければ固体の組成物が小さすぎる場合に便利である。「添加物」は、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング添加剤またはそれらの組み合わせであり得る。したがって、添加物は、複数の目的に役立つことが意図されている。「担体」は、本化合物を対象に送達するための溶媒、懸濁化剤またはビヒクルであり得る。
本明細書で使用される「用量」という用語は、有効成分の総量を指す（例えば、対象（例えば、ヒト）が毎回摂取するペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤またはタキサン。
本明細書で使用される「客観的奏効率」（ＯＲＲ）という用語は、所定の量および最小期間にわたって腫瘍のサイズが縮小した患者の割合を指す。奏効期間は通常、初期の奏効の時点から実証された腫瘍の進行まで測定される。一般に、ＦＤＡはＯＲＲを部分寛解＋完全寛解の和として定義している。このように定義すると、ＯＲＲは薬物抗腫瘍活性の直接的な尺度であり、単一アーム研究で評価することができる。ＯＲＲは、完全寛解（ＣＲ）と部分寛解（ＰＲ）との和を指す。
本明細書で使用される「臨床的利益率」（ＣＢＲ）という用語は、６ヶ月以上の完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）および安定疾患（ＳＤ）の合計を指す。
標的病変に関して本明細書で使用される「完全寛解」（ＣＲ）という用語は、すべての標的病変の消失を指す。病理学的リンパ節はいずれも（標的であろうと非標的であろうと）、短軸が１０ｍｍ未満に減少しなければならない。非標的病変に関して本明細書で使用される完全寛解（ＣＲ）という用語は、すべての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化を指す。すべてのリンパ節は、大きさが非病的（短軸＜１０ｍｍ）でなければならない。
標的病変に関して本明細書で使用される「部分寛解」（ＰＲ）という用語は、ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少を指す。
標的病変に関して本明細書で使用される「進行性疾患」（ＰＤ）という用語は、試験中の最小合計を参照として採用して、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加を指す（これは、試験中に最小である場合のベースラインの合計を含む）。２０％の相対的な増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない。１つまたは複数の新しい病変の出現も進行と見なされる。非標的病変に関して本明細書で使用される進行性疾患（ＰＤ）という用語は、１つ以上の新しい病変の出現および／または既存の非標的病変の明確な進行を指す。明確な進行は、通常、標的病変の状態を超えるべきではない。それは、単一の病変の増加ではなく、全体的な疾患の状態の変化を表すものでなければならない。
標的病変に関して本明細書で使用される「安定疾患」（ＳＤ）という用語は、試験中の最小合計直径を参照として採用して、ＰＲを適格とするのに十分な収縮も、ＰＤを適格とするのに十分な増加もないことを意味する。
本明細書で使用される「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）という用語は、治療開始から進行または死亡のいずれかが先に起こるまでの期間に関する。
本明細書で使用される「がん」および「がん性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態を指すかまたは説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例には、カポジ肉腫、子宮内膜がん、頭頸部がん、食道がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がん、および胃がんが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「転移性がん」という用語は、がんの状態、例えば、がん細胞が血管またはリンパ管によって元の部位から体内の他の１つまたは複数の部位に伝達されて、元の部位または器官以外の１つまたは複数の部位または器官に１つまたは複数の二次腫瘍を形成する乳がんの状態を意味する。
本明細書で使用される「固形腫瘍」または「固形腫瘍適応症」という用語は、通常、嚢胞または液体領域を含まない、異常な組織塊を指す。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）であり得る。好ましくは、悪性固形腫瘍は、本発明の方法で治療される。異なるタイプの悪性固形腫瘍は、通常、それらを形成する細胞のタイプに命名される。悪性固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は一般に、悪性固形腫瘍を形成しない（ＮＩＨの国立がん研究所による定義）。悪性固形腫瘍には、それだけに限らないが、異なる組織型に由来し得る異常な細胞塊が含まれる。
化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される、または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシ－ベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される、酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置換された場合；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する時に形成される塩が含まれる。
本明細書で使用される「約」という用語は、所与の測定値の＋／－１０％を指す。
したがって、第１の態様では、本発明は、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、医薬組み合わせを提供する。
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤
本明細書で使用される「ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤」という用語は、ＣＸＣＲ４受容体に結合し、一般にリガンド（ＣＸＣＬ１２）誘発性シグナル伝達に拮抗し、ＣＸＣＲ４受容体のインバースアゴニストまたは部分アゴニストとしても作用することができる化合物を指す（Ｗ．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００２，Ｊｕｌ ５，２７７（２７），２４５１５－２４５２１）。
一実施形態では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、骨格環状ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤である。
さらなる実施形態では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、１６アミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物である。
好ましい実施形態では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、１６個のアミノ酸残基から構成される、式
シクロ（Ｔｙｒ１－Ｈｉｓ２－Ｘａａ３－Ｃｙｓ４－Ｓｅｒ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ａｒｇ９－Ｔｙｒ１０－Ｃｙｓ１１－Ｔｙｒ１２－Ｇｌｎ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｐｒｏ１６－）
（Ｉａ）、
式中、
Ｘａａ３はＡｌａ；Ｔｙｒ；またはＴｙｒ（Ｍｅ）である；
Ｘａａ６はＡｌａまたはＡｃｃである；
Ｘａａ７はＤＰｒｏ；ＤＴｙｒ；またはＤＴｙｒ（Ｍｅ）である；
Ｘａａ８はＤａｂ；またはＯｒｎ（ｉＰｒ）である；
Ｘａａ１４はＬｙｓ；またはＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
Ｘａａ１５はＤＰｒｏ；またはＤＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
式中
Ｔｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
ＤＴｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
Ａｃｃは、１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸である；
Ｄａｂは（２Ｓ）－２，４－ジアミノ酪酸である；
Ｏｒｎ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，５－ジアミノペンタン酸である；
Ｌｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｒ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
Ｄ－アミノ酸残基として明示されていないすべてのアミノ酸残基がＬ－アミノ酸残基である；および
式Ｉａの化合物は、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有する、
の骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、１６個のアミノ酸残基から構成される、式
シクロ（Ｔｙｒ１－Ｈｉｓ２－Ｘａａ３－Ｃｙｓ４－Ｓｅｒ５－Ａｌａ６－Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ａｒｇ９－Ｔｙｒ１０－Ｃｙｓ１１－Ｔｙｒ１２－Ｇｌｎ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｐｒｏ１６－）
（Ｉ）、
式中、
Ｘａａ３はＡｌａ；Ｔｙｒ；またはＴｙｒ（Ｍｅ）である；
Ｘａａ７はＤＰｒｏ．；ＤＴｙｒ；またはＤＴｙｒ（Ｍｅ）である；
Ｘａａ８はＤａｂ；またはＯｒｎ（ｉＰｒ）である；
Ｘａａ１４はＬｙｓ；またはＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
Ｘａａ１５はＤＰｒｏ；またはＤＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
式中
Ｔｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
ＤＴｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
Ｄａｂは（２Ｓ）－２，４－ジアミノ酪酸である；
Ｏｒｎ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，５－ジアミノペンタン酸である；
Ｌｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｒ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
Ｄ－アミノ酸残基として明示されていないすべてのアミノ酸残基がＬ－アミノ酸残基である、およびペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有する、
の骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましい実施形態では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｃｃ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
より好ましい実施形態では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
さらにより好ましい実施形態では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、およびＣｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
特定の好ましい実施形態では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）またはその薬学的に許容される塩である。
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）は、本明細書ではＰＯＬ６３２６またはバリキサフォルチドとも呼ばれる。ＰＯＬ６３２６は、１６アミノ酸および高度に保存されたケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のアンタゴニストからなる環状合成ペプチドである。ｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合研究は、ヒトＣＸＣＲ４受容体に対するＰＯＬ６３２６の有意な親和性、ならびに他の潜在的な標的受容体に対する有意な結合の一般的な欠如を実証した。
本発明の文脈において有用であるペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の特に適切な薬学的に許容される塩は、酢酸塩、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン－またはエタン－スルホネート、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、１，５－ナフタレン－ジスルホン酸、２－、３－または４－メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ－メチル－、Ｎ－エチル－またはＮ－プロピル－スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸を含む。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。
タキサン
「タキサン」という用語は、Ｔａｘｕｓ属の植物（イチイ）によって産生されるジテルペンに関する。それらは最初は天然の供給源に由来したが、いくつかが人工的に合成されてきた。タキサンは様々な化学療法薬を製造するために使用されており、タキサン類の薬物の主要な機構は微小管機能の破壊である。したがって、タキサンは本質的に有糸分裂阻害剤である。最もよく知られているタキサンはパクリタキセルであり、登録商標タキソール（商標）でよりよく知られている。この製剤において、パクリタキセルは、送達剤として、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよびエタノールに溶解される。パクリタキセルがアルブミンに結合している別の製剤は、アブラキサン（商標）の商標で販売されているパクリタキセルである。「タキサン」という用語は、タキサン製剤、例えばリポソームパクリタキセルおよびｎａｂ（商標）－パクリタキセルのタキサン、タキサンコンジュゲート、例えばＡＮＧ－１００５、ならびにパクリタキセルのためのナノベースの薬物送達系、例えばＧｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）（Ｂｅｖｅｔｅｘ（商標））を含む。
したがって、本明細書で言及されるタキサンは、通常、Ｔａｘｕｓ属の植物（イチイ）によって産生されるジテルペンを含む。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、カバジタキセル－７、１０－ｄ６、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｄ９－ｔ－Ｂｏｃ、ＡＮＧ－１００５、コバラミン－パクリタキセル、ＦＫ５０６－ＰＥＧ３－ドセタキセル、ビオチン－ドセタキセル（ＩＤＤ－１０１０）、ビオチン－ＳＢ－Ｔ－１２１４（ＢＬＴ－１）、４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＣＭ－Ｇｌｙ－ｄ９－ＤＯＣおよび４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＢＡ－ｄ９－ＤＯＣ、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
より好ましい実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
さらにより好ましい実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＡＮＧ－１００５、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、リポソームパクリタキセルおよびｎａｂ（商標）－パクリタキセルからなる群から選択され、好ましくはパクリタキセルである。
パクリタキセル（タキソール（商標））（ジテルペノイド天然産物）は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、およびＢ．Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１７，１７（４），３５７－３７５に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000001
パクリタキセルの半合成アナログであるドセタキセル（タキソテール（商標））は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、およびＢ．Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１７，１７（４），３５７－３７５に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000002
カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（商標））は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、およびＢ．Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１７，１７（４），３５７－３７５に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000003
ラロタキセルは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、およびＢ．Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１７，１７（４），３５７－３７５に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000004
オルタタキセルは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０，Ｂ．Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１７，１７（４），３５７－３７５、およびＩ．Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２０１８，８１，７０３－７２１に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000005
テセタキセルは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０，Ｂ．Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１７，１７（４），３５７－３７５、およびＭ．Ｓｈｉｏｎｏｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ ２００３，９４（５），４５９－４６６に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000006
ミラタキセルは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０，Ｄ．Ｓａｍｐａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００３，２，８７３－８８４、およびＲ．Ｋ．Ｒａｍａｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８，６１，４５３－４５８に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000007
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル（タキソプレキシン（商標））は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、およびＩ．Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，４（１），３３－５０に記載され、下記構造式で表される。
Figure 2023549921000008
ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル（Ｏｐａｘｉｏ（商標））は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０およびＪ．Ｗ．Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｈ．Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ｃｏｕｖｒｅｕｒ（ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｌｏｎｄｏｎ，２０１０，ｃｈａｐｔｅｒ ４，ｐａｇｅ １３３－１６１に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000009
ｙ、ａ、およびｂは独立変数である
ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、およびＴ．Ｊ．Ａｌｔｓｔａｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，４５７７－４５８３に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000010
ＳＢ－Ｔ－１２１４は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０，Ｉ．Ｇｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００６，３６（９），７７２－７９２、およびＩ．Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，３２０３－３２２１に記載され、以下に示す構造式で表される。
Figure 2023549921000011
ＳＢ－Ｔ－１２１６およびＳＢ－Ｔ－１２１６０２は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０，Ｉ．Ｇｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００６，３６（９），７７２－７９２、およびＩ．Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２０１８，８１，７０３－７２１に記載され、以下に示す構造式で表される。
Figure 2023549921000012
ＳＢ－Ｔ－１２１６：Ｘ＝Ｈ
ＳＢ－Ｔ－１２１６０２：Ｘ＝ＣＨ３
ＳＢ－Ｔ－１２８５４は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、およびＩ．Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２０１８，８１，７０３－７２１に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000013
ＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000014
Ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０および国際公開第２０１３／１０６０２９号パンフレットに記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000015
カバジタキセル－７，１０－ｄ６は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000016
ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000017
ドセタキセル－ｄ９－ｔ－Ｂｏｃは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000018
ＡＮＧ－１００５は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０および
国際公開第２０１０／１２１３７９号パンフレットに記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000019
コバラミン－パクリタキセルは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０および国際公開第２００８／１１５８０５号パンフレットに記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000020
ＦＫ５０６－ＰＥＧ３－ドセタキセルは、は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０および国際公開第２０１１／１３０３１７号パンフレットに記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000021
ビオチン－ドセタキセル（ＩＤＤ－１０１０）は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０および国際公開第２０１４／１９１９８９号パンフレットに記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000022
ビオチン－ＳＢ－Ｔ－１２１４（ＢＬＴ－１）は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０に記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000023
４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＣＭ－Ｇｌｙ－ｄ９－ＤＯＣは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、および国際公開第２０１２／０８８４２２号パンフレットに記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000024
４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＢＡ－ｄ９－ＤＯＣは、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０、および国際公開第２０１２／０８８４２２号パンフレットに記載され、以下に示す構造式によって表される。
Figure 2023549921000025
以下に列挙する略語、すなわちメチル－のＭｅ、アセチル－のＡｃ、フェニルのＰｈおよびベンゾイル－のＢｚは、上記の構造内の特定の置換基に使用されている。
本明細書で使用される「リポソームパクリタキセル」という用語は、Ｓｉｋｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａによって開発されたリポソームパクリタキセル製剤であるＬｉｐｕｓｕ（商標）などのパクリタキセルのリポソーム製剤を指し、これは中国国家食品医薬品局によって承認されており、Ｓ．Ｋｏｕｄｅｌｋａ，Ｊ．Ｔｕｒａｎｅｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１２，１６３，３２２－３３４に記載されている。本発明で使用されるリポソームパクリタキセルは、好ましくはＬｉｐｕｓｕ（商標）である。
ｎａｂ（商標）－パクリタキセル（ＡＢＩ－００７；アブラキサン（商標））は、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルである。Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６，２６（１），１－２０に記載されているように、ヒトアルブミン安定化パクリタキセル粒子は約１３０ｎｍの平均サイズを有する。
パクリタキセルのためのさらなるナノベースの薬物送達系は、Ｐｉ－Ｌｉｎｇ Ｃｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０，１５，１７３１－１７４３）に記載されているような、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）（Ｂｅｖｅｔｅｘ（商標））である。Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭは、２５～５０ｎｍの平均粒径を有するポリマーミセルパクリタキセルを含む。ミセルは、モノメトキシポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ｍＰＥＧ－ＰＤＬＬＡ）共重合体を含む。Ｔａｃｌａｎｔｉｓ（商標）（Ｂｅｖｅｔｅｘ（商標））は、ナノ分散のためのパクリタキセル注射濃縮物であり、ポリビニルピロリドン／パクリタキセル自己組織化に基づく。Ｔａｃｌａｎｔｉｓ（商標）（Ｂｅｖｅｔｅｘ（商標））の製剤は、クレモフォールを含まず、ヒト血清アルブミンを含まない。平均粒径は１００から１１０ｎｍの間である。
医薬組み合わせ
上に概説したように、第１の態様では、本発明は、
ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、医薬組み合わせを提供する。
本発明による医薬組み合わせは、例えば、同時、別個または逐次使用のための組み合わされた調製物または薬学的組成物である。
本明細書で使用される「組み合わされた調製物」という用語は、特に、前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および前記タキサンを、別個の形態で、例えば別個の錠剤として、または区別された量の活性成分との異なる固定された組み合わせの使用によって、独立して投与することができるという意味で「キットオブパーツ」を定める。投与される組み合わされた調製物の中のタキサンの量に対するペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の量の比は、例えば、治療される患者亜集団のニーズまたは患者の年齢、性別、体重などに起因して異なり得る単一の患者のニーズに対応するために変化し得る。組み合わされた調製物の個々の部分（キットオブパーツ）は、同時または逐次的に、すなわち、例えば、異なる時点で、キットオブパーツの任意の部分に対して等しいまたは異なる時間間隔で時間的にずらして投与することができる。
「薬学的組成物」という用語は、それぞれの投与量の所定の組み合わせを有する、単一投与形態で組み合わせた、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む固定の用量のコンビネーション（ＦＤＣ）を指す。一実施形態では、本発明の医薬組み合わせは薬学的組成物であり、他の医薬または医学または薬学的な薬剤、例えば１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む。
医薬組み合わせは、アドオン治療としてさらに使用され得る。本明細書で使用される場合、「アドオン」または「アドオン治療」は、治療に使用するための試薬の集合体を意味し、治療を受ける対象は、第１の治療レジメンに加えて、１つまたは複数の異なる試薬の第２の治療レジメンを開始する前に、１つまたは複数の試薬の第１の治療レジメンを開始し、そのため、治療に使用される試薬のすべてが同時に開始されるわけではない。例えば、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤療法を既に受けている患者にタキサン療法を追加すること、およびその逆である。
好ましい実施形態では、本発明による医薬組み合わせは組み合わされた調製物である。
投与されるペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンの量は、例えば、投与されている特定のペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤、投与経路、治療されている状態、治療されている標的領域、および治療されている対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に応じて、特定の化合物、疾患状態およびその重症度などの因子に応じて変化する。
一実施形態では、本発明は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせであって、前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および前記タキサンが治療的有効量で存在する医薬組み合わせを提供する。
本明細書で使用される「有効量」または「治療的有効量」という表現は、本発明の組み合わせを受けている対象において以下の効果の１つまたは複数を引き起こすことができる量を指す：（ｉ）客観的奏効率（ＯＲＲ）の増加；（ｉｉ）腫瘍増殖速度の低下または完全な成長停止を含む、腫瘍増殖の阻害または停止；（ｉｉｉ）腫瘍細胞数の減少；（ｉｖ）腫瘍のサイズの縮小；（ｖ）腫瘍数の減少；（ｖｉ）末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の転移阻害（すなわち、減少、減速または完全停止）；（ｖｉｉ）抗腫瘍免疫応答の増強であって、腫瘍の後退または排除をもたらし得るが、そうでなくてもよい増強；（ｖｉｉｉ）がんに関連する１つまたは複数の症状のある程度の緩和；（ｉｘ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長および／または；組み合わせを受けている対象の全生存期間（ＯＳ）。
治療的有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。いくつかの実施形態では、治療的有効量のペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、（ｉ）がん細胞の数を減少させる：（ｉｉ）腫瘍のサイズを縮小させる；（ｉｉｉ）末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害し、遅らせ、ある程度減速し、好ましくは停止する；（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害する（例えば、ある程度遅く、好ましくは停止する）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を遅延させる；および／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減することであり得る。様々な実施形態では、その量は、がんの症状の１つまたは複数を改善、緩和、軽減および／または遅延させるのに十分である。
治療的有効量は、対象、および治療される疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方法に応じて異なり得、これは当業者によって容易に決定することができる。
好ましい実施形態では、本発明は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせであって、前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および前記タキサンが相加的治療効果を生じる、医薬組み合わせ、すなわち、前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および前記タキサンが相加的治療効果を生じる量で存在する医薬組み合わせを提供する。
本明細書で使用される場合、「相加的」という用語は、本発明の医薬組み合わせで達成される効果が、単剤療法として薬剤、すなわちペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンを使用することから生じる効果のほぼ合計であることを意味する。
好ましい実施形態では、本発明は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせであって、前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および前記タキサンが相加的治療効果を生じる、すなわち、前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および前記タキサンが相加的治療効果を生じる量で存在する医薬組み合わせを提供する。
本明細書で使用される場合、「相乗的」という用語は、本発明の医薬組み合わせで達成される効果が、単剤療法として薬剤、すなわちペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンを使用することから生じる効果の合計よりも大きいことを意味する。
一実施形態では、本発明は、タキサンとペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とを含む医薬組み合わせであって、組み合わせの中の前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の量が、約０．３～約３５００ｍｇ、または約０．３～約２５００ｍｇ、または約０．３～約１６００ｍｇ、または約０．３～約１２００ｍｇ、または約０．３～約８００ｍｇ、または約１～約５００ｍｇ、好ましくは約１～約４００ｍｇである医薬組み合わせを提供する。前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が薬学的に許容される塩の形態である場合、本明細書で提供されるペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の量は、それぞれの遊離塩基に基づいて計算される。
一実施形態では、本発明は、タキサンとペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とを含む医薬組み合わせであって、組み合わせの中の前記タキサンの量が、約０．２～約３５００ｍｇ、または約０．２～約１８００ｍｇ、または約０．２～約７００ｍｇ、または約１～約３５０ｍｇ、または好ましくは約１～約２００ｍｇである、医薬組み合わせを提供する。
一実施形態では、本発明は、タキサンとペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とを含む医薬組み合わせであって、組み合わせの中の前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の量が、約０．３～約３５００ｍｇ、または約０．３～約２５００ｍｇ、または約０．３～約１６００ｍｇ、または約０．３～約１２００ｍｇ、または約０．３～約８００ｍｇ、または約１～約５００ｍｇ、好ましくは約１～約４００ｍｇであり、組み合わせの中の前記タキサンの量が、約０．２～約３５００ｍｇ、または約０．２～約１８００ｍｇ、または約０．２～約７００ｍｇ、または約１～約３５０ｍｇ、または好ましくは約１～約２００ｍｇである、医薬組み合わせを提供する。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、１６個のアミノ酸残基から構成される、式
シクロ（－Ｔｙｒ１－Ｈｉｓ２－Ｘａａ３－Ｃｙｓ４－Ｓｅｒ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ａｒｇ９－Ｔｙｒ１０－Ｃｙｓ１１－Ｔｙｒ１２－Ｇｌｎ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｐｒｏ１６－）
（Ｉａ）、
式中、
Ｘａａ３はＡｌａ；Ｔｙｒ；またはＴｙｒ（Ｍｅ）である；
Ｘａａ６はＡｌａまたはＡｃｃである；
Ｘａａ７はＤＰｒｏ；ＤＴｙｒ；またはＤＴｙｒ（Ｍｅ）である；
Ｘａａ８はＤａｂ；またはＯｒｎ（ｉＰｒ）である；
Ｘａａ１４はＬｙｓ；またはＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
Ｘａａ１５はＤＰｒｏ；またはＤＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
式中
Ｔｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
ＤＴｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
Ａｃｃは、１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸である；
Ｄａｂは（２Ｓ）－２，４－ジアミノ酪酸である；
Ｏｒｎ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，５－ジアミノペンタン酸である；
Ｌｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｒ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
Ｄ－アミノ酸残基として明示されていないすべてのアミノ酸残基がＬ－アミノ酸残基である；および
式Ｉａの化合物は、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有する、
の骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩である、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、カバジタキセル－７、１０－ｄ６、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｄ９－ｔ－Ｂｏｃ、ＡＮＧ－１００５、コバラミン－パクリタキセル、ＦＫ５０６－ＰＥＧ３－ドセタキセル、ビオチン－ドセタキセル（ＩＤＤ－１０１０）、ビオチン－ＳＢ－Ｔ－１２１４（ＢＬＴ－１）、４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＣＭ－Ｇｌｙ－ｄ９－ＤＯＣおよび４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＢＡ－ｄ９－ＤＯＣ、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、１６個のアミノ酸残基から構成される、式
シクロ（－Ｔｙｒ１－Ｈｉｓ２－Ｘａａ３－Ｃｙｓ４－Ｓｅｒ５－Ａｌａ６－Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ａｒｇ９－Ｔｙｒ１０－Ｃｙｓ１１－Ｔｙｒ１２－Ｇｌｎ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｐｒｏ１６－）
（Ｉ）、
式中、
Ｘａａ３はＡｌａ；Ｔｙｒ；またはＴｙｒ（Ｍｅ）である；
Ｘａａ７はＤＰｒｏ；ＤＴｙｒ；またはＤＴｙｒ（Ｍｅ）である；
Ｘａａ８はＤａｂ；またはＯｒｎ（ｉＰｒ）である；
Ｘａａ１４はＬｙｓ；またはＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
Ｘａａ１５はＤＰｒｏ；またはＤＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
式中
Ｔｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
ＤＴｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
Ｄａｂは（２Ｓ）－２，４－ジアミノ酪酸である；
Ｏｒｎ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，５－ジアミノペンタン酸である；
Ｌｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｒ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
Ｄ－アミノ酸残基として明示されていないすべてのアミノ酸残基がＬ－アミノ酸残基である；および
式Ｉの化合物は、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有する、
の骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩である、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、カバジタキセル－７、１０－ｄ６、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｄ９－ｔ－Ｂｏｃ、ＡＮＧ－１００５、コバラミン－パクリタキセル、ＦＫ５０６－ＰＥＧ３－ドセタキセル、ビオチン－ドセタキセル（ＩＤＤ－１０１０）、ビオチン－ＳＢ－Ｔ－１２１４（ＢＬＴ－１）、４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＣＭ－Ｇｌｙ－ｄ９－ＤＯＣおよび４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＢＡ－ｄ９－ＤＯＣ、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｃｃ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、カバジタキセル－７、１０－ｄ６、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｄ９－ｔ－Ｂｏｃ、ＡＮＧ－１００５、コバラミン－パクリタキセル、ＦＫ５０６－ＰＥＧ３－ドセタキセル、ビオチン－ドセタキセル（ＩＤＤ－１０１０）、ビオチン－ＳＢ－Ｔ－１２１４（ＢＬＴ－１）、４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＣＭ－Ｇｌｙ－ｄ９－ＤＯＣおよび４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＢＡ－ｄ９－ＤＯＣ、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、カバジタキセル－７、１０－ｄ６、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｄ９－ｔ－Ｂｏｃ、ＡＮＧ－１００５、コバラミン－パクリタキセル、ＦＫ５０６－ＰＥＧ３－ドセタキセル、ビオチン－ドセタキセル（ＩＤＤ－１０１０）、ビオチン－ＳＢ－Ｔ－１２１４（ＢＬＴ－１）、４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＣＭ－Ｇｌｙ－ｄ９－ＤＯＣおよび４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＢＡ－ｄ９－ＤＯＣ、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｃｃ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｃｃ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｃｃ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＡＮＧ－１００５、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択され、より好ましくはパクリタキセル、リポソームパクリタキセル、およびｎａｂ（商標）－パクリタキセルからなる群から選択され、さらにより好ましくはパクリタキセルである。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む医薬組み合わせが提供され、
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤は、１６個のアミノ酸残基から構築された骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＴｙｒ（Ｍｅ）－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＡＮＧ－１００５、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択され、より好ましくはパクリタキセル、リポソームパクリタキセル、およびｎａｂ（商標）－パクリタキセルからなる群から選択され、さらにより好ましくはパクリタキセルである。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体、
を含む医薬組み合わせが提供され、
前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、および
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＡＮＧ－１００５、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、からなる群から選択され、より好ましくはパクリタキセル、リポソームパクリタキセルおよびｎａｂ（商標）－パクリタキセルからなる群から選択され、さらにより好ましくはパクリタキセルである。
一実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体、
を含む医薬組み合わせが提供され、
前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、
Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ここで、タキサンは、パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＡＮＧ－１００５、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、より好ましくはパクリタキセル、リポソームパクリタキセルおよびｎａｂ（商標）－パクリタキセルからなる群から選択され、さらにより好ましくはパクリタキセルである。
特定の好ましい実施形態では、
（ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
（ｂ）タキサン；および
（ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体、
を含む医薬組み合わせが提供され、前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）またはその薬学的に許容される塩であり、前記タキサンがパクリタキセルである。
製剤および投与様式
選択される製剤および投与経路は、個々の対象、対象において治療される状態の性質、および一般に、主治医の判断に合わせて調整され得る。
本発明の薬学的組成物または組み合わされた調製物は、直腸、頬側、鼻腔内、経粘膜、経皮、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、例えば肺投与による吸入剤、または例えばステントなどの含浸もしくはコーティングされたデバイス、または動脈から挿入された円筒形ポリマーを介することを含む、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。
１つの投与様式は、注射による投与、好ましくは注射による静脈内投与である。ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンが注射による投与のために組み込まれ得る形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油もしくはヒマシ油、またはこれらの前述の油の化学修飾誘導体、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースもしくは滅菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルを含む、水性もしくは油懸濁液またはエマルジョンが含まれる。生理食塩水の水溶液も従来から注射に使用することができ、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水バッファーなどの生理学的に適合するバッファーが水溶液として使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用することができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散体の場合には必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要量の本開示による化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散体は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散体媒体および上に列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥およびフリーズドライの技術であり、これは、有効成分および任意の追加の所望の成分の粉末を、予め滅菌濾過したその溶液から得る。特定の態様では、非経口投与のために、治療的有効量、例えば０．３～３５００ｍｇのペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンを含む滅菌注射用溶液を調製する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師によって通常決定されることが理解されよう。
本発明による医薬組み合わせは、好ましくは、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射に適しており、より好ましくは静脈内注射に適しており、通常、治療的有効量の活性成分および１つ以上の適切な薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む。したがって、好ましい実施形態では、医薬組み合わせを対象に静脈内投与する。すなわち、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンをそれぞれ対象に静脈内投与する。
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンを含む別個の形態の薬学的組成物または組み合わされた調製物は、従来の混合、溶解、造粒、コーティング錠剤作製、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。別個の形態の薬学的組成物または組み合わされた調製物は、薬学的に使用することができる調製物への活性成分の加工を容易にする１つまたは複数の生理的に許容される担体、希釈剤、添加物または助剤を使用して従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与方法に依存する。
局所投与のために、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンは、当技術分野で周知のように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化され得る。
経粘膜投与のために、浸透されるバリアに適切な浸透剤が、当技術分野で公知のように製剤に使用される。
経口投与のために、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンを当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、化合物を容易に製剤化することができる。そのような担体は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンを、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口製剤の場合、適切な添加物には、糖類、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；造粒剤；および結合剤などの充填剤が含まれる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加してもよい。所望であれば、固体剤形は、標準的な技術を使用して糖コーティングまたは腸溶性コーティングされ得る。例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体調製物の場合、適切な担体、添加物または希釈剤には、水、グリコール、油、アルコールなどが含まれる。さらに、香味剤、防腐剤、着色剤などが添加されてもよい。
頬側投与の場合、組成物は、通常のように製剤化された錠剤、ロゼンジなどの形態をとることができる。
吸入による投与のために、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンは、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素または別の好適なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で、簡便には、送達される。加圧エアロゾルの場合、用量ユニットは、計量された量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化され得る。
化合物はまた、カカオバターまたは他のグリセリドなどの適切な坐剤基剤と共に坐剤などの直腸または膣用組成物に製剤化され得る。
前述の製剤に加えて、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンも持効性製剤として製剤化され得る。そのような長時間作用性製剤は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与され得る。そのような持効性製剤の製造のために、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンは、適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性塩として製剤化され得る。
さらに、当技術分野で周知のリポソームおよびエマルジョンなどの他の医薬送達系を使用することができ、例えば本発明のタキサンは、例えばリポソームパクリタキセルＬｉｐｕｓｕ（商標）などのリポソーム製剤として使用することができる。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も使用することができる。さらに、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンは、治療剤を含有する固体ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性システムを使用して送達され得る。様々な徐放性材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最大１００日間にわたって化合物を放出し得る。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が使用され得る。
がんを治療するための本発明の組み合わせの使用
第２の態様によれば、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載の医薬組み合わせを提供する。
第３の態様によれば、本発明は、対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための方法において使用するための、好ましくは対象におけるがんの進行の遅延または治療のための方法において使用するための、より好ましくは対象におけるがんの治療のための方法において使用するための、本明細書に記載の医薬組み合わせを提供する。
対象のがんの予防、進行の遅延または治療のための医薬品を製造するための、好ましくは対象のがんの進行の遅延または治療のための医薬品を製造するための、より好ましくは対象のがんを治療するための医薬品を製造するための、本明細書に記載の医薬組み合わせの使用も提供される。
対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための、好ましくは対象におけるがんの進行の遅延または治療のための、より好ましくは対象におけるがんの治療のための、本明細書に記載の医薬組み合わせの使用も提供される。
対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための方法、好ましくは対象におけるがんの進行の遅延または治療のための方法、より好ましくは対象におけるがんの治療のための方法であって、本明細書に記載の医薬組み合わせを前記対象に投与すること、例えば本明細書に記載の医薬組み合わせの治療的有効量を前記対象に投与することを含む方法も提供される。
本明細書で使用される場合、用語「予防」／「予防すること」、例えば、予防的処置は、予防処置を含む。予防の用途では、本発明の医薬組み合わせは、がんを有することが疑われるか、またはがんを発症するリスクがある対象に投与される。
本明細書で使用される場合、「進行の遅延」／「進行の遅延」という用語は、がんの症状またはがんに関連するマークが現れるまでの時間を増加させること、またはがんの症状の重症度の増加を遅らせることを意味する。さらに、本明細書で使用される「進行の遅延」は、疾患の進行の逆転または阻害を含む。対象における疾患の進行または疾患合併症の「阻害」は、対象における疾患の進行および／または疾患合併症を予防または軽減することを意味する。
本明細書で使用される「治療（処理）」／「治療すること（処理すること）」という用語は、（１）その状態、障害または状態に罹患しているかまたはその素因がある可能性があるが、その状態（ｓｔａｔｅ）、障害または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床症状または不顕性症状をまだ経験していないかまたはそれらにかかりやすい、動物、特に哺乳動物、特にヒトにおいて発症する状態、障害または状態の臨床症状の出現を遅延させること；（２）少なくとも１つのその臨床的または不顕性の症状の状態、障害または状態を阻害すること（例えば、維持処置の場合には、その疾患の発症またはその再発を停止させること、減少させることまたは遅延させること）；および／または（３）状態を緩和すること（すなわち、状態、障害もしくは状態、またはその臨床的もしくは不顕性の症状の少なくとも１つの後退を引き起こす）を含む。治療される患者に対する利益は、患者または医師にとって統計的に有意であるか、または少なくとも知覚可能である。しかしながら、疾患を治療するために医薬品が患者に投与される場合、その結果は必ずしも有効な治療であるとは限らないことが理解されよう。
治療用途では、医薬組み合わせは、通常、疾患の症状を治癒または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、既にがんに罹患している患者などの対象に投与される。この使用に有効な量は、疾患の重症度および経過、以前の治療、対象の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。
対象の状態が改善しない場合、本発明の医薬組み合わせは、対象の疾患または状態の症状を改善するか、そうでなければ制御するか、または制限するために、対象の寿命の全期間を含む長期間にわたって慢性的に投与され得る。
対象の状態が改善する場合、医薬組み合わせは連続的に投与され得る。あるいは、投与される薬物の用量を一時的に減少させるか、または一定の期間（すなわち、「薬物休日」）一時的に中断することができる。
患者の状態の改善が起こると、本発明の医薬組み合わせの維持量が必要に応じて投与される。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、改善された疾患が保持されるレベルまで任意選択的に減少させる。
本発明の一実施形態では、対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための方法に使用するための、好ましくは対象における固形腫瘍の進行の遅延または治療のための方法に使用するための、より好ましくは対象におけるがんの治療のための方法に使用するための、本発明による医薬組み合わせであって、がんが、カポジ肉腫、子宮内膜がん、頭頸部がん、食道がん、乳がん；肺がん；膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がんおよび胃がんからなる群から選択される固形腫瘍である医薬組み合わせが提供され、さらにより好ましくは、がんが、乳がん、転移性乳がんおよび再発性転移性乳がんからなる群から選択され、特に転移性乳がんおよび再発性転移性乳がんからなる群から選択され、より好ましくは、がんが再発性転移性乳がんである。
対象のがんの予防、進行の遅延または治療のための医薬品を製造するための、好ましくは対象の固形腫瘍の進行の遅延または治療のための医薬品を製造するための、より好ましくはがんがカポジ肉腫、子宮内膜がん、頭頸部がん、食道がん、乳がん；肺がん；膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がん、および胃がんからなる群から選択される固形腫瘍であるがんを治療するための医薬品を製造するための、本明細書に記載の医薬組み合わせの使用も提供され、さらにより好ましくは、がんは、乳がん、転移性乳がん、および再発性転移性乳がんからなる群から選択され、特に、転移性乳がんおよび再発性転移性乳がんからなる群から選択され、より具体的には、がんが再発性転移性乳がんである。
対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための、好ましくは対象における固形腫瘍の進行の遅延または治療のための、より好ましくは対象におけるがんの治療方法における使用のための、本明細書に記載の医薬組み合わせの使用も提供され、ここで、がんは、カポジ肉腫、子宮内膜がん、頭頸部がん、食道がん、乳がん；肺がん；膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がんおよび胃がんからなる群から選択される固形腫瘍であり、さらにより好ましくは、がんが、乳がん、転移性乳がんおよび再発性転移性乳がんからなる群から選択され、特に転移性乳がんおよび再発性転移性乳がんからなる群から選択され、より具体的には、がんが再発性転移性乳がんである。
対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための方法、好ましくは対象におけるがんの進行の遅延または治療のための方法、より好ましくは対象における固形腫瘍の治療のための方法であって、本明細書に記載の医薬組み合わせを前記対象に投与すること、例えば、治療的有効量の本明細書に記載の医薬組み合わせを前記対象に投与することを含み、がんが、カポジ肉腫、子宮内膜がん、頭頸部がん、食道がん、乳がん；肺がん；膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がんおよび胃がんからなる群から選択される固形腫瘍であり、さらにより好ましくは、がんが、乳がん、転移性乳がんおよび再発性転移性乳がんからなる群から選択され、特に転移性乳がんおよび再発性転移性乳がんからなる群から選択され、より好ましくは、がんが再発性転移性乳がんである方法も提供される。
一実施形態では、がんを有する対象が、（ｉ）少なくとも１つの化学療法治療に対して難治性のものであるか、または（ｉｉ）化学療法もしくはその組み合わせによる治療後に再発している。
いくつかの態様において、対象は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的な化学療法を含む）に対して難治性である。
上記のように、少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性であり、および／または少なくとも１つの抗がん療法による治療後に再発している対象は、１つまたは複数の以前の療法を受けたことがある。いくつかの態様において、そのような対象は、本明細書に記載される方法（例えば、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンの投与前）を使用する治療の前に、１つ、２つ、３つもしくは４つもしくは５つ、または少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つもしくは少なくとも５つ、または１から１０の間、１から９の間、１から８の間、１から７の間、１から６の間、１から５の間もしくは１から４の間、または１から３の間、４から６の間もしくは７から１０の間の抗がん療法を受けたことがある。
投与レジメン
本明細書で提供される方法におけるタキサンと組み合わせたペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の投与レジメンは、例えば、状態の適応症、投与経路および重症度に応じて異なり得る。投与経路に応じて、体重、体表面積または臓器サイズに応じて適切な用量を計算することができる。最終投与レジメンは、薬物の作用を改変する様々な要因、例えば化合物の比活性、病状の同一性および重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別および食事、ならびに任意の感染症の重症度を考慮して、良好な医学行動規範の観点から主治医によって決定することができる。考慮され得るさらなる因子としては、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する寛容性／応答が挙げられる。本明細書で言及される製剤のいずれかを含む治療に適切な用量のさらなる改良は、特に開示された投与情報およびアッセイ、ならびにヒト臨床治験で観察された薬物動態データに照らして、過度の実験なしに当業者によって常套的に行われる。適切な用量は、体液または他の試料の薬剤の濃度を決定するための確立されたアッセイを用量反応データと共に使用することによって確認することができる。
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の量、例えば治療的有効量は、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量または複数回用量で提供され得る。
投与頻度は、投与される化合物の薬物動態パラメータ、投与経路、および治療される特定の疾患に依存する。用量および投与頻度はまた、薬物動態および薬力学的ならびに毒性および治療効率データに依存し得る。例えば、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンに関する薬物動態学的および薬力学的情報は、前臨床のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究を通して収集することができ、後に臨床治験の過程でヒトにおいて確認することができる。したがって、本明細書で提供される方法で使用されるペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンについて、治療有効用量は、生化学的および／または細胞ベースのアッセイから最初に推定することができる。次いで、望ましい循環濃度範囲を達成するために、動物モデルに投薬量を製剤化することができる。ヒト研究が行われるにつれて、様々な疾患および状態に対する適切な投薬量レベルおよび治療期間に関するさらなる情報が明らかになるであろう。
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンの毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は「治療指数」であり、これは典型的には比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表される。大きな治療指数を示す化合物、すなわち毒性用量が有効用量よりも実質的に高い化合物が好ましい。そのような細胞培養アッセイおよび追加の動物研究から得られたデータは、ヒト使用のための投与量の範囲を製剤化するのに使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンは、数分または数時間以内に対象（例えば、ヒト）に投与され得る。いくつかの態様では、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンは、約１～約２４０分にわたって、約１～約１８０分にわたって、または約５～約１５０分にわたって、または約５～約１２０分にわたって、または約１～６０分にわたって、または約１～１０分にわたって、または約５分にわたって対象（例えば、ヒト）に投与され得る。
例示的な治療レジメンは、１日１回、１日２回、１日３回、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、週２回、週１回の投与を伴う。本発明の組み合わせは、通常、複数の機会に投与される。単回投与間の間隔は、例えば、１日未満、１日未満、２日未満、３日未満、４日未満、５日未満、６日未満または１週間未満であり得る。本発明の組み合わせは、連続的な中断のない治療として与えられ得る。本発明の組み合わせはまた、対象が休薬日または非治療期間によって中断された治療サイクル（投与サイクル）を受けるレジームにおいても与えられ得る。したがって、本発明の組み合わせは、上記の選択された間隔に従って、１週間もしくはその一部の連続期間、２週間、３週間、４週間、５週間もしくは６週間にわたって投与され、次いで、１週間もしくはその一部の期間、２週間、３週間、４週間、５週間もしくは６週間もしくはそれより長い期間にわたって停止され得る。治療間隔と非治療間隔の組み合わせをサイクルと呼ぶ。サイクルは、１回または複数回繰り返されてもよい。治療を１回以上繰り返すために、２つ以上の異なるサイクルを組み合わせて使用してもよい。本発明による医薬組み合わせの投与は、ランインサイクルで開始し得る。
対象、好ましくはヒト対象に対するペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の例示的な用量は、約０．１～約７００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約２５０ｍｇ ｋｇ、または約０．１～約２００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約１５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約７５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．３～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５～約３５ｍｇ／ｋｇであり得る。
対象、好ましくはヒト対象に対するタキサンの例示的な用量は、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１～約２５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１～約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．５～約５ｍｇ／ｋｇであり得る。
一実施形態では、本発明は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせであって、組み合わせの中の前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の量が約０．１～約７００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約２５０ｍｇ ｋｇ；または約０．１～約２００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約１５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約７５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．３～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５～約３５ｍｇ／ｋｇであり、組み合わせにおける前記タキサンの量は、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．５～約５ｍｇ／ｋｇである医薬組み合わせを提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせであって、組み合わせの中の前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤の量が約０．１～約１５０ｍｇ／ｋｇであり；組み合わせの中の前記タキサンの量は、約０．１～約２５ｍｇ／ｋｇである、医薬組み合わせを提供する。
一実施形態では、本発明は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせであって、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、約０．１～約７００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約２５０ｍｇ ｋｇ；または約０．１～約２００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約１５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約７５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．３～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５～約３５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される、医薬組み合わせを提供する。
一実施形態では、本発明は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせを提供し、タキサンは、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．５～約５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
追加の併用療法
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤をタキサンと組み合わせて、１つまたはそれを超え療法との追加の組み合わせで対象（例えば、ヒト）に投与する治療方法も本明細書で提供される。したがって、いくつかの実施形態では、対象（例えば、ヒト）のがんを治療する方法は、治療的有効量のペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンを、がんを治療するのに有用であり得る１つまたは複数の追加の療法と一緒に対象に投与することを含む。１つまたはそれを超える追加の療法は、１つまたはそれを超える治療剤、好ましくは治療抗がん剤の投与を含み得る。
キットオブパーツ
ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤とタキサンとを含む医薬組み合わせ、例えば組み合わされた調製物（例えば、製剤および単位投与量を含む）を調製し、適切な容器に入れ、示された状態の治療のために標識することができる。キットオブパーツがまた企図されている。例えば、キットは、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤およびタキサンの単位投与形態、ならびに医学的状態の治療における組成物の使用説明書を含む添付文書を含むことができる。いくつかの態様では、キットは、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤および／またはタキサンの単位投与形態を含む。キットにおける使用説明書は、がんを治療するためのものであり得る。
したがって、第４の態様において、本発明は、第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットオブパーツを提供し、第１の容器は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬品を含み；第２の容器は、タキサンを含む少なくとも１用量の医薬品を含み、添付文書は、医薬品を使用してがんの対象を治療するための説明書を場合により含む。説明書が関連するがんは、通常、上記のがんである。
本実施例は、本発明を限定することなく説明することを意図したものである。
式（Ｉａ）および式（Ｉ）によるペプチドは、国際公開第２００８／１０４０９０号パンフレット、国際公開第２０１２／１６８３３６号パンフレットならびに国際公開第２０１３／１８２２４０号パンフレットに従って調製することができる。
実施例１
細胞株由来異種移植片ＣＤＸは、長い間、抗がん療法の研究および試験に使用されたゴールドスタンダードのマウスモデルであった。ヒト腫瘍試料をｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞株として培養し、次いで、ｉｎ ｖｉｖｏで抗腫瘍化合物の有効性を試験するために免疫減弱状態のマウスに移植した。残念なことに、ＣＤＸおよび同系モデルは、標的治療薬のＦＤＡ承認率が低いことによって証明されるように、がんを引き起こすタンパク質を標的とするほとんどの療法でのヒトの有効性を予測することができなかった。同系モデルおよびＣＤＸによる現在の標準的な前臨床実践は、宿主免疫応答、がんの不均一性および薬剤耐性などの成功した治療に対する複雑な課題に十分に対処していない。その結果、このシステムは、コンビナトリアル療法、投薬スケジュールおよび薬物送達方法などの治療転帰に影響を及ぼすことが知られている多数の変数を最適化するために使用することができない。ＣＤＸモデルと比較して、皮下外科由来の臨床腫瘍試料を有する免疫減弱状態のマウス（ＰＤＸモデル）は、腫瘍の構造を保存する無傷の組織がレシピエントマウスに直接移され、ｉｎ ｖｉｔｒｏ適応によって損なわれないので、ヒト疾患とより良好にアライメントされる。ヒト化マウスＰＤＸモデル研究は、新規免疫療法を試験するための最も適切な翻訳手法を表す。ヒト腫瘍ＰＤＸ組織は、無傷のヒト化免疫系を特徴とするマウスに移植され、臨床をより良く表す。ＣＤ３４＋ヒト化ＰＤＸマウスモデルは、ｈｕＣＤ３４＋造血幹細胞（ＨＳＣ）の安定な移植を伴い、９ヶ月後まで存在する多系統ヒト免疫細胞を産生するので、長期腫瘍学研究に理想的である。（ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１５．０８．０６８）。
この研究は、ヒト化ＮＯＧ－ＥＸＬマウスにおけるパクリタキセル単剤、バリキサフォルチド単剤および両方の併用による治療に対する乳がんＰＤＸ Ｍａ１５１６９の応答を決定するように設計された。乳がんＰＤＸ Ｍａ１５１６９を有するヒト化ＮＯＧ－ＥＸＬマウスを、表１に従ってパクリタキセルおよびバリキサフォルチドで治療した。Ｍａ１５１６９は、浸潤性乳管癌（ｙｐＴ１ａ ｙｐＮ１ａ Ｒ０ Ｇ３ Ｌ１ Ｖ１）を有する６７歳の患者に由来する患者由来異種移植片（ＰＤＸ）である。患者の腫瘍はＥＲ／ＰＲであり、Ｈｅｒ－２陰性であった。腫瘍物質を９匹のドナーマウス（ＮＯＧ、タコニック；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔａｃｏｎｉｃ．ｃｏｍ／ｍｏｕｓｅ－ｍｏｄｅｌ／ｃｉｅａ－ｎｏｇ－ｍｏｕｓｅ）において拡大し、約１０ｍｍ３の断片をそれぞれ５０匹のヒト化ＮＯＧ－ＥＸＬマウスの脇腹に皮下移植した。このとき、Ｍａ１５１６９の通過数は＃４であった。
Figure 2023549921000026
ＣＤ３４＋細胞を用いたヒト化
約４週齢の雌性ＮＯＧ－ＥＸＬマウスをヒト免疫細胞の構成に使用した。ＣＤ３４＋細胞接種の２４時間前に、マウスに１Ｇｙを照射した。
ヒトＣＤ３４＋細胞をＥＰＯ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｅｒｌｉｎ－Ｂｕｃｈ ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎ－Ｂｕｃｈ、ドイツ）の実験室内部の新鮮な臍帯血から単離し、使用するまで液体窒素の中で保存した。研究のために、ＭＶ１６８８３では、５匹の異なるドナー（ＣＢ ＡＧ １０１、ＣＢ ＡＧ ９７、ＣＢ ＫＲ １０４、ＣＢ ＡＧ １０６、ＣＢ ＡＧ １０７）のプールを調製した。解凍後、細胞をＰＢＳで洗浄し、プールし、再度洗浄した後、トリパンブルー染色およびＮｅｕｂａｕｅｒチャンバーを用いた細胞計数を行った。合計５×１０４個の活細胞を２００μｌのＰＢＳに再懸濁し、すべてのマウスの尾静脈に静脈内注射した。
ＦＡＣＳによるヒト免疫細胞の決定を、細胞接種後４６日目、８４日目および１１５日目に行った（白血球ＣＤ４５＋、Ｂ細胞ＣＤ１９＋、Ｔ細胞ＣＤ３＋、ＮＫ細胞ＣＤ５６＋／ＣＤ１６＋および単球ＣＤ１４＋；Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ８－ｃｏｌｏｒ－Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ））。マウスの体重を毎週測定し、全身の健康状態を毎週２回監視した。
腫瘍の移植
ＰＤＸ Ｍａ１５１６９は、ｉｎ ｖｉｖｏ継代と同様にＥＰＯ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｅｒｌｉｎ－Ｂｕｃｈ ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎ－Ｂｕｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ドイツ）によって維持される；この研究の継代数は＃４であった。約１ｃｍ３の腫瘍を有するドナーマウス（雌ＮＯＧ；タコニック）を、この研究の調製のためにＭＶ１６８８３で使用した。回収された腫瘍は固形であり、壊死組織または線維化組織を含まなかった（肉眼的評価）。
ドナーマウスから腫瘍組織を除去した後、腫瘍を断片（直径２～３ｍｍ－約１０ｍｍ３）に切断し、３０分以内の皮下移植まで、冷却したＲＰＭＩ １６４０培地に入れられた。ヒト化ＮＯＧ－ＥＸＬマウスをエトミデートにより麻酔し、左脇腹の皮膚に小さな切開を施した。腫瘍断片（１断片／マウス）をピンセットで植込み、切開部を縫合糸クリップ（＃３１０４１７、Ｃｏｖｅｔｒｕｓ ＧｍｂＨ）で閉じた。クリップを７日後に取り出し、マウスを触診によって週に２回統制した。腫瘍断片の移植は、ＣＤ３４＋細胞の接種の１２２日後に行った。
治療
腫瘍を有するマウスを、ＣＤ３４＋細胞接種後１５４日目（腫瘍移植後３２日目）の腫瘍体積に従って４つの治療群に層別化した。不均一な腫瘍増殖および移植の欠如のために、確立された腫瘍を有する３４匹のマウスが有効性試験に入った。これらのマウスの個体の腫瘍体積は、０．１１０から０．３５２ｃｍ３の範囲であった。層別化の間、動物に個別に耳標を付けた。
パクリタキセル（パクリタキセル、クエン酸、エタノールおよびＰＥＧ（３０～５０）ヒマシ油を含むタキソメダク（商標））を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で週に２回静脈内投与した。バリキサフォルチドは、２０ｍｇ／ｋｇの用量で最初の５日間は１日１回および５日間は１日２回、その後、治療期間の終わりまで２日間の治療休止（図１）、皮下投与された。総治療期間は２９日間であった。ヒトＣＤ３４＋細胞の移植の成功をフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）によって確認した。血液中のヒト免疫細胞集団の変化を、ＦＡＣＳ分析による研究の最後に追跡した。本研究における一次読み出しは、Ｖ＝（長さｘ（幅）２）／２に従って計算された腫瘍体積の変化であった。各測定日に、群あたりの体積の中央値および平均値、ならびに治療／対照（Ｔ／Ｃ）を計算した。
結果
パクリタキセルによる治療は、（Ｔ／Ｃ ４２％、１８３日目、ｐ＜０．０５；安定疾患）の有意な腫瘍増殖阻害をもたらした。バリキサフォルチド単剤療法は腫瘍増殖をわずかに阻害した。バリキサフォルチドの最適Ｔ／Ｃ値は１６８日目に７９％（ｐ＞０．０５）であった。研究の最終日に、Ｔ／Ｃ値は１０７％に増加した（進行性疾患）。Ｔ／Ｃ値＞５０％は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って進行性疾患と評価される。パクリタキセルとバリキサフォルチドとの併用は、治療効果を有意におよび相乗的に改善した。試験の最終日に、パクリタキセルおよびバリキサフォルチド単独のそれぞれ４２％および１０７％と比較すると、併用群のＴ／Ｃ値は１３％であった。ＲＥＣＩＳＴ基準によれば、Ｔ／Ｃ値１３％が「部分寛解」と評価される。併用群における改善された治療効果は、バリキサフォルチドの最初の投与から１４日後の１６８日目に初めて観察され、治療期間の終了まで残った（図２）。

Claims (16)

  1. （ａ）ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤；
    （ｂ）タキサン；および
    （ｃ）場合により、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
    を含む、医薬組み合わせ。
  2. 前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、１６個のアミノ酸残基から構成される、式
    シクロ（Ｔｙｒ１－Ｈｉｓ２－Ｘａａ３－Ｃｙｓ４－Ｓｅｒ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ａｒｇ９－Ｔｙｒ１０－Ｃｙｓ１１－Ｔｙｒ１２－Ｇｌｎ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｐｒｏ１６－）
    （Ｉａ）、
    式中、
    Ｘａａ３はＡｌａ；Ｔｙｒ；またはＴｙｒ（Ｍｅ）である；
    Ｘａａ６はＡｌａまたはＡｃｃである；
    Ｘａａ７はＤＰｒｏ；ＤＴｙｒ；またはＤＴｙｒ（Ｍｅ）である；
    Ｘａａ８はＤａｂ；またはＯｒｎ（ｉＰｒ）である；
    Ｘａａ１４はＬｙｓ；またはＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
    Ｘａａ１５はＤＰｒｏ；またはＤＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
    式中
    Ｔｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
    ＤＴｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
    Ａｃｃは、１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸である；
    Ｄａｂは（２Ｓ）－２，４－ジアミノ酪酸である；
    Ｏｒｎ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，５－ジアミノペンタン酸である；
    Ｌｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
    ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｒ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
    Ｄ－アミノ酸残基として明示されていないすべてのアミノ酸残基がＬ－アミノ酸残基である；および
    式Ｉａの化合物は、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有する、
    の骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
  3. 前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、１６個のアミノ酸残基から構成される、式
    シクロ（Ｔｙｒ１－Ｈｉｓ２－Ｘａａ３－Ｃｙｓ４－Ｓｅｒ５－Ａｌａ６－Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ａｒｇ９－Ｔｙｒ１０－Ｃｙｓ１１－Ｔｙｒ１２－Ｇｌｎ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｐｒｏ１６－）
    （Ｉ）、
    式中、
    Ｘａａ３はＡｌａ；Ｔｙｒ；またはＴｙｒ（Ｍｅ）である；
    Ｘａａ７はＤＰｒｏ；ＤＴｙｒ；またはＤＴｙｒ（Ｍｅ）である；
    Ｘａａ８はＤａｂ；またはＯｒｎ（ｉＰｒ）である；
    Ｘａａ１４はＬｙｓ；またはＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
    Ｘａａ１５はＤＰｒｏ；またはＤＬｙｓ（ｉＰｒ）である；
    式中
    Ｔｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
    ＤＴｙｒ（Ｍｅ）は、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－プロパン酸である；
    Ｄａｂは（２Ｓ）－２，４－ジアミノ酪酸である；
    Ｏｒｎ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，５－ジアミノペンタン酸である；
    Ｌｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｓ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
    ＤＬｙｓ（ｉＰｒ）は、（２Ｒ）－Ｎω－イソプロピル－２，６－ジアミノヘキサン酸である；
    Ｄ－アミノ酸残基として明示されていないすべてのアミノ酸残基がＬ－アミノ酸残基である、および
    式Ｉの化合物は、Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有する、
    の骨格環状ペプチド性化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の医薬組み合わせ。
  4. 前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、
    Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、および
    Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）
    またはその薬学的に許容される塩
    からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  5. 前記ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤が、
    Ｃｙｓ４とＣｙｓ１１との間にジスルフィド結合を有するシクロ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－ＤＰｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－ＤＰｒｏ－Ｐｒｏ－）、
    またはその薬学的に許容される塩である、
    請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  6. タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、カバジタキセル－７、１０－ｄ６、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｄ９－ｔ－Ｂｏｃ、ＡＮＧ－１００５、コバラミン－パクリタキセル、ＦＫ５０６－ＰＥＧ３－ドセタキセル、ビオチン－ドセタキセル（ＩＤＤ－１０１０）、ビオチン－ＳＢ－Ｔ－１２１４（ＢＬＴ－１）、４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＣＭ－Ｇｌｙ－ｄ９－ＤＯＣおよび４－ＡＲＭ－ＰＥＧ２０Ｋ－ＢＡ－ｄ９－ＤＯＣ、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  7. タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  8. タキサンが、パクリタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６（７－Ｏ－メチルチオメチルパクリタキセル）、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  9. タキサンが、パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－パクリタキセル、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）ＰＧ－パクリタキセル、ＡＮＧ－１００５、リポソームパクリタキセル、ｎａｂ（商標）－パクリタキセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ（商標）ＰＭおよびＴａｃｌａｎｔｉｓ（商標）からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  10. タキサンが、パクリタキセル、リポソームパクリタキセルおよびｎａｂ（商標）－パクリタキセルからなる群から選択され、好ましくはパクリタキセルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  11. 医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  12. 対象におけるがんの予防、進行の遅延または治療のための方法で使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
  13. がんが固形腫瘍である、請求項１２に記載の使用のための医薬組み合わせ。
  14. 前記固形腫瘍が、カポジ肉腫、子宮内膜がん、頭頸部がん、食道がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がん、および胃がんからなる群から選択される、請求項１３に記載の使用のための医薬組み合わせ。
  15. がんが、乳がん、転移性乳がん、および再発性転移性乳がんからなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための医薬組み合わせ。
  16. 第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットオブパーツであって、第１の容器は、ペプチド性ＣＸＣＲ４阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬品を含み；第２の容器は、タキサンを含む少なくとも１用量の医薬品を含み、添付文書は、医薬品を使用して対象のがんを治療するための説明書を場合により含む、キットオブパーツ。
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