CN110603051A - 用于治疗癌症的药物组合 - Google Patents

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CN110603051A CN201880012987.5A CN201880012987A CN110603051A CN 110603051 A CN110603051 A CN 110603051A CN 201880012987 A CN201880012987 A CN 201880012987A CN 110603051 A CN110603051 A CN 110603051A
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迈克尔·鲍尔
利昂·霍夫曼
巴巴拉·罗马格诺利
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Abstract

本发明涉及式I的化合物或其可药用盐与在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(‑Tyr‑His‑Ala‑Cys‑Ser‑Ala‑DPro‑Dab‑Arg‑Tyr‑Cys‑Tyr‑Gln‑Lys‑DPro‑Pro‑)或其可药用盐的药物组合物，以及它们在用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗的方法中的用途。

Description

用于治疗癌症的药物组合
技术领域
本发明涉及药物组合，所述药物组合包含式I的化合物或其可药用盐，以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，以及它们用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗的方法中的用途。
背景技术
尽管总的来说癌症疗法、特别是组合癌症疗法的数量不断增加，但癌症仍然是全世界排在心血管疾病和传染/寄生虫病之后的第三常见的死因；在绝对数量上，这对应于在任何给定年份中760万例死亡(所有死亡的约13％)。WHO估计到2030年由癌症造成的死亡将增加到1310万例，而美国癌症学会预计在2016年在美国有超过1,685,210例新增诊断癌症病例和595,690例癌症死亡。
转移性乳腺癌(mBC)仍然是一种不可治愈的疾病。尽管在早期检测、辅助疗法和系统治疗方面取得进展，但仅在美国就有超过40,000女性将在接下来的12个月内死于乳腺癌。对于那些雌激素受体阳性的乳腺癌来说，激素疗法是初始的治疗过程。不幸的是，大多数这些患者变得对激素疗法有抗性，并且像那些激素受体阴性的患者那样，她们随后必须依靠细胞毒性化疗来控制她们的疾病。尽管最近已在治疗方案中增添了新的靶向疗法和细胞毒性药剂，但大多数具有转移性乳腺癌的患者仍在数月内发生抗性并且总体存活率仍然不佳。最近注册的新的细胞还原剂之一是艾日布林最近发表的关于在复发mBC患者中在第3线和之后使用艾日布林的数据证实，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)可以分别延长3.7个月和13.1个月，并且这些数据形成了这种新的化学治疗剂注册的基础。尽管最近增添了新的治疗选项，但对用于治疗转移性乳腺癌的新的治疗模式，存在着明显需求。
发明内容
现在出人意料地发现，包含式I的化合物或其可药用盐例如艾日布林甲磺酸盐，以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的组合，可用于癌症、特别是乳腺癌、转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌的预防、进展延迟或治疗。在I期递增研究和随后的扩展研究中，出人意料地发现使用所述组合的治疗提供了高治疗活性，具有高达38％的客观响应率(ORR)。
考虑到这些发现，本发明提供了下述几个方面。
第一方面，本发明提供了一种药物组合，其包含：
(a)下式I的化合物或其可药用盐：
所述式I的化合物具有化学名2-(3-氨基-2-羟丙基)二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)11,15-18,21-24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并(3,2-i)呋喃并(2',3'-5,6)吡喃并(4,3-b)(1,4)二氧杂环二十五烷-5-(4H)-酮；
(b)在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐；以及任选地
(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
第二方面，本发明提供了本文中描述的药物组合，其用作药物。
第三方面，本发明提供了本文中描述的药物组合，其用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗的方法中。
第四方面，本发明共了一种套装药剂盒，其包含第一容器、第二容器和包装说明书，其中所述第一容器包含至少一剂包含式I的化合物或其可药用盐或式Ia的化合物的药物，所述第二容器包含至少一剂包含在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的药物，并且所述包装说明书包含使用所述药物治疗对象的癌症的使用说明，其中所述癌症选自乳腺癌、转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌。
发明详述
正如上文概述的，本发明提供了包含式I的化合物或其可药用盐，以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的药物组合，其可用于癌症的预防、进展延迟或治疗。
因此，第一方面，本发明提供了一种药物组合，其包含：
(a)下式I的化合物或其可药用盐
所述式I的化合物具有化学名2-(3-氨基-2-羟丙基)二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)11,15-18,21-24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并(3,2-i)呋喃并(2',3'-5,6)吡喃并(4,3-b)(1,4)二氧杂环二十五烷-5-(4H)-酮；
(b)在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐；以及任选地
(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
出于解释本说明书的目的，将使用下述定义，并且在适合情况下，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。应该理解，本文中使用的术语仅仅是出于描述特定实施方式的目的，不打算是限制性的。除非另有指明，否则术语“包含”、“具有”和“包括”应该被解释为开放性术语(即意味着“包括但不限于”)。
与本发明的特定方面、实施方式或实例相结合描述的特点、整数、特征、化合物、化学组成部分或基团，应该被理解为可适用于本文中描述的任何其他方面、实施方式或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以任何组合方式组合，除非所述组合中至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥。本发明不限于任何上述实施方式的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)中公开的任一新的特征或任何新的特征组合，或扩展到由此公开的任何方法或过程的任一新的步骤或任何新的步骤组合。
术语“个体”、“对象”或“患者”在本文中可互换使用。在某些实施方式中，所述对象是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类动物(包括人类和非人类灵长类动物)。在优选实施方式中，所述对象是人类。
当在本文中使用时，术语“约”是指给定测量值的+/-10％。
当在本文中使用时，术语“剂量”是指被对象(例如人类)每次摄取的活性成分(例如式I的化合物或其可药用盐或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐)的总量。
当在本文中使用时，术语“客观响应率”(ORR)是指具有预定量的肿瘤尺寸减小并持续最小时间段的患者的比例。响应持续时间通常从初始响应的时间计算到确认的肿瘤发展为止。通常，FDA将ORR定义为部分响应与完全响应之和。当以这种方式定义时，ORR是药物抗肿瘤活性的直接度量，其可以在单组研究中评估。
所述ORR是指完全响应(CR)与部分响应(PR)之和。
当在本文中使用时，术语“临床受益率”(CBR)是指>6个月的完全响应(CR)、部分响应(PR)与稳定疾病(SD)之和。
当在本文中与靶病灶相关联使用时，术语“完全响应”(CR)是指所有靶病灶的消失。任何病理性淋巴结(不论是靶还是非靶)必须在短轴上减小到<10mm。当在本文中与非靶病灶相关联使用时，术语完全响应(CR)是指所有非靶病灶的消失和肿瘤标志物水平的正常化。所有淋巴结必须在尺寸上是非病理性的(短轴<10mm)。
当在本文中与靶病灶相关联使用时，术语“部分响应”(PR)是指将基线直径之和作为参比，靶病灶的直径之和减小至少30％。
当在本文中与靶病灶相关联使用时，术语“进展性疾病”(PD)是指将研究中的最小加和(这包括基线加和，如果它是研究中最小的话)作为参比，靶病灶的直径之和增加至少20％。除了20％的相对增加之外，所述加和也必须表现出至少5mm的绝对增加。一个或多个新病灶的出现也被认为是进展。当在本文中与非靶病灶相关联使用时，术语进展性疾病(PD)是指一个或多个新病灶的出现和/或现有的非靶病灶的明确进展。明确进展通常不应超过靶病灶状态。它必须代表总体疾病状态的改变而不是单一病灶增加。
当在本文中与靶病灶相关联使用时，术语“稳定疾病”是指将研究中的最小直径加和作为参比，既没有足够缩小到有PR的资格，也没有足够增加到有PD的资格。
下式I的化合物：
具有化学名2-(3-氨基-2-羟丙基)二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)11,15-18,21-24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并(3,2-i)呋喃并(2',3'-5,6)吡喃并(4,3-b)(1,4)二氧杂环二十五烷-5-(4H)-酮，并且在文献中也被称为(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,35R,36S)-20-[(2S)-3-氨基-2-羟丙基]-21-甲氧基-14-甲基-8,15-双(亚甲基)-2,19,30,34,37,39,40,41-八氧杂九环[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]四十一烷-24-酮；11,15:18,21:24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并[3,2-i]呋喃并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b][1,4]二氧杂环二十五烷-5(4H)-酮，2-[(2S)-3-氨基-2-羟丙基]二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)-，(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)；或艾日布林(CAS登记号：253128-41-5)。
在优选实施方式中，所述式I的化合物是下式Ia的化合物：
所述式Ia的化合物具有化学名2-(3-氨基-2-羟丙基)二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)11,15-18,21-24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并(3,2-i)呋喃并(2',3'-5,6)吡喃并(4,3-b)(1,4)二氧杂环二十五烷-5-(4H)-酮甲磺酸盐，并且在文献中也被称为(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,35R,36S)-20-[(2S)-3-氨基-2-羟丙基]-21-甲氧基-14-甲基-8,15-双(亚甲基)-2,19,30,34,37,39,40,41-八氧杂九环[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031 ,35]四十一烷-24-酮甲磺酸盐(1:1)；11,15:18,21:24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并[3,2-i]呋喃并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b][1,4]二氧杂环二十五烷-5(4H)-酮，2-[(2S)-3-氨基-2-羟丙基]二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)-，(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-，甲磺酸盐；或艾日布林甲磺酸盐(CAS登记号：441045-17-6)。
艾日布林甲磺酸盐是一种微管动力学的非紫杉烷抑制剂，属于软海绵素类别的抗肿瘤药。它是从海生海绵冈田软海绵(Halichondria okadai)分离的天然产物软海绵素B的结构修饰的合成类似物。它具有不同于其他靶向微管蛋白的药剂的新的作用方式：抑制微管生长阶段而不影响缩短阶段，导致微管蛋白被封存在非生产性聚集体中。所述化合物被批准用于治疗以前已接受过用于治疗转移性疾病的至少两种化学治疗方案的具有转移性乳腺癌的患者。艾日布林甲磺酸盐以商品名销售。
在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)在本文中也被称为POL6326或巴利沙福酯(balixafortide)。POL6326是一种由16个氨基酸构成的环状合成肽，是高度保守的趋化因子受体CXCR4的拮抗剂，并且正被开发为用于白血病(自体移植)患者作为与化疗相组合的IV治疗。体外受体结合研究证实了POL6326对人类CXCR4受体具有足够的亲和性，并且总体缺少与其他潜在靶受体的显著结合。
化合物的“可药用盐”意味着在制药上可接受的并具有母体化合物的所需药理活性的盐。这些盐包括：(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸,3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替，或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等配位时形成的盐。
式I的化合物的特别适合的可药用盐是例如甲磺酸盐或乙磺酸盐。最优选的是式I的化合物的甲磺酸盐，即式Ia的化合物。
在本发明的情形中有用的在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的特别适合的可药用盐包括乙酸盐，羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、延胡索酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸盐或乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其他有机质子酸例如抗坏血酸。适合的无机酸是例如氢卤酸例如盐酸、硫酸或磷酸。
本发明的药物组合包含所述式I的化合物或其可药用盐。优选地，本发明的药物组合包含所述式I的化合物的可药用盐。更优选地，本发明的药物组合包含式Ia的化合物(艾日布林甲磺酸盐)。
本发明的药物组合包含在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐。优选地，本发明的药物组合包含游离形式的在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)。更优选地，本发明的药物组合包含作为乙酸盐的在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)。
组合
正如上文概述的，本发明涉及一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐。根据本发明的药物组合是例如用于同时、分开或顺序使用的组合制剂或药物组合。
当在本文中使用时，术语“组合制剂”定义了特别是“套装药剂盒”，其意义在于所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐可以独立地给药，采取分开的形式或利用可分辨量的所述活性成分的不同固定组合。在优选实施方式中，根据本发明的药物组合是组合制剂。
在更优选实施方式中，根据本发明的药物组合是组合制剂，其中所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐彼此独立地给药，即以分开的形式给药。
所述组合制剂中待给药的式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量的比率可以变化，以便例如应对待治疗的患者子群体的需要或单个患者的需要，所述需要可能因患者的年龄、性别、体重等而不同。所述组合制剂(套装药剂盒)的各个部分可以同时或顺序即按时间顺序交错地给药，例如对于所述套装药剂盒的任何部分来说在不同时间点并以相等或不同的时间间隔给药。
术语“药物组合”是指固定剂量组合(FDC)，其包括合并在单一剂型中的式I的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，具有相应剂量的预定组合。
所述药物组合也可用作添加治疗。当在本文中使用时，“添加”或“添加治疗”意味着在疗法中使用的药剂的集合，接受所述疗法的对象首先开始一种或多种药剂的第一治疗方式，然后在除了所述第一治疗方式之外开始一种或多种不同药剂的第二治疗方式，使得不是所有在所述疗法中使用的药剂都在同一时间开始。本发明的优选添加治疗包括向已经接受环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)治疗的患者添加式I的化合物的治疗。
待给药的式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量随着多种因素例如具体的化合物、疾病病症及其严重性，根据所述病例的特定环境包括例如给药途径、待治疗的病症、待治疗的靶区域和待治疗的对象或主体而变。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的或环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)其可药用盐以治疗有效量存在。
当在本文中使用时，表述“有效量”或“治疗有效量”是指能够在接受本发明的组合的对象中引起一种或多种下述效应的量：(i)客观响应率(ORR)的提高；(ii)肿瘤生长的抑制或停止，包括降低肿瘤生长速率或引起生长完全停止；(iii)肿瘤细胞数量的减少；(iv)肿瘤尺寸的减小；(v)肿瘤数量的减少；(vi)转移的抑制(即肿瘤细胞浸润到外周器官的减少、减缓或完全停止)；(vii)抗肿瘤免疫应答的增强，其可能但不必定引起肿瘤的减退或消除；(viii)与癌症相关的一种或多种症状在一定程度上的缓解；(ix)接受所述组合的对象的无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)的增加。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内，特别是根据本文中提供的详细公开内容。在某些实施方式中，所述式I的化合物或其可药用盐的治疗有效量可以(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、延迟、减缓并优选地停止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(例如在一定程度上减缓并优选地停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解与所述癌症相关的一种或多种症状。在各种不同实施方式中，所述量足以改善、缓和、减轻和/或延迟癌症的一种或多种症状。
所述治疗有效量可以随着对象、待治疗的疾病或病症、对象的体重和年龄、疾病或病症的严重性、给药方式而变，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐以产生累加治疗效果的量存在。
当在本文中使用时，术语“累加”意味着使用本发明的药物组合实现的效果近似等于使用所述抗癌药剂即式I的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐作为单一疗法时产生的效果之和。
有利的是，累加效应在相同剂量下提供了更高效能，并且可能导致对所述疗法的响应持续时间更长。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐以产生协同治疗效果的量存在。
当在本文中使用时，术语“协同”意味着使用本发明的药物组合实现的效果大体上高于使用所述抗癌药剂即式I的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐作为单一疗法时产生的效果之和。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中在所述组合中所述式I的化合物或其可药用盐的量为约0.1至约50mg或约0.1至约20mg或约0.1至约10mg或约0.5至约8mg或约0.5至约6mg或约1至约2mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中在所述组合中所述式I的化合物或其可药用盐的量为约1mg、约1.2mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg，优选为约1.2mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中在所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量为约0.1至约50mg或约0.1至约20mg或约0.1至约10mg或约0.5至约8mg或约0.5至约6mg，或约1至约5.5mg，或约4.5至约8mg，或约4.5至约5.5mg，优选为约4.5至约8mg或约4.5至约5.5mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中在所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量为约1mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5.5mg、约7.5mg或约10mg，优选为约5.5mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述组合中所述式I的化合物或其可药用盐的量为约0.1至约50mg或约0.1至约20mg或约0.1至约10mg或约0.5至约8mg或约0.5至约6mg或约1至约2mg；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量为约0.1至约50mg或约0.1至约20mg或约0.1至约10mg或约0.5至约8mg或约0.5至约6mg或约1至约5.5mg。
在一个优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述组合中所述式I的化合物或其可药用盐的量为约1mg、约1.2mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量为约1mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5.5mg、约7.5mg或约10mg。
在特别优选的实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述组合中所述式I的化合物或其可药用盐的量为约1.2mg；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量为约4.5至约8mg、约4.5至约5.5mg，优选为约5.5mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述式Ia的化合物的量为约0.1至约50mg或约0.1至约20mg或约0.1至约10mg或约0.5至约8mg或约0.5至约6mg或约1至约2mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述式Ia的化合物的量为约1mg、约1.2mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg，优选为约1.2mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐的量为约0.1至约50mg或约0.1至约20mg或约0.1至约10mg或约0.5至约8mg或约0.5至约6mg，或约1至约5.5mg，或约4.5至约8mg，或约4.5至约5.5mg，优选为约4.5至约8mg或约4.5至约5.5mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐的量为约1mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5.5mg、约7.5mg或约10mg，优选为约5.5mg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述式Ia的化合物的量为约0.1至约50mg或约0.1至约20mg或约0.1至约10mg或约0.5至约8mg或约0.5至约6mg或约1至约2mg；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐的量为约0.1至约50mg或约0.1至约20mg或约0.1至约10mg或约0.5至约8mg或约0.5至约6mg或约1至约5.5mg。
在优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述式Ia的化合物的量为约1mg、约1.2mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐的量为约1mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5.5mg、约7.5mg或约10mg。
在特别优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述式Ia的化合物的量为约1.2mg；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐的量为约4.5至约8mg、约4.5至约5.5mg，优选为约5.5mg。
正如上文指明的，本发明还涉及一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐和任选地一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
当在本文中使用时，术语“可药用稀释剂、赋形剂或载体”是指适合用于人类和/或动物，没有过度的不利副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)，与合理的利益/风险比相称的载体或赋形剂或稀释剂。它可以是可药用溶剂、悬浮剂或介质，用于将本发明的化合物递送到所述对象。
配方和给药方式
所选的配方和给药途径可以根据个体对象、所述对象中待治疗的病症的性质以及通常主治医师的判断来定制。
本发明的药物组合或组合制剂可以单剂或多剂，通过具有类似用途的药剂的任何被接受的给药方式来给药，包括直肠、颊、鼻内、透黏膜、透皮、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部例如作为吸入剂通过肺部给药或通过浸渍或涂层的装置例如支架或插入动脉的圆柱形聚合物。
一种给药方式是通过注射给药，优选地通过注射静脉内给药。其中可以并入所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的用于通过注射给药的形式，包括水性或油性悬液或乳液，其使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似的制药介质。在盐水中的水性溶液也可常规地用于注射，优选地将生理相容的缓冲液例如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液用作水性溶液。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适合的流动性可以例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散系的情况下通过维持所需的粒径和通过使用表面活性剂来维持。微生物作用的预防可以通过各种不同的抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等产生。
无菌注射溶液如下制备：将所需量的本公开的化合物掺入到适合的溶剂中，所述溶剂含有所需的如上所列举的各种其他成分，然后过滤除菌。通常，分散系通过将各种已除菌的活性成分掺入到含有基本分散介质和如上所列举的所需其他成分的无菌介质中来制备。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自于以前除菌过滤过的溶液的任何其他所需成分的粉剂。在某些实施方式中，对于肠胃外给药来说，制备含有治疗有效量例如0.1至1000mg的所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的无菌注射溶液。然而应该理解，实际给药的化合物的量通常将由医生根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病症、所选的给药途径、给药的实际化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
根据本发明的药物组合优选地适用于注射，例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射，更优选地适用于静脉内注射，并且通常包含治疗有效量的所述活性成分和一种或多种适合的可药用稀释剂、赋形剂或载体。因此，在优选实施方式中，将所述药物组合静脉内给药到所述对象，即将所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐静脉内给药到所述对象。
包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的采取分开的形式的药物组合物或组合制剂，可以利用常规的混合、溶解、成粒、包衣片剂制备、研细、乳化、包胶、包埋或冻干过程来制造。采取分开的形式的药物组合物或组合制剂可以常规方式，使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或便于将所述活性成分加工成制剂的可以制药使用的辅助剂来配制。适合的配方取决于所选的给药方法。
对于局部给药来说，可以将所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐配制为溶液、凝胶、软膏、霜剂、悬液等，正如本领域中公知的。
对于透黏膜给药来说，在所述配方中使用适合于待穿透的屏障的渗透剂，正如本领域中已知的。
对于口服给药来说，所述化合物可以通过将所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐与本领域中公知的可药用载体合并，容易地配制。这些载体能够将所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等，用于被待治疗的患者口服摄取。对于口服配方例如粉剂、胶囊和片剂来说，适合的赋形剂包括填充剂例如糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇，纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，成粒剂和粘合剂。如果需要，可以添加崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。如果需要，可以使用标准技术将固体剂型糖包衣或肠溶包衣。
对于口服液体制剂例如悬液、酏剂和溶液来说，适合的载体、赋形剂或稀释剂包括水、乙二醇、油、醇等。此外，可以添加调味剂、防腐剂、着色剂等。
对于颊给药来说，所述组合物可以采取如常配制的片剂、含片等的形式。
对于通过吸入给药来说，将所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐方便地以来自于加压包或喷雾器的气溶胶喷剂的形式递送，其中使用了适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氧化碳或另一种适合的气体。在加压气溶胶的情况下，所述剂量单位可以通过提供阀来确定，以递送计量的量。在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有本发明的化合物和适合的粉剂基料例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
所述化合物也可以配制成直肠或阴道组合物，例如与适合的栓剂基料例如可可脂或其他甘油酯一起配制成栓剂。
除了前面描述的配方之外，所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐也可以配制为储库型制剂。这种长效配方可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。为了制造这种储库型制剂，可以将所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐用适合的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制为微溶性盐。
此外，可以使用其他药物递送系统，例如本领域中公知的脂质体和乳液。某些有机溶剂例如二甲基亚砜也可以使用。此外，所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐可以使用持续释放系统来递送，例如含有所述治疗剂的固体聚合物的半透性基质。各种不同的持续释放材料已被建立并被本领域技术人员公知。持续释放胶囊取决于它们的化学性质，可以释放所述化合物几周直至超过100天。取决于所述治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用用于蛋白质稳定化的其他策略。
使用本发明的组合治疗癌症
根据第二方面，本发明提供了本文中所描述的药物组合，其用作药物。
根据第三方面，本发明提供了本文中所描述的药物组合，其用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗的方法中，优选地用于对象中癌症的进展延迟或治疗的方法中，更优选地用于对象中癌症治疗的方法中。
还提供了本文中所描述的药物组合的用途，其用于制造药物，以用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗，优选地用于制造药物，以用于对象中癌症的进展延迟或治疗，更优选地用于制造药物，以用于对象中癌症的治疗。
还提供了本文中所描述的药物组合的用途，其用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗，优选地用于对象中癌症的进展延迟或治疗，更优选地用于对象中癌症的治疗。
还提供了一种用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗的方法，优选为用于对象中癌症的进展延迟或治疗的方法，更优选为用于对象中癌症的治疗的方法，所述方法包括向所述对象给药本文中所描述的药物组合，例如向所述对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合。
当在本文中使用时，术语“预防”例如预防治疗包含预防性治疗。在预防性应用中，将本发明的药物组合给药到怀疑患有癌症或有发生癌症的风险的对象。
当在本文中使用时，“进展延迟”意味着延迟癌症的症状或与癌症相关的标志物出现之前的时间，或减缓癌症症状的严重性的增加。此外，当在本文中使用时，“进展延迟”包括疾病进展的逆转或抑制。对象中疾病进展或疾病并发症的“抑制”意味着在所述对象中阻止或减轻所述疾病进展和/或疾病并发症。
当在本文中使用时，术语“治疗”包括：(1)在可能患有或易患状态、障碍或病症但尚未经历或表现出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状的动物、特别是哺乳动物、特别是人类中，延迟发生的状态、障碍或病症的临床症状的出现；(2)抑制所述状态、障碍或病症(例如停止、减少或延迟所述疾病的发展或在维持治疗的情况下其至少一种临床或亚临床症状的复发)；和/或(3)缓解所述病症(即引起所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的减退)。对待治疗患者的益处是统计显著的或者至少可以被所述患者或医生感觉到。然而，应该认识到，当药物被给药到患者以治疗疾病时，结果可能不总是有效的治疗。
在治疗性应用中，所述药物组合通常以足以治愈或至少部分停止疾病的症状的量给药到对象例如已经患有癌症的患者。对这种使用来说有效的量将取决于疾病的严重性和进程、以前的治疗、对象的健康状态和对药物的响应以及治疗医生的判断。
在其中对象的病症没有改善的情况下，本发明的药物组合可以长期、即在延长的时间段内包括在对象的整个生命期内给药，以便改善或控制或限制所述对象的疾病或病症的症状。
在其中对象的状态得以改善的情况下，所述药物组合可以继续给药；或者，正给药的药物的剂量可以暂时降低或暂时中止一定的时间长度(即“药物假期”)。
一旦患者的病症出现改善后，如有必要，给药维持剂量的本发明的药物组合。随后，任选地随着症状将剂量或给药频率或两者减少到所述改善的疾病得以保持的水平。
在本发明的一个实施方式中，提供了根据本发明的药物组合，其用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗的方法中，优选地用于对象中癌症的进展延迟或治疗的方法中，更优选地用于对象中癌症的治疗的方法中，其中所述癌症选自乳腺癌、转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌，优选地选自转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌，更优选地其中所述癌症是复发转移性乳腺癌。通常，将要通过本发明的癌症的预防、进展延迟或治疗的方法治疗的癌症表达CXCR4。癌症的CXCR4表达的评估方法已在科学文献中报告并为专业技术人员所知。癌症的CXCR4表达可以例如通过对肿瘤组织(存档的原发肿瘤、转移组织或来自于新鲜活检组织)进行免疫组织化学检测来评估。将要通过本发明的方法治疗的癌症的CXCR4的任何水平的表达，在本发明的情形中都被认为是表达CXCR4的癌症。
还提供了本文中所描述的药物组合在制备药物中的用途，所述药物用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗；优选地用于制备药物中的用途，所述药物用于对象中癌症的进展延迟或治疗；更优选地用于制备药物中的用途，所述药物用于对象中癌症的治疗，其中所述癌症选自乳腺癌、转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌，优选地选自转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌，更优选地其中所述癌症是复发转移性乳腺癌。
还提供了本文中所描述的药物组合的用途，其用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗，优选地用于对象中癌症的进展延迟或治疗，更优选地用于对象中癌症的治疗，其中所述癌症选自乳腺癌、转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌，优选地选自转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌，更优选地其中所述癌症是复发转移性乳腺癌。
还提供了一种用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗的方法，优选为对象中癌症的进展延迟或治疗的方法，更优选为对象中癌症的治疗的方法，所述方法包括向所述对象给药本文中所描述的药物组合，例如向所述对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合，其中所述癌症选自乳腺癌、转移性乳腺癌、复发转移性乳腺癌，优选地选自转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌，更优选地其中所述癌症是复发转移性乳腺癌。
在优选实施方式中，所述癌症选自HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2+ER-PR-)乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2+ER-PR-)转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2+ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2+ER+PR-)乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2+ER+PR-)转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2+ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2+ER-PR+)乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2+ER-PR+)转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2+ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2+ER+PR+)乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2+ER+PR+)转移性乳腺癌和HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2+ER+PR+)复发转移性乳腺癌.
在更优选实施方式中，所述癌症选自HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)转移性乳腺癌和HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌。
在甚至更优选的实施方式中，所述癌症选自HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2+ER-PR-)转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2+ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2+ER+PR-)转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2+ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2+ER-PR+)转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2+ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2+ER+PR+)转移性乳腺癌和HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2+ER+PR+)复发转移性乳腺癌。
在特别优选实施方式中，所述癌症选自HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)转移性乳腺癌和HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌。
在更特别优选实施方式中，所述癌症选自HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2+ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2+ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阳性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2+ER-PR+)复发转移性乳腺癌和HER2阳性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2+ER+PR+)复发转移性乳腺癌。
在甚至更特别优选实施方式中，所述癌症选自HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌。
在最特别优选的实施方式中，所述癌症选自HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌和HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌。因此，优选地提供了根据本发明的药物组合，其用于对象的癌症的预防、进展延迟或治疗的方法中，其中所述癌症是HER2阴性复发转移性乳腺癌，更优选地其中所述癌症是选自HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阴性(HER2-ER-PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阴性孕酮受体阳性(HER2-ER-PR+)复发转移性乳腺癌、HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌的HER2阴性复发转移性乳腺癌，甚至更优选地其中所述癌症是选自HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阴性(HER2-ER+PR-)复发转移性乳腺癌和HER2阴性雌激素受体阳性孕酮受体阳性(HER2-ER+PR+)复发转移性乳腺癌的HER2阴性复发转移性乳腺癌。
在一个实施方式中，所述患有癌症的对象(i)对于至少一种化疗治疗来说是难治的，或(ii)处于化疗治疗后的复发中，或两者的组合。
在某些实施方式中，所述对象对于至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(包括例如标准的或实验性化疗)来说是难治的。
如上所述，对于至少一种抗癌疗法来说是难治的和/或处于至少一种抗癌疗法之后的复发中的对象，可能已经历一种或多种先前疗法。在某些实施方式中，这些对象在使用本文公开的方法治疗之前(例如在给药所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐之前)，已经历1种、2种、3种或4种或5种，或至少1种、至少2种、至少3种、至少4种或至少5种，或1种至10种之间、1种至9种之间、1种至8种之间、1种至7种之间、1种至6种之间、1种至5种之间，或1种至4种之间或1种至3种之间、4种至6种之间或7种至10种之间的抗癌疗法。
给药方案
在本文提供的方法中，所述式I的化合物或其可药用盐与在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐相组合的给药方案，可能随着例如适应症、给药途径和病症的严重性而变。取决于给药途径，适合的剂量可以根据体重、身体表面积或器官尺寸来计算。最终给药方案可以由主治医生根据良好医疗惯例，考虑到改变药物作用的各种不同因素例如化合物的比活性、疾病状态的特征和严重性、患者的响应性、患者的年龄、状况、体重、性别和饮食以及任何感染的严重性来确定。可以考虑在内的其他因素包括给药时间和频率、药物组合、反应灵敏度和对疗法的耐受/响应。适合于涉及本文中提到的任何配方的治疗的剂量的进一步细化，由专业从业人员不需过多实验日常做出，特别是根据所公开的给药信息和测定法以及在人类临床试验中观察到的药代动力学数据。适合的剂量可以通过使用已建立的用于确定体液或其他样品中的药剂浓度的测定法以及药物响应数据来确定。
所述式I的化合物或其可药用盐的量例如治疗有效量，可以提供在单剂或多剂中以达到所需治疗终点。
给药频率将取决于给药化合物的药代动力学参数、给药途径和治疗的具体疾病。给药剂量和频率也可能取决于药代动力学和药效学以及毒性和治疗效率数据。例如，关于所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的药代动力学和药效学信息可以通过体外和体内临床前研究来收集，并随后在临床试验过程中在人类中确认。因此，对于在本文提供的方法中使用的式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐来说，治疗有效剂量最初可以从生物化学和/或基于细胞的测定法来估算。然后，可以配制在动物模型中实现所需循环浓度范围的剂量。在进行人类研究时，关于用于各种不同疾病和病症的适合的剂量水平和治疗持续时间的进一步信息将会出现。
所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的毒性和治疗效能，可以通过标准的制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如用于确定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)的程序。毒性和治疗效果之间的剂量比是“治疗指数”，其通常被表示为LD50/ED50的比率。表现出较大治疗指数、即毒性剂量显著高于有效剂量的化合物是优选的。来自于这些细胞培养物测定法和其他动物研究的数据可用于配制用于人类使用的剂量范围。这些化合物的剂量优选地在包括ED50并具有很小或没有毒性的循环浓度的范围之内。
所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，可以在数分钟或数小时内给药到所述对象(例如人类)。在某些实施方式中，所述式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，可以在约1至约240分钟内、约1至约180分钟内、或约5至约150分钟内、或约5至约120分钟内、或约1至60分钟内、或约1至10分钟内或约5分钟内给药到所述对象(例如人类)。
在一个实施方式中，所述式I的化合物或其可药用盐通常在约1至约60分钟内、优选地约2至约30分钟内、更优选地约2至约10分钟内、最优选地约5分钟内给药到所述对象(例如人类)。
在一个实施方式中，在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐通常在约1至约240分钟内、优选地约1至约180分钟内或更优选地约60至约150分钟内、最优选地约120分钟内给药到所述对象(例如人类)。
在一个实施方式中，所述式I的化合物或其可药用盐在所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐给药结束后给药到所述对象(人类)。在优选实施方式中，所述式I的化合物或其可药用盐通常在所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐给药结束后约15至约240分钟、约15至约120分钟、优选地约20至约60分钟、更优选地约20至约30分钟、甚至更优选地约25分钟给药。
示例性的治疗方案需要每天一次、每天两次、每天三次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周两次、每周一次给药。本发明的组合通常多次给药。单一剂量之间的时间间隔可以是例如少于1天、1天、2天、3天、4天、5天、6天或一周。本发明的组合可以被提供为连续的不中断的治疗。本发明的组合也可以其中所述对象接受被药物假期或无治疗的时间段隔开的治疗周期(给药周期)的方案提供。因此，本发明的组合可以按照上述所选的时间间隔，给药1周或其一部分、2周、3周、4周、5周或6周的连续时间段，然后停止1周或其一部分、2周、3周、4周、5周、6周或甚至更多周的时间段。治疗时段和无治疗时段的组合被称为周期。所述周期可以重复一次或多次。两种或更多种不同的周期可以组合使用，用于重复治疗一次或多次。在本发明的方法中优选的给药周期是三周的时间段，即21天的周期。在一个实施方式中，所述周期重复一次或多次，通常为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21次，优选为至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、至少10次、至少11次、至少12次、至少13次、至少14次、至少15次、至少16次、至少17次、至少18次、至少19次、至少20次或至少21次，更优选地至少2次。在特别优选的实施方式中，所述周期重复至少2次，使得所述治疗包含至少3个21天的周期。
根据本发明的药物组合的给药可以始于磨合周期，例如磨合周期后跟有21天的周期。在一个实施方式中，本发明的药物组合的给药始于磨合周期，后跟有21天的周期。所述磨合周期可以持续28天，其中所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐被独立地给药到所述对象，其中所述式I的化合物或其可药用盐在第1和16天给药，并且其中在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐在第1天和第15、16和17天给药。在优选实施方式中，本发明的药物组合的给药始于21天的周期。在这个实施方式中，在所述第一个21天的周期之前不进行磨合周期给药。在更优选的实施方式中，本发明的药物组合在21天的给药周期的第1、2和3天和第8、9和10天给药。
在一个优选的实施方式中，所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐被独立地给药到所述对象，其中所述式I的化合物或其可药用盐在21天的给药周期的第2和9天给药，并且其中在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐在第1、2和3天和第8、9和10天给药。
在一个优选实施方式中，本发明的药物组合给药21天的周期，其中在所述21天的给药周期的第2和9天，所述式I的化合物或其可药用盐在约1至约3小时内给药的在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐给药结束后约15至约120分钟，在约2至约10分钟内给药到所述对象。在更优选实施方式中，本发明的药物组合物给药21天的周期，其中在所述21天的给药周期的第2和9天，所述式I的化合物或其可药用盐在约2小时内给药的在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐给药结束后约25分钟，在约5分钟内给药到所述对象。
所述式I的化合物或其可药用盐用于人类对象的示例性剂量可以是约0.1至约50mg/m2、或约0.1至约20mg/m2、或约0.1至约10mg/m2、或约0.5至约8mg/m2、或约0.5至约6mg/m2、或约1至约2mg/m2、或约1mg/m2、约1.2mg/m2、约1.5mg/m2、约2mg/m2、约3mg/m2、约4mg/m2、约5mg/m2、约6mg/m2、约7mg/m2、约8mg/m2、约9mg/m2或约10mg/m2。
在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐用于人类对象的示例性剂量可以是约0.1至约50mg/kg、或约0.1至约20mg/kg、或约0.1至约10mg/kg、或约0.5至约8mg/kg、或约0.5至约6mg/kg、或约1至约5.5mg/kg、或约4.5至约8mg/kg、或约4.5至约5.5mg/kg、或约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5.5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述组合中所述式I的化合物或其可药用盐的量为约0.1至约50mg/m2、或约0.1至约20mg/m2、或约0.1至约10mg/m2、或约0.5至约8mg/m2、或约0.5至约6mg/m2或约1至约2mg/m2；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量为约0.1至约50mg/kg、或约0.1至约20mg/kg、或约0.1至约10mg/kg、或约0.5至约8mg/kg、或约0.5至约6mg/kg、或约1至约5.5mg/kg、或约4.5至约8mg/kg或约4.5至约5.5mg/kg。
在优选的实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述组合中所述式I的化合物或其可药用盐的量为约1mg/m2、约1.2mg/m2、约1.5mg/m2、约2mg/m2、约3mg/m2、约4mg/m2、约5mg/m2、约6mg/m2、约7mg/m2、约8mg/m2、约9mg/m2或约10mg/m2；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的量为约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5.5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述式I的化合物或其可药用盐以约0.1至约10mg/m2之间、优选地0.5至约6mg/m2之间、更优选地约1至约2mg/m2之间、甚至更优选地约1.2mg/m2的剂量给药到所述对象。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐以约0.1至约10mg/kg之间、优选地约1至约5.5mg/kg、更优选地约4.5至约8mg/kg、甚至更优选地约4.5至约5.5mg/kg的剂量，最优选地以约5.5mg/kg的剂量给药到所述对象。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述式I的化合物或其可药用盐以约0.1至约10mg/m2之间、优选地0.5至约6mg/m2之间、更优选地约1至约2mg/m2之间、甚至更优选地约1.2mg/m2的剂量给药到所述对象，并且在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐以约0.1至约10mg/kg之间、优选地约1至约5.5mg/kg、更优选地约4.5至约8mg/kg、甚至更优选地约4.5至约5.5mg/kg的剂量，最优选地以约5.5mg/kg的剂量给药。
在特定实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，其中所述式I的化合物或其可药用盐以约1.2mg/m2的剂量给药到所述对象，并且在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐以约5.5mg/kg的剂量给药到所述对象。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述式Ia的化合物的量为约0.1至约50mg/m2、或约0.1至约20mg/m2、或约0.1至约10mg/m2、或约0.5至约8mg/m2、或约0.5至约6mg/m2或约1至约2mg/m2；并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐的量为约0.1至约50mg/kg、或约0.1至约20mg/kg、或约0.1至约10mg/kg、或约0.5至约8mg/kg、或约0.5至约6mg/kg、或约1至约5.5mg/kg、或约4.5至约8mg/kg或约4.5至约5.5mg/kg。
在优选实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述组合中所述式Ia的化合物的量为约1mg/m2、约1.2mg/m2、约1.5mg/m2、约2mg/m2、约3mg/m2、约4mg/m2、约5mg/m2、约6mg/m2、约7mg/m2、约8mg/m2、约9mg/m2或约10mg/m2，并且其中所述组合中所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐的量为约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5.5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述式Ia的化合物以约0.1至约10mg/m2之间、优选地0.5至约6mg/m2之间、更优选地约1至约2mg/m2之间、甚至更优选地约1.2mg/m2的剂量给药到所述对象。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐以约0.1至约10mg/kg之间、优选地约1至约5.5mg/kg、更优选地约4.5至约8mg/kg、甚至更优选地约4.5至约5.5mg/kg的剂量，最优选地以约5.5mg/kg的剂量给药到所述对象。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述式Ia的化合物以约0.1至约10mg/m2之间、优选地0.5至约6mg/m2之间、更优选地约1至约2mg/m2中、更优选地约1.2mg/m2的剂量给药到所述对象，并且在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐以约0.1至约10mg/kg之间、优选地约1至约5.5mg/kg、更优选地约4.5至约8mg/kg、甚至更优选地约4.5至约5.5mg/kg的剂量，最优选地以约5.5mg/kg的剂量给药。
在特定实施方式中，本发明提供了一种药物组合，其包含式Ia的化合物和在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐，其中所述式Ia的化合物以约1.2mg/m2的剂量给药到所述对象，并且在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐以约5.5mg/kg的剂量给药到所述对象。
其他组合疗法
本文中还提供了治疗方法，其中将所述式I的化合物或其可药用盐连同在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐相组合，并与一种或多种其他疗法另外组合，给药到对象(例如人类)。因此，在某些实施方式中，在对象(例如人类)中治疗癌症的方法包括向所述对象给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐以及可用于治疗所述癌症的一种或多种其他疗法。所述一种或多种其他疗法可以包括一种或多种治疗剂、优选为抗癌治疗剂的给药。
套装药剂盒
可以制备包含所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的药物组合例如组合制剂(包括例如各配方和单元剂型)，将其置于适合的容器中，并添加用于治疗所指示的病症的标签。
也涉及套装药剂盒。例如，药剂盒可以包含所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的单元剂型，以及含有在医学病症的治疗中使用所述组合物的使用说明的包装说明书。在某些实施方式中，所述药剂盒包含式I的化合物或其可药用盐和/或在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的单元剂型。所述药剂盒中的使用说明可用于治疗癌症。
因此，第四方面，本发明提供了一种套装药剂盒，其包含第一容器、第二容器和包装说明书，其中所述第一容器包含至少一剂包含式I的化合物或其可药用盐或式Ia的化合物的药物，所述第二容器包含至少一剂包含在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的药物，并且所述包装说明书包含使用所述药物治疗对象的癌症的使用说明，其中所述癌症选自乳腺癌、转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌。在所述套装药剂盒中使用的剂量通常如上所述。
实施例
本发明的实施例旨在说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
这项非盲、单组、非随机I期剂量递增试验征召了患有组织学确认的侵入性乳腺癌、IV期疾病(美国癌症标准联合委员会((American Joint Committee on Cancercriteria))、通过肿瘤组织(存档的原发肿瘤、转移组织或来自于新鲜活检组织)的免疫组织化学确认的肿瘤细胞CXCR4表达的证据和至少一个符合实体肿瘤响应评价标准(RECIST)1.1标准的可测量的病灶的年龄≥18岁的HER2阴性(任何雌激素或孕酮受体状态)女性。患者以前接受过1-3种用于转移性乳腺癌(MBC)的化疗方案。具有激素受体阳性状态的患者必须是至少一种内分泌疗法无效或者被认为不适合于内分泌疗法。合格标准还包括东部肿瘤学合作组(Eastern Cooperative Oncology Group)表现状况分值为0或1。这项I期研究调查了复发转移性乳腺癌中艾日布林与POL6326的组合。主要目的是这种组合疗法的安全性、耐受性和药代动力学(PK)，以及在添加艾日布林时POL6326的最高耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)。另外还评估了通过肿瘤响应率度量的效能。
研究设计
每个治疗周期为21天。艾日布林在第2和9天，在POL6326输注结束后约25min开始的约5分钟内以1.4mg/m2的注册剂量IV给药，POL6326在第1、2、3和8、9和10天在约2小时内输注(参见下面表1中的治疗时间表)。艾日布林作为艾日布林甲磺酸盐IV给药，而POL6326作为乙酸盐IV给药，
表1：用于所有治疗周期的治疗时间表
效果的测量
抗肿瘤效果–实体肿瘤
出于本研究的目的，在每2个周期后通过CT扫描重新评估患者的响应。
在本研究中，响应和进展使用由修订过的实体肿瘤响应评价标准(RECIST)指南(1.1版)[Eur J Ca 45:228-247,2009]提出的新的国际标准来评估。在所述RECIST标准中采用肿瘤病灶的最大直径(一维测量)，以及在恶性淋巴结的情况下最小直径的变化。
疾病参数
可测量的疾病：可测量的病灶被定义为可以在至少一个维度上准确测量的病灶，(待记录的最长直径)通过胸部X-射线为>20mm，使用CT扫描为>10mm，或者通过临床检查使用卡尺为>10mm。所有肿瘤测量值必须以毫米(或厘米的十进制小数)为单位记录。
应该指出，位于以前辐照过的区域中的肿瘤病灶可能被认为或可能不被认为是可测量的。如果治疗调查人员认为包括它们是适合的，则应该考虑这些病灶的条件必须定义在流程方案中。
恶性淋巴结：为了被认为是病理性扩大和可测量的，淋巴结在通过CT扫描评估时必须在短轴上≥15mm(推荐的CT扫描切片厚度不大于5mm)。在基线时和后续跟踪中，只测量并跟踪所述短轴。
不可测量的疾病：所有其他病灶(或疾病位点)包括小病灶(最长直径<10mm或病理性淋巴结具有≥10至<15mm的短轴)，被认为是不可测量的疾病。骨病灶、柔脑膜疾病、腹水、胸腔/心包积液、皮肤淋巴管炎/肺炎、乳腺炎性疾病和腹部肿块(未通过CT或MRI跟踪)，被认为是不可测量的。
应该指出，满足放射学定义的单纯性囊肿的标准的囊性病灶不应被认为是恶性病灶(既不是可测量的也不是不可测量的)，因为它们根据定义是单纯性囊肿。
据认为代表了囊性转移肿瘤的“囊性病灶”，如果满足上述可测量性的定义，可以被认为是可测量的病灶。然而，如果在同一患者中存在非囊性病灶，则优选地将它们选为靶病灶。
靶病灶：代表了所有涉及的器官的多达每个器官最多2个病灶和总共5个病灶的所有可测量的病灶，应该被鉴定为靶病灶并在基线时记录和测量。靶病灶应该在它们的尺寸(具有最大直径的病灶)、代表了所有涉及的器官的基础上选择，但此外还应该是本身可重现地重复测量的病灶。有时可能发生最大病灶本身不可重现地测量的情况，在这种情形中，应该选择可以可重现地测量的第二大病灶。计算所有靶病灶的直径(对于非结状病灶来说最大的直径，对于结状病灶来说短轴)之和，并将其报告为基线直径加和。如果淋巴结被包括在所述加和中，则只有短轴被添加到所述加和中。所述基线直径加和将被用作参比，以进一步表征所述疾病在可测量的维度上的任何客观肿瘤消退。
非靶病灶：所有其他病灶(或疾病位点)包括超出所述5个靶病灶的任何可测量的病灶，应该被鉴定为非靶病灶，并且也应该在基线时记录。这些病灶的测量并不需要，但每一者的存在、不存在或在罕见情况下明确的进展，应该在整个跟踪期间注意。
可测量的疾病的评估方法
所有测量值应该使用直尺或卡尺获取并以公制符号记录。所有基线评估应该尽可能接近治疗开始来进行，并且从不超过治疗开始之前4周。
应该使用相同的评估方法和相同的技术来表征在基线时和后续跟踪期间每个鉴定和报告的病灶。基于成像的评估相对于通过临床检查进行的评估是优选的，除非待跟踪的病灶不能被成像但是可以通过临床检查来评估。所述疾病评估和肿瘤评估应该按照RECIST 1.1进行。
响应标准
靶病灶的评估
完全响应(CR)：所有靶病灶消失。任何病理性淋巴结(不论是靶还是非靶)必须在短轴上减小到<10mm。
部分响应(PR)：以基线直径加和作为参比，靶病灶的直径之和减小至少30％。
进展性疾病(PD)：以研究中的最小加和(如果它是研究中最小的话，这包括基线加和)作为参比，靶病灶的直径之和增加至少20％。除了所述20％的相对增加之外，所述加和还必须表现出至少5mm的绝对增加。(注：一个或多个新的病灶的出现也被认为是进展)。
稳定疾病(SD)：以研究中的最小直径加和作为参比，既没有足够缩小到满足PR标准也没有足够增加到满足PD标准。
非靶病灶的评估
完全响应(CR)：所有非靶病灶消失并且肿瘤标志物水平正常化。所有淋巴结必须在尺寸上是非病理性的(短轴<10mm)。
应该指出，如果肿瘤标志物最初高于正常上限，则对于被认为处于完全临床响应中的患者来说它们必须正常化。
非CR/非PD：一个或多个非靶病灶存留和/或肿瘤标志物水平维持高于正常限度。
进展性疾病(PD)：一个或多个新病灶的出现和/或现有非靶病灶的明确进展。明确进展通常应该不超过靶病灶的状态。它必须代表了总体疾病状态的改变而不是单个病灶增加。
尽管“非靶”病灶的清晰进展仅仅是例外情况，但在这种情形中应该以治疗医生的意见为准，并且所述进展状况应该在晚些时候由审查小组(或首席调查人员)确认。
最佳总体响应的评估
最佳总体响应是从治疗开始直至疾病进展/复发(以从治疗开始起记录到的最小测量值作为用于进展性疾病的参比)记录到的最佳响应。患者的最佳响应的赋值取决于测量值和确认标准两者的达成。
表2：具有可测量的疾病(即靶疾病)的患者的响应
表3：具有不可测量的疾病(即非靶疾病)的患者的响应
响应持续时间
总体响应持续时间：总体响应持续时间被测量为从满足CR或PR的测量标准的时间(不论首先记录到哪一者)直至客观记录到复发或进展性疾病(以从治疗开始起记录到的最小测量值作为用于进展性疾病的参比)的第一时间。
总体CR的持续时间被测量为从首次满足CR的测量标准的时间直至客观记录到进展性疾病的第一时间。
稳定疾病的持续时间：稳定疾病被测量为从治疗开始直至满足进展的标准，以包括基线测量值的从治疗开始起记录到的最小测量值作为参比。
无进展生存期
PFS被定义为从治疗开始的时间到进展或死亡(不论哪一者先发生)的时间的时长。
表4：来自于剂量递增和剂量扩展组群的响应率
ORR＝客观响应率＝CR+PR
CBR＝临床受益率＝CR+PR+SD≥6months
*周期1的中止性结束或死亡
1/18仍在治疗
**10/24患者仍在治疗
***3/24患者仍在治疗；数据截止日期：在**的数据截止日期后6个月#7/9在2个周期后通过后续的CT扫描确认；1个PR仍未确认(第二次CT扫描的时间点尚未到达)；1个PR没有确认，因为在随后的CT扫描时患者处于PD中。
注：像以效能作为主要终点的临床研究通常那样，方案流程不需要在4周后确认——在本研究中，效能不是主要终点；因此确认可以只在6周后，在进行定期CT扫描/肿瘤评估时获得。
表5：来自于剂量递增组群的响应率
*周期1的中止性结束或死亡
注：不存在HER2-/ER-/PR+患者
表6：最佳肿瘤响应(剂量递增组群)
*患者(Pt)仍在治疗
显示出PR的患者的周期数
表7：来自于组群11+扩展组群的响应，10/24患者仍在治疗
*对于PR中的1位患者来说ER/PR状态未知
**周期1的中止性结束或死亡
表8：具有最佳肿瘤响应的患者(组群11+扩展组群)
na＝首次肿瘤评估时处于PD的Pt；
*Pt仍在治疗
**Pt仍在治疗
110/24患者仍在治疗
23/24患者仍在治疗；数据截止日期：1的数据截止日期后6个月
讨论
在这项包括了使用最高巴利沙福酯(balixafortide)剂量(5.5mg/kg)的扩展组群的I期研究中，我们显示了在患有HER2阴性MBC的患者中巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林被良好耐受并具有令人鼓舞的活性迹象。在这项在乳腺癌中调查CXCR4拮抗剂的第一次试验(就我们所知)中，巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林的安全性和耐受性似乎与对艾日布林或巴利沙福酯(balixafortide)单一疗法发表的数据可比。在这项试验中，大多数治疗突发不良事件(TEAE，即使在使用巴利沙福酯(balixafortide)5.5mg/kg时)与在单独艾日布林的其他研究中所报道的相似：在本试验中对巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林来说G3/4嗜中性粒细胞减少症为41％(在文献中对单独艾日布林报道的是45-64％)，对巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林来说G3/4白细胞减少症为9％(在文献中对单独艾日布林报道的是14-18％)，对巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林来说G3/4周围神经病变为3.6％(在文献中对单独艾日布林报道的是5-8％)，对巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林来说任何等级的神经病变为39％(在文献中对单独艾日布林报道的是27-35％)，并且没有证据表明它们与巴利沙福酯(balixafortide)剂量提高相关。对巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林来说发热性嗜中性粒细胞减少症的发生率为11％(在文献中对单独艾日布林报道的是2-6％)，尽管在本试验中的值更高，但似乎不是剂量相关的。
预期存在与巴利沙福酯(balixafortide)相关的输注相关反应(IRR)；大部分是低等级的，并且最频繁出现在周期1的第1天期间。这种反应对于基于肽的药物是常见的，并且可以通过减缓输注速率和使用H1拮抗剂提供预防来良好地管控。
尽管报告了严重不良事件(SAE)，但个体SAE的发生率较低，并且没有观察到趋势。致死性AE的比率(3.6％)与在已发表的研究中用于以前治疗过的MBC的艾日布林单一疗法所报告的比率(4-4.8％)相当。
尽管数量少，但已知的艾日布林毒性与巴利沙福酯(balixafortide)似乎不存在毒性重叠或加强。形成对比的是，其他CXCR4拮抗剂作为单一疗法和与化疗相组合时已显示出提高的血液学风险：LY2510924单一疗法报告了异常的嗜中性粒细胞计数为DLT；在小细胞肺癌中LY2510924+卡铂+依托泊苷与单独的化疗相比加重了嗜中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血症(Galsky MD,Vogelzang NJ,Conkling P等，CXCR4肽拮抗剂LY2510924在患有晚期癌症的患者中的I期试验(A phase I trial of LY2510924,a CXCR4peptideantagonist,in patients with advanced cancer)，Clin Cancer Res 2014；20(13):3581-8；Salgia R,Stille JR,Weaver RW等，在广泛期小细胞肺癌中LY2510924和卡铂/依托泊苷与卡铂/依托泊苷的比较的随机II期研究(A randomized phase II study ofLY2510924and carboplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide in extensive-disease small cell lung cancer)，Lung Cancer 2017；105:7-13)。在所调查的剂量下也没有效能的证据(Salgia R,Stille JR,Weaver RW等，在广泛期小细胞肺癌中LY2510924和卡铂/依托泊苷与卡铂/依托泊苷的比较的随机II期研究(A randomized phase II studyof LY2510924and carboplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide inextensive-disease small cell lung cancer)，Lung Cancer 2017；105:7-13)。
尽管基于试验间比较，在扩展组群中为巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林报道的ORR(38％)和CBR(63％)在数值上远高于在类似的MBC群体中为单独艾日布林所报道的(Cortes J,O'Shaughnessy J,Loesch D等，在患有转移性乳腺癌(EMBRACE)的患者中艾日布林单一疗法与医生选择的治疗的比较：3期非盲随机研究(Eribulin monotherapyversus treatment of physician's choice in patients with metastatic breastcancer(EMBRACE):a phase 3open-label randomised study)，Lancet 2011；377(9769):914-23；Kaufman PA,Awada A,Twelves C等，在以前用蒽环霉素和紫杉烷治疗过的具有局部晚期或转移性乳腺癌的患者中艾日布林甲磺酸盐与卡培他滨的比较的III期非盲随机研究(Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versuscapecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancerpreviously treated with an anthracycline and a taxane)，Journal of clinicaloncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology2015；33(6):594-601；Cortes J,Vahdat L,Blum JL等，在以前用蒽环霉素、紫杉烷和卡培他滨治疗过的具有局部晚期或转移性乳腺癌的患者中软海绵素B类似物艾日布林甲磺酸盐的II期研究(Phase II study of the halichondrin B anolog eribulin mesylate in patientswith locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with ananthracycline,a taxane and capecitabine)，Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010；28(25):3922-8；Vahdat LT,Pruitt B,Fabian CJ等，在以前用蒽环霉素和紫杉烷治疗过的患有转移性乳腺癌的患者中软海绵素B类似物艾日布林甲磺酸盐的II期研究(Phase II study oferibulin mesylate,a halichondrin B anolog,in patients with metastatic breastcancer previously treated with an anthracycline and a taxane)，Journal ofclinical oncology:official journal of the American Society of ClinicalOncology 2009；27(18):2954-61)。此外，在其中使用最高剂量的巴利沙福酯(balixafortide)的扩展组群中，抗肿瘤活性的所有参数都提高，建议了剂量响应性。不论基线时CXCR4表达水平如何或用于MBC的疗法属于哪一线，都观察到响应，并且在HR阳性患者中数值更高。在使用单独艾日布林的两项II期研究中(Vahdat等2009和Cortes等2010，参见上文)，ORR分别为11.5％和9％，CBR分别为17.2％和17.1％。在两项基于艾日布林的随机III期试验中，用艾日布林治疗的患者组具有12％和11％的ORR(Cortes J,O'ShaughnessyJ,Loesch D等，在患有转移性乳腺癌(EMBRACE)的患者中艾日布林单一疗法与医生选择的治疗的比较：3期非盲随机研究(Eribulin monotherapy versus treatment ofphysician's choice in patients with metastatic breast cancer(EMBRACE):a phase3open-label randomised study)，Lancet 2011；377(9769):914-23；Kaufman PA,AwadaA,Twelves C等，在以前用蒽环霉素和紫杉烷治疗过的患有局部晚期或转移性乳腺癌的患者中艾日布林甲磺酸盐与卡培他滨的比较的III期非盲随机研究(Phase III open-labelrandomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients withlocally advanced or metastatic breast cancer previously treated with ananthracycline and a taxane)，Journal of clinical oncology:official journal ofthe American Society of Clinical Oncology 2015；33(6):594-601)。在我们的试验的扩展组群中巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林的6.2个月的mPFS也高于在召集类似患者的任何发表的试验中为单独艾日布林所报道的(2.6–4.1个月)。所述扩展组群的1年OS(75％)是令人鼓舞的，为单独艾日布林报道的相应结果是53.9％。巴利沙福酯(balixafortide)+艾日布林的耐受性情况允许在本试验中进行长期治疗。
另一个有趣的点是在扩展组群中具有PR的9位患者中的4位中，响应发生的时间是119-164天(3.9-5.4个月)。已将有效的免疫疗法与客观响应的较晚的发生相关联，并且在某些情况下，在治疗早期阶段中由于T细胞被召集到肿瘤而引起的加进展，导致肿瘤尺寸的暂时增加(Seymour L,Bogaerts J,Perrone A等，iRECIST：在试验免疫治疗剂的试验中使用的响应标准的指南(iRECIST:guidelines for response criteria for use in trialstesting immunotherapeut)，Lancet Oncology 2017；18(3):e143-e52)。新出现的数据表明CXCR4在免疫细胞上的表达可能在肿瘤浸润性淋巴细胞的分布中发挥作用，并且CXCR4/SDF-1信号传导的抑制可能有利于肿瘤中细胞毒性T细胞的功能。
所述患者以前已进行大量针对MBC的治疗，并且在本试验中观察到的有希望的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，可以为乳腺癌管控的未来研究方向提供重要的见解。尽管所述试验中患者的数目有限，但扩展组群的样本量类似于其他转化研究，并提供了抗肿瘤效果的合理的精度。
CXCR4表达的评估在已发表的文献中没有一致的报道，并且通常使用不同的检测方法。在本研究设立之时，没有为CXCR4染色强度报道清晰且标准化的阈值，因此CXCR4的任何水平的阳性表达被接受为本研究的合格性标准。所述试验中的所有患者都是CXCR4阳性的，尽管大多数患者具有微弱的CXCR4表达。不论CXCR4染色强度如何都观察到响应；然而，这可能与方法的限制以及被分析的绝大多数样品是在登记之前超过1年获取的(40/56)这一事实相关。

Claims (16)

1.一种药物组合，其包含：
(a)式I的化合物或其可药用盐：
所述式I的化合物具有化学名2-(3-氨基-2-羟丙基)二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)11,15-18,21-24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并(3,2-i)呋喃并(2',3'-5,6)吡喃并(4,3-b)(1,4)二氧杂环二十五烷-5-(4H)-酮；
(b)在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐；以及任选地
(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
2.根据权利要求1的药物组合，其中在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐是在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)的乙酸盐。
3.根据权利要求1或2的药物组合，其中所述式I的化合物是式Ia的化合物：
其具有化学名2-(3-氨基-2-羟丙基)二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)11,15-18,21-24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并(3,2-i)呋喃并(2',3'-5,6)吡喃并(4,3-b)(1,4)二氧杂环二十五烷-5-(4H)-酮甲磺酸盐。
4.根据权利要求1至3任一项的药物组合，其用作药物。
5.根据权利要求1至3任一项的药物组合用于对象中癌症的预防、进展延迟或治疗的方法的用途。
6.根据权利要求5的药物组合的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌。
7.根据权利要求5的药物组合的用途，其中所述癌症是HER2阴性复发转移性乳腺癌。
8.根据权利要求5至7任一项的药物组合的用途，其中所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐各自被独立地给药到所述对象，其中所述式I的化合物或其可药用盐在21天的给药周期的第2天和第9天给药，并且其中在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐在21天的给药周期的第1天、第2天和第3天和第8天、第9天和第10天给药。
9.根据权利要求5至8任一项的药物组合的用途，其中所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐向所述对象的给药始于21天的周期，其重复至少两次。
10.根据权利要求8或9的药物组合的用途，其中在所述21天的给药周期的第2天和第9天，所述式I的化合物或其可药用盐在所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐给药结束后约15分钟至约240分钟给药。
11.根据权利要求8或9的药物组合的用途，其中在所述21天的给药周期的第2天和第9天，所述式I的化合物或其可药用盐在所述在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐在约1小时至约3小时内的给药结束后约15分钟至约120分钟，在约2分钟至约10分钟内给药。
12.根据权利要求5至11任一项的药物组合的用途，其中所述式I的化合物或其可药用盐以及在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐被静脉内给药到所述对象。
13.根据权利要求5至12任一项的药物组合的用途，其中所述式I的化合物或其可药用盐以约0.110mg/m2至约10mg/m2之间的剂量给药到所述对象，并且在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐以约0.1mg/kg至约10mg/kg之间的剂量给药。
14.根据权利要求5至12任一项的药物组合的用途，其中所述式Ia的化合物以约1mg/m2至约2mg/m2之间的剂量给药到所述对象，并且在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)以约4.5mg/kg至约8mg/kg之间的剂量给药到所述对象。
15.根据权利要求5至14任一项的药物组合的用途，其中所述患有癌症的对象具有如下特征：(i)对至少一种化疗治疗来说是难治的，或者(ii)在用化疗之后正在复发，或其组合。
16.一种套装药剂盒，其包含第一容器、第二容器和包装说明书，其中所述第一容器包含至少一剂包含式I的化合物或其可药用盐或式Ia的化合物的药物，所述第二容器包含至少一剂包含在Cys4与Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐的药物，并且所述包装说明书包含使用所述药物治疗对象的癌症的使用说明，其中所述癌症选自乳腺癌、转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌。
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