KR20190138633A - 암 치료용 약제학적 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물 및 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물 및 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
일반적으로 암 치료법의 수의 계속적인 증가 및 특히 병용 암 치료법에도 불구하고, 암은 여전히 심혈관 질환 및 전염병/기생충 질환에 이어 세계에서 세 번째로 가장 흔한 사망 원인이다; 절대적인 수치로, 이것은 주어진 해에 760만 명(모든 사망자의 약 13%)에 해당한다. WHO는 암으로 인한 사망이 2030년까지 1,130만 명으로 증가할 것으로 추산하며, 미국 암 협회는 2016년에 미국에서 1,685,210건이 넘는 새로운 암 사례가 진단되고 595,690건의 암 사망을 예상한다.
전이성 유방암(mBC)은 치료할 수 없는 질병으로 남아 있다. 조기 발견, 보조 요법, 및 전신 치료의 개선에도 불구하고, 미국에서만 40,000명 이상의 여성이 다음 12개월 내에 유방암으로 사망할 것이다. 호르몬 요법은 에스트로겐 수용체 양성인 유방암의 초기 치료 과정이다. 불행하게도, 이들 환자의 대부분은 호르몬 요법에 내성이 있게 되며, 호르몬 수용체 음성인 환자와 마찬가지로, 질병을 제어하기 위해 세포독성 화학요법에 의존해야 한다. 최근 치료 의료품에 추가된 새로운 표적 요법과 세포독성제에도 불구하고, 전이성 유방암을 가진 환자 대부분은 수개월 내에 내성을 나타내며 전반적인 생존율이 여전히 좋지 않다. 가장 최근에 등록된 새로운 세포감소제 중 하나는 에리불린(Halaven®)이다. 3기 이상의 재발된 mBC 환자에서 에리불린의 사용에 관한 최근 공개된 데이터는 무진행 생존기간(progression-free survival)(PFS)과 전체 생존기간(overall survival)(OS)이 각각 3.7개월과 13.1개월 연장될 수 있음을 입증하였으며, 이들 데이터는 이러한 신규한 화학요법제의 등록을 위한 기초를 형성하였다. 최근 새로운 치료 옵션의 추가에도 불구하고, 전이성 유방암의 치료를 위한 신규한 치료 양식에 대한 뚜렷한 요구가 있다.
본 발명에 이르러 예상치 못하게도 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 에리불린 메실레이트 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 암, 특히 유방암, 전이성 유방암, 및 재발된 전이성 유방암의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. I기 증가 연구 및 후속 연장 연구에서, 상기 조합물로의 치료가 최대 38%의 객관적 반응률(objective response rate)(ORR)로 높은 치료 활성을 제공한다는 것이 예상치 않게 발견되었다.
이러한 발견을 고려하여, 본 발명은 다음의 측면에서 제공된다.
제1 측면에서 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다:
(a) 화학명 2-(3-아미노-2-하이드록시프로필)헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)11,15-18,21-24,28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로(3,2-i)푸로(2',3'-5,6)피라노(4,3-b)(1,4)디옥사사이클로펜타코신-5-(4H)-온을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
[화학식 I]
(b) Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 임의로
(c) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체.
제2 측면에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물을 제공한다.
제3 측면에서 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물을 제공한다.
제4 측면에서 본 발명은 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 인서트(package insert)를 포함하는 부분들의 키트(kit of parts)를 제공하며, 여기서 제1 용기는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 적어도 하나의 용량의 약제를 포함하고, 제2 용기는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 적어도 하나의 용량의 약제를 포함하고, 패키지 인서트는 약제를 사용하여 암에 대해 대상체를 치료하기 위한 설명서를 포함하며, 여기서 암은 유방암, 전이성 유방암, 및 재발된 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
따라서, 제1 측면에서 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다:
(a) 화학명 2-(3-아미노-2-하이드록시프로필)헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)11,15-18,21-24,28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로(3,2-i)푸로(2',3'-5,6)피라노(4,3-b)(1,4)디옥사사이클로펜타코신-5-(4H)-온을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
화학식 I
(b) Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 임의로
(c) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체.
본 명세서를 해석하기 위한 목적으로, 다음의 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우, 단수로 사용되는 용어는 복수를 또한 포함하며 그 반대도 마찬가지일 것이다. 본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 기술하기 위한 것이며 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)" 및 "포함하는(including)"은 달리 주지되지 않는 한 개방형 용어(즉, "포함하지만 이에 제한되지 않는"의 의미)로 해석되어야 한다.
본 발명의 특정 측면, 실시양태 또는 예와 함께 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학 잔기 또는 그룹은 그와 양립되지 않는 한 본원에 기술된 임의의 다른 측면, 실시양태 또는 예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면을 포함함)에 개시된 특징들 모두 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계들 모두는, 이러한 특징들 및/또는 단계들 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 상기한 실시양태의 세부사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면을 포함함)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합, 또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
용어 "개체", "대상체" 또는 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유류이다. 포유류는 (인간 및 비-인간 영장류를 포함한) 영장류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 주어진 측정치의 +/- 10%를 가리킨다.
본원에서 사용되는 용어 "용량"은 대상체(예를 들어, 인간)가 매번 복용하는 활성 성분(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 총량을 가리킨다.
본원에서 사용되는 용어 "객관적 반응률"(ORR)은 최소 기간 동안 사전정의된 양의 종양 크기 감소를 갖는 환자의 비율을 가리킨다. 반응 지속시간은 통상적으로 초기 반응 시간부터 문서로 기록된 종양 진행까지 측정된다. 일반적으로, FDA는 ORR을 부분 반응과 완전 반응의 합으로 정의하였다. 이러한 방식으로 정의될 경우, ORR은 약물 항종양 활성의 직접적인 척도이며, 이것은 단일-아암 연구에서 평가될 수 있다. ORR은 완전 반응(CR)과 부분 반응(PR)의 합을 가리킨다.
본원에서 사용되는 용어 "임상 이익률(clinical benefit rate)"(CBR)은 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 및 안정 질환(SD)≥6개월의 합을 가리킨다.
표적 병변과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "완전 반응"(CR)은 모든 표적 병변의 소멸을 가리킨다. 임의의 병리적 림프절(표적이든 비-표적이든)은 <10mm로의 단축(short axis) 감소를 가져야 한다. 비-표적 병변과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "완전 반응"(CR)은 모든 비-표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화를 가리킨다. 모든 림프절은 크기가 비-병리학적이어야 한다(<10mm 단축).
표적 병변과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "부분 반응"(PR)은 기준치 합 직경을 기준으로 하여 표적 병변의 직경의 합의 적어도 30% 감소를 가리킨다.
표적 병변과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "진행성 질환"(PD)은 연구에서 최소 합을 기준으로 하여 표적 병변의 직경의 합의 적어도 20% 증가를 가리킨다(기준치 합이 연구에서 최소치이면 이것은 기준치 합을 포함한다). 20%의 상대적 증가에 더하여, 합은 적어도 5mm의 절대 증가를 또한 입증해야 한다. 하나 이상의 새로운 병변의 출현 또한 진행으로 간주된다. 비-표적 병변과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 진행성 질환(PD)은 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존의 비-표적 병변의 명백한 진행을 가리킨다. 명백한 진행은 통상적으로 표적 병변 상태보다 우선해서는 안된다. 이것은 단일 병변 증가가 아니라 전반적인 질병 상태 변화를 나타내야 한다.
표적 병변과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "안정 질환"(SD)은 연구 동안 최소 합 직경을 기준으로 하여 PR의 자격을 갖추기에 충분한 수축이나 PD의 자격을 갖추기에 충분한 증가 어느 것도 없음을 가리킨다.
화학식 I의 화합물
화학식 I의 화합물은 화학명 2-(3-아미노-2-하이드록시프로필)헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)11,15-18,21-24,28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로(3,2-i)푸로(2',3'-5,6)피라노(4,3-b)(1,4)디옥사사이클로펜타코신-5-(4H)-온을 가지며 문헌에서는 (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,35R,36S)-20-[(2S)-3-아미노-2-하이드록시프로필]-21-메톡시-14-메틸-8,15-비스(메틸렌)-2,19,30,34,37,39,40,41-옥타옥사노나사이클로[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]헨테트라콘탄-24-온; 11,15:18, 21:24, 28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로[3,2-i]푸로[2',3':5,6]피라노[4,3-b][1,4]디옥사사이클로펜타코신-5(4H)-온, 2-[(2S)-3-아미노-2-하이드록시프로필]헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)-, (2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 9S, 10aR, 11S, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS); 또는 에리불린(CAS 등록 번호: 253128-41-5)이라고도 한다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
화학식 Ia의 화합물은 화학명 2-(3-아미노-2-하이드록시프로필)헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)11,15-18,21-24,28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로(3,2-i)푸로(2',3'-5,6)피라노(4,3-b)(1,4)디옥사사이클로펜타코신-5-(4H)-온 메탄설포네이트를 가지며 문헌에서는 (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,35R,36S)-20-[(2S)-3-아미노-2-하이드록시프로필]-21-메톡시-14-메틸-8,15-비스(메틸렌)-2,19,30,34,37,39,40,41-옥타옥사노나사이클로[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]헨테트라콘탄-24-온 메탄설포네이트 (1:1); 11,15:18, 21:24, 28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로[3,2-i]푸로[2',3':5,6]피라노[4,3-b][1,4]디옥사사이클로펜타코신-5(4H)-온, 2-[(2S)-3-아미노-2-하이드록시프로필]헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)-, (2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 9S, 10aR, 11S, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS)-, 메탄설포네이트; 또는 에리불린 메실레이트(CAS 등록 번호: 441045-17-6)라고도 한다.
에리불린 메실레이트는 할리콘드린(halichondrin) 부류의 항신생물성 약물의 미세소관 동역학의 비-탁산 억제제이다. 이것은 해면 스폰지 할리콘드리아 오카다이(Halichondria okadai)로부터 분리된 천연 산물인 할리콘드린 B의 구조적으로 변형된 합성 유사체이다. 이것은 다른 튜불린-표적화제와는 다른 새로운 작용 모드를 갖는다: 단축 단계(shortening phase)에 영향을 주지 않으면서 미세소관 성장 단계를 억제하여 비생산적인 응집체로의 튜불린 격리를 야기한다. 이 화합물은 전이성 질환의 치료를 위해 적어도 두 개의 화학요법 섭생을 이전에 제공받은 전이성 유방암 환자의 치료를 위해 승인된다. 에리불린 메실레이트는 상품명 Halaven® 하에 판매된다.
Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)는 또한 본원에서 POL6326 또는 발릭사포르티드(balixafortide)라고도 한다. POL6326은 16개 아미노산으로 구성된 사이클릭 합성 펩타이드이고 고도로 보존된 케모카인 수용체 CXCR4의 길항제이며 백혈병 환자에서 화학요법과 병용하여 IV 치료로서 개발되고 있다(자가 이식). 시험관내 수용체 결합 연구는 인간 CXCR4 수용체에 대한 POL6326의 상당한 친화도뿐만 아니라 다른 잠재적 표적 수용체에 대한 상당한 결합의 일반적 부족을 입증하였다.
화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용될 수 있고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시-벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염.
화학식 I의 화합물의 특히 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 메탄- 또는 에탄-설포네이트이다. 가장 바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 메탄설포네이트 염, 즉 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 맥락에서 유용한 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)의 특히 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 카복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 설팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 석신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 사이클로헥산카복실산, 아다만탄카복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-설포네이트, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠설폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-사이클로헥실설팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-설팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예를 들어, 아스코르브산을 포함한다. 적합한 무기 산은, 예를 들면, 할로겐산, 예를 들어 염산, 황산, 또는 인산이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 약제학적 조합물에 의해 포함된다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조합물은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 보다 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조합물은 화학식 Ia의 화합물(에리불린 메실레이트)을 포함한다.
Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 약제학적 조합물에 의해 포함된다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조합물은 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)를 유리 형태로 포함한다. 보다 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조합물은 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)를 아세테이트 염으로서 포함한다.
조합물
상술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 약제학적 조합물은 예를 들면 동시, 별도 또는 순차 사용을 위한 조합 제제 또는 약제학적 조성물이다.
본원에서 사용되는 용어 "조합 제제"는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 별개의 형태로 또는 구별되는 양의 활성 성분을 갖는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해 독립적으로 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부분들의 키트"를 정의한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 조합물은 조합 제제이다.
보다 바람직한 실시양태에서 본 발명에 따르는 약제학적 조합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 서로 독립적으로 투여되고, 즉, 별도의 형태로 투여되는 조합 제제이다.
조합 제제로 투여하고자 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 비는 예를 들어 치료할 환자 소집단의 요구 또는 단일 환자의 요구에 대처하기 위해 달라질 수 있으며, 이러한 요구는 환자의 연령, 성별, 체중 등으로 인해 상이할 수 있다. 조합 제제의 개별 부분(부분들의 키트)은 동시에 또는 순차적으로, 즉 시간순으로 엇갈리게, 예를 들어 부분들의 키트의 어느 부분에 대해 상이한 시점에서 및 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 각각의 투여량의 예비결정된 조합을 갖는 단일 투여 형태로 조합된, 화학식 I의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고정-용량 조합물(FDC)을 가리킨다.
약제학적 조합물은 부가 요법(add-on therapy)으로서 추가로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "부가" 또는 "부가 요법"은 치료법에 사용하기 위한 시약의 집합을 의미하며, 치료법을 받는 대상체는 제1 치료 섭생 이외에 하나 이상의 상이한 시약의 제2 치료 섭생을 시작하기 전에 하나 이상의 시약의 제1 치료 섭생을 시작하여, 치료법에 사용되는 시약 모두가 동시에 시작되지 않도록 한다. 본 발명의 바람직한 부가 요법은 화학식 I의 화합물 요법을 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 요법을 이미 받은 환자에게 부가함을 포함한다.
투여되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은, 예를 들어, 투여 경로, 치료되는 상태, 치료되는 표적 부위, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는, 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료학적 유효량으로 존재한다.
본원에서 사용되는 표현 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조합물을 제공받는 대상체에서 다음의 효과 중 하나 이상을 유발할 수 있는 양을 가리킨다: (i) 객관적 반응률(ORR) 증가; (ii) 종양 성장 속도 감소 또는 완전한 성장 정지 야기를 포함한 종양 성장의 억제 또는 정지; (iii) 종양 세포 수의 감소; (iv) 종양 크기의 감소; (v) 종양 수의 감소; (vi) 말초 기관으로의 종양 세포 침윤의 전이 억제(즉, 감소, 둔화 또는 완전 정지); (vii) 종양의 퇴행 또는 제거를 유발할 수 있지만 유발해야만 하는 것은 아닌 항종양 면역 반응의 강화; (viii) 암과 관련된 하나 이상의 증상의, 어느 정도의, 완화; (ix) 조합물을 제공받는 대상체의 무진행 생존기간(PFS) 및/또는; 전체 생존기간(OS)의 증가.
치료학적 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공되는 상세한 설명에 비추어 볼 때, 당업계의 숙련가들의 역량 내에 있다. 몇몇 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (i) 암세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 크기를 감소시키고; (iii) 말초 기관으로의 암세포 침윤을 억제, 지연, 어느 정도 둔화, 및 바람직하게는 정지시키고; (iv) 종양 전이를 억제(예를 들어, 어느 정도 둔화 및 바람직하게는 정지)시키고; (v) 종양 성장을 억제하고; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 지연시키고/시키거나; (vii) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 다양한 실시양태에서, 양은 암의 하나 이상의 증상을 개선, 완화, 경감, 및/또는 지연시키기에 충분하다.
치료학적 유효량은 대상체, 및 치료되는 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 당업계의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부가적인 치료 효과를 생산하는 양으로 존재한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부가적인"은 본 발명의 약제학적 조합물에 의해 달성되는 효과가 단일요법으로서, 항암제, 즉, 화학식 I의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용함으로써 초래되는 효과의 합에 가깝다는 것을 의미한다. 유리하게는, 부가적인 효과는 동일한 용량에서 더 큰 효능을 제공하며, 요법에 대한 반응의 더 긴 지속시간을 야기할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상승적인 치료 효과를 생산하는 양으로 존재한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상승적인"은 본 발명의 약제학적 조합물에 의해 달성되는 효과가 단일요법으로서, 항암제, 즉, 화학식 I의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용함으로써 초래되는 효과의 합보다 더 높다는 것을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg 또는 약 0.1 내지 약 20mg 또는 약 0.1 내지 약 10mg 또는 약 0.5 내지 약 8mg 또는 약 0.5 내지 약 6mg 또는 약 1 내지 약 2mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1mg, 약 1.2mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg 또는 약 10mg, 바람직하게는 약 1.2mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg 또는 약 0.1 내지 약 20mg 또는 약 0.1 내지 약 10mg 또는 약 0.5 내지 약 8mg 또는 약 0.5 내지 약 6mg, 또는 약 1 내지 약 5.5mg, 또는 약 4.5 내지 약 8mg, 또는 약 4.5 내지 약 5.5mg, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 8mg 또는 약 4.5 내지 약 5.5mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5.5mg, 약 7.5mg 또는 약 10mg, 바람직하게는 약 5.5mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg 또는 약 0.1 내지 약 20mg 또는 약 0.1 내지 약 10mg 또는 약 0.5 내지 약 8mg 또는 약 0.5 내지 약 6mg 또는 약 1 내지 약 2mg이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg 또는 약 0.1 내지 약 20mg 또는 약 0.1 내지 약 10mg 또는 약 0.5 내지 약 8mg 또는 약 0.5 내지 약 6mg, 또는 약 1 내지 약 5.5mg이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1mg, 약 1.2mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg 또는 약 10mg이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5.5mg, 약 7.5mg 또는 약 10mg이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1.2mg이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 4.5 내지 약 8mg, 약 4.5 내지 약 5.5mg, 바람직하게는 약 5.5mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 Ia의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 50mg 또는 약 0.1 내지 약 20mg 또는 약 0.1 내지 약 10mg 또는 약 0.5 내지 약 8mg 또는 약 0.5 내지 약 6mg 또는 약 1 내지 약 2mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 Ia의 화합물의 양은 약 1mg, 약 1.2mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg 또는 약 10mg, 바람직하게는 약 1.2mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg 또는 약 0.1 내지 약 20mg 또는 약 0.1 내지 약 10mg 또는 약 0.5 내지 약 8mg 또는 약 0.5 내지 약 6mg, 또는 약 1 내지 약 5.5mg, 또는 약 4.5 내지 약 8mg, 또는 약 4.5 내지 약 5.5mg, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 8mg 또는 약 4.5 내지 약 5.5mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염의 양은 약 1mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5.5mg, 약 7.5mg 또는 약 10mg, 바람직하게는 약 5.5mg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 Ia의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 50mg 또는 약 0.1 내지 약 20mg 또는 약 0.1 내지 약 10mg 또는 약 0.5 내지 약 8mg 또는 약 0.5 내지 약 6mg 또는 약 1 내지 약 2mg이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg 또는 약 0.1 내지 약 20mg 또는 약 0.1 내지 약 10mg 또는 약 0.5 내지 약 8mg 또는 약 0.5 내지 약 6mg, 또는 약 1 내지 약 5.5 mg이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 Ia의 화합물의 양은 약 1mg, 약 1.2mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg 또는 약 10mg이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염의 양은 약 1mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5.5mg, 약 7.5mg 또는 약 10mg이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 Ia의 화합물의 양은 약 1.2mg이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염의 양은 약 4.5 내지 약 8mg, 약 4.5 내지 약 5.5mg, 바람직하게는 약 5.5mg이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체"는 합리적인 이익/위험 비에 비례하여 과도한 부작용(예를 들어 독성, 자극, 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물과 함께 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제 또는 희석제를 가리킨다. 이것은 당해 화합물을 대상체에게 전달하기 위한, 약제학적으로 허용되는 용매, 현탁제 또는 비히클일 수 있다.
제형 및 투여 방식
선택된 제형 및 투여 경로는 개별 대상체, 대상체에서 치료하고자 하는 상태의 성질, 및 일반적으로, 주치의의 판단에 맞출 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 조합된 제제는 예를 들어 폐 투여를 통한, 또는 예를 들면 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 통한 흡입제로서 직장, 협측, 비강내, 경점막, 경피, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소를 포함하여 유사한 유용성을 갖는 제제의 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
투여를 위한 하나의 방식은 주사에 의한 투여, 바람직하게는 주사에 의한 정맥내 투여이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 호마유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유를 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 염수 중의 수용액이 또한 통상적으로 주사용으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 상용성인 완충액이 수용액으로서 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물유가 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다. 멸균 주사 가능한 용액은 본 발명에 따르는 화합물을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 필요량으로 혼입한 다음 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이전에 이의 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여를 위해, 치료학적 유효량, 예를 들어, 0.1 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 멸균 주사 가능한 용액이 제조된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료하고자 하는 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조합물은 바람직하게는 주사, 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 경막내 또는 복강내 주사에 적합하며, 보다 바람직하게는 정맥내 주사에 적합하고, 통상적으로 치료학적 유효량의 활성 성분 및 하나 이상의 적합한 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 약제학적 조합물은 대상체에게 정맥내로 투여된다. 즉, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 정맥내 투여된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 별도의 형태의 약제학적 조성물 또는 조합된 제제는 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 코팅 정제-제조, 침출, 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 별도의 형태의 약제학적 조성물 또는 조합된 제제는 활성 성분을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진시키는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 방법에 따라 좌우된다.
국소 투여를 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지된 바와 같이 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 장벽에 투과되도록 하기에 적합한 침투제가 당업계에 공지된 바와 같이 제형에 사용된다.
경구 투여를 위해, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 당업계에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료하고자 하는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 예를 들면, 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 제형을 위해, 적합한 부형제는 당, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스과 같은 셀룰로스 제제; 과립화제; 및 결합제를 포함한다. 경우에 따라, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 경우에 따라, 고체 투여 형태는 표준 기술을 사용하여 당-코팅되거나 장용-코팅될 수 있다. 예를 들면, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 위해, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 포함한다. 또한, 방향제, 방부제, 착색제 등이 첨가될 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 평소와 같이 제형화된 정제, 로젠지 등의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재를 함유하여 제형화될 수 있다.
화합물은 또한 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 적절한 좌제 기재와 함께 좌제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제형화될 수 있다.
앞에서 설명한 제형 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 디포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식에 의해(예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 이러한 디포 제제의 제조를 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 염으로 제형화될 수 있다.
또한, 당업계에 널리 알려진 리포솜 및 에멀젼과 같은 다른 약제학적 전달 시스템이 사용될 수 있다. 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료제를 함유하는 고체 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되었으며 당업계의 숙련가들에게 널리 알려져 있다. 서방성 캡슐은 화학적 특성에 따라 몇 주 동안 최대 100일에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용될 수 있다.
암을 치료하기 위한 본 발명의 조합물의 사용
제2 측면에 따르면 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물을 제공한다.
제3 양태에 따르면 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한, 바람직하게는 대상체에서 암의 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 대상체에서 암의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물을 제공한다.
또한 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 바람직하게는 대상체에서 암의 진행의 지연 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 보다 바람직하게는 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물의 용도가 제공된다.
또한 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한, 바람직하게는 대상체에서 암의 진행의 지연 또는 치료를 위한, 보다 바람직하게는 대상체에서 암의 치료를 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물의 용도가 제공된다.
또한 상기 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물을 투여함, 예를 들어, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법, 바람직하게는 대상체에서 암의 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법, 보다 바람직하게는 대상체에서 암의 치료를 위한 방법이 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"/"예방하는", 예를 들어 예방적 치료(preventive treatment)는 예방 치료(prophylactic treatment)를 포함한다. 예방적 적용에서, 본 발명의 약제학적 조합물은 암이 의심되거나 암 발병 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "진행의 지연"/"진행을 지연하는"은 암의 증상 또는 암과 관련된 표시의 출현까지의 시간을 증가시키거나 암의 증상의 중증도 증가를 늦추는 것을 의미한다. 또한, 본원에 사용되는 바와 같은 "진행의 지연"은 질환 진행의 역전 또는 억제를 포함한다. 대상체에서 질환 진행 또는 질환 합병증의 "억제"는 대상체에서 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 예방 또는 감소시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"/"치료하는"은 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸릴 수 있거나 그러한 성향이 있을 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 경험하거나 나타내지 않은 동물, 특히 포유 동물 및 특히 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현의 지연; (2) 상태, 장애 또는 병태의 억제(예를 들어, 질병의 발생, 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 유지 치료의 경우 이의 재발을 정지, 감소 또는 지연); 및/또는 (3) 상태 완화 (즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행 야기). 치료하고자 하는 환자에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 환자 또는 의사에게 적어도 인지될 수 있다. 그러나, 질병을 치료하기 위해 약제가 환자에게 투여될 때, 결과가 항상 효과적인 치료일 수는 없음을 인지할 것이다.
치료적 적용에서, 약제학적 조합물은 통상적으로 질병의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로, 이미 암을 앓고 있는 환자와 같은 대상체에게 투여된다. 이러한 사용에 효과적인 양은 질병의 중증도 및 과정, 이전 치료법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 대상체의 상태가 개선되지 않는 경우에, 본 발명의 약제학적 조합물은 만성적으로, 즉 대상체의 질병 또는 상태의 증상을 개선시키거나 달리 제어 또는 제한하기 위해 대상체의 생애 지속기간을 포함하여 연장된 기간 동안 투여될 수 있다. 대상체의 상태가 개선되는 경우에, 약제학적 조합물은 지속적으로 투여될 수 있다; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량은 특정 시간 길이 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단될 수 있다(즉, "약물 휴가").
일단 환자 상태의 개선이 일어나면, 본 발명의 약제학적 조합물의 유지 용량이 필요에 따라 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는, 증상의 함수로서, 개선된 질환이 유지되는 수준으로 임의로 감소된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한, 바람직하게는 대상체에서 암의 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 대상체에서 암의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 조합물이 제공되며, 여기서 암은 유방암, 전이성 유방암, 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 전이성 유방암 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 여기서 암은 재발 전이성 유방암이다. 통상적으로 본 발명의 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에 의해 치료되는 암은 CXCR4를 발현한다. 암의 CXCR4 발현의 평가방법은 과학 문헌에 보고되어 있으며 당업자에게 공지되어 있다. 암의 CXCR4 발현은, 예를 들어, 종양 조직 (기록 원발성 종양, 전이성 조직 또는 신선한 생검으로부터)에 대한 면역조직화학에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암의 CXCR4의 임의의 발현 수준이 본 발명의 맥락에서 CXCR4를 발현하는 암으로 간주된다.
또한 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 바람직하게는 대상체에서 암의 진행의 지연 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 보다 바람직하게는 대상체에서 암의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 암은 유방암, 전이성 유방암, 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 전이성 유방암 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 암은 재발 전이성 유방암이다.
또한 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한, 바람직하게는 대상체에서 암의 진행의 지연 또는 치료를 위한, 보다 바람직하게는 대상체에서 암의 치료를 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 암은 유방암, 전이성 유방암, 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 전이성 유방암 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 암은 재발 전이성 유방암이다.
또한 상기 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물을 투여함, 예를 들어 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조합물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법, 바람직하게는 대상체에서 암의 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법, 보다 바람직하게는 대상체에서 암의 치료를 위한 방법이 제공되며, 여기서 암은 유방암, 전이성 유방암, 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 전이성 유방암 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 암은 재발 전이성 유방암이다.
바람직한 실시양태에서 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER-PR-) 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER-PR-) 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER+PR-) 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER+PR-) 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER-PR+) 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER-PR+) 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER+PR+) 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER+PR+) 전이성 유방암, 및 HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시양태에서 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 전이성 유방암, 및 HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 더 바람직한 실시양태에서 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER-PR-) 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER+PR-) 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER-PR+) 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER+PR+) 전이성 유방암, 및 HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 전이성 유방암, 및 HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 특히 바람직한 실시양태에서 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2+ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-양성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER-PR+) 재발 전이성 유방암, 및 HER2-양성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2+ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 더 특히 바람직한 양태에서 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
가장 특히 바람직한 실시양태에서 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암 및 HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
따라서 바람직하게는 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 조합물이 제공되며, 여기서 암은 대상체에서 HER2-음성 재발 전이성 유방암이고, 보다 바람직하게는 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER-PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 음성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER-PR+) 재발 전이성 유방암, HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HER2-음성 재발 전이성 유방암이고, 보다 더 바람직하게는 암은 HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 음성 (HER2-ER+PR-) 재발 전이성 유방암 및 HER2-음성 에스트로겐 수용체 양성 프로게스테론 수용체 양성 (HER2-ER+PR+) 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HER2-음성 재발 전이성 유방암이다.
하나의 실시양태에서 암을 갖는 대상체는 (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 난치성이거나, (ii) 화학요법으로 치료 후 재발하거나, 또는 이들의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 항암 요법(예를 들면, 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)에 난치성이다. 상기한 바와 같이 적어도 하나의 항암 요법에 난치성이고/이거나 적어도 하나의 항암 요법으로의 치료 후 재발한 대상체는 하나 이상의 이전 요법을 받았을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 대상체는 본원에 기술된 방법을 사용하여 치료하기 전에 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에) 1, 2, 3 또는 4회, 또는 5회, 또는 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 또는 적어도 5회, 또는 1 내지 10회, 1 내지 9회, 1 내지 8회, 1 내지 7회, 1 내지 6회, 1 내지 5회, 또는 1 내지 4회, 또는 1 내지 3회, 4 내지 6회 또는 7 내지 10회의 항암 요법을 받았다.
투여 섭생
본원에 제공된 방법에서 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 섭생은 예를 들면 지시, 투여 경로, 및 상태의 중증도에 따라 좌우될 수 있다. 투여 경로에 따라, 적절한 용량을 체중, 체표면적, 또는 장기 크기에 따라 계산할 수 있다. 최종 투여 섭생은 약물의 작용을 개질시키는 다양한 인자들, 예를 들어, 화합물의 특정 활성, 질병 상태의 정체 및 중증도, 환자의 반응, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식이, 및 감염의 중증도를 고려하여, 우수한 의료 행위의 관점에서 주치의에 의해 결정될 수 있다. 고려할 수 있는 추가의 인자는 투여 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 민감도, 및 치료법에 대한 내성/반응을 포함한다. 본원에 언급된 임의의 제형을 포함하는 치료에 적합한 용량의 추가의 개량은 과도한 실험 없이, 특히 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터뿐만 아니라 개시된 투여 정보 및 분석에 비추어 숙련된 의사에 의해 일상적으로 수행된다. 용량 반응 데이터와 함께 체액 또는 다른 샘플 중의 제제의 농도를 결정하기 위해 확립된 분석법의 사용을 통해 적절한 용량을 확인할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양, 예를 들어 치료학적 유효량은 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다.
투여 빈도는 투여되는 화합물의 약동학적 파라미터, 투여 경로, 및 치료되는 특정 질환에 따라 좌우될 것이다. 투여량 및 투여 빈도는 또한 약동학 및 약력학 뿐만 아니라 독성 및 치료 효율 데이터에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 약동학 및 약력학 정보는 전임상 시험관내 및 생체내 연구를 통해 수집될 수 있으며, 나중에 임상 시험 과정 동안 인간에서 확인될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대해, 치료학적 유효량은 생화학적 및/또는 세포-기반 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 그후, 투여량은 바람직한 순환 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 인간 연구가 수행됨에 따라 다양한 질병 및 상태에 대한 적절한 투여량 수준 및 치료의 지속기간에 관한 추가 정보가 나올 것이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50(집단의 50%에 치사적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비가 "치료 지수"이며, 이것은 전형적으로 LD50/ED50 비로 표현된다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물, 즉 독성 용량이 유효 용량보다 실질적으로 더 높은 것이 바람직하다. 이러한 세포 배양 분석 및 추가 동물 연구로부터 수득된 데이터가 인간 사용을 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수 분 또는 수 시간 내에 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1 내지 약 240분에 걸쳐, 약 1 내지 약 180분에 걸쳐, 또는 약 5 내지 약 150분에 걸쳐, 또는 약 5 내지 약 120분에 걸쳐, 또는 약 1 내지 60분에 걸쳐, 또는 약 1 내지 10분에 걸쳐, 또는 약 5분에 걸쳐 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적으로 약 1 내지 약 60분에 걸쳐, 바람직하게는 약 2 내지 약 30분에 걸쳐, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 10분에 걸쳐, 가장 바람직하게는 약 5분에 걸쳐 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여된다.
하나의 실시양태에서 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적으로 약 1 내지 약 240분에 걸쳐, 바람직하게는 약 1 내지 약 180분에 걸쳐, 또는 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 150분에 걸쳐, 가장 바람직하게는 약 120분에 걸쳐 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여된다.
하나의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 종료 후 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 바람직한 실시양태에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적으로 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 및 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종료한지 약 15 내지 약 240분, 약 15 내지 약 120분, 바람직하게는 약 20 내지 약 60분, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 30분, 보다 더 바람직하게는 약 25분 후에 투여된다.
예시적인 치료 섭생은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 일주일에 2회, 일주일에 1회 투여를 수반한다. 본 발명의 조합물은 통상적으로 여러 차례 투여된다. 단일 투여량 사이의 간격은, 예를 들면, 1일 미만, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 1주일일 수 있다. 본 발명의 조합물은 중단없는 지속적인 치료로서 제공될 수 있다. 본 발명의 조합물은 또한 대상체가 약물 휴가 또는 비-치료 기간에 의해 중단된 치료 주기(투여 주기)를 제공받는 섭생으로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물은 상기 선택된 간격에 따라 1주일 또는 그 일부의 연속 기간 동안, 2주 동안, 3주 동안, 4주 동안, 5주 동안 또는 6주 동안 투여된 다음 1주일 또는 그 일부의 기간 동안, 2주 동안, 3주 동안, 4주 동안, 5주 동안 또는 6주 동안 또는 더 많은 주 동안 중단될 수 있다. 치료 간격과 비-치료 간격의 조합을 주기라고 한다. 주기는 1회 이상 반복될 수 있다. 치료를 1회 이상 반복하기 위해 둘 이상의 상이한 주기가 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서 바람직한 투여 주기는 3주의 기간, 즉 21일 주기이다. 하나의 실시양태에서, 주기는 1회 이상, 통상적으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회 또는 21회, 바람직하게는 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회, 적어도 14회, 적어도 15회, 적어도 16회, 적어도 17회, 적어도 18회, 적어도 19회, 적어도 20회 또는 적어도 21회, 보다 바람직하게는 적어도 2회 반복된다. 특히 바람직한 실시양태에서 주기는 치료가 적어도 3회의 21일 주기를 포함하도록 적어도 2회 반복된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조합물의 투여는 런-인 주기(run-in cycle)로 시작할 수 있으며, 예를 들어 런-인 주기로 시작하여 21일 주기가 뒤따를 수 있다. 하나의 실시양태에서 본 발명에 따르는 약제학적 조합물의 투여는 런-인 주기로 시작하여 21일 주기가 뒤따른다. 런-인 주기는 28일간 지속될 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독립적으로 대상체에 투여되며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 및 16일째에 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1일, 및 15일, 16일 및 17일째에 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 조합물의 투여는 21일 주기로 시작한다. 이러한 실시양태에서 런-인 주기는 1차 21일 주기 전에 투여되지 않는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 조합물은 21일 투여 주기의 1일, 2일 및 3일, 및 8일, 9일 및 10일째에 투여된다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독립적으로 대상체에 투여되며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2일 및 9일째에 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 21일 투여 주기의 1일, 2일 및 3일, 및 8일, 9일 및 10일째에 투여된다.
하나의 바람직한 실시양태에서 본 발명의 약제학적 조합물은 21일 주기 동안 투여되며, 여기서 21일 투여 주기의 2일 및 9일째에, 약 1 내지 약 3시간에 걸쳐 투여되는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종료한지 약 15 내지 약 120분 후에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 2 내지 약 10분에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 보다 바람직한 실시양태에서 본 발명의 약제학적 조합물은 21일 주기 동안 투여되며, 여기서 21일 투여 주기의 2일 및 9일째에, 약 2시간에 걸쳐 투여되는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종료한지 약 25분 후에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5분에 걸쳐 대상체에게 투여된다.
인간 대상체를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예시적인 용량은 약 0.1 내지 약 50mg/m2 또는 약 0.1 내지 약 20mg/m2 또는 약 0.1 내지 약 10mg/m2 또는 약 0.5 내지 약 8mg/m2 또는 약 0.5 내지 약 6mg/m2 또는 약 1 내지 약 2mg/m2 또는 약 1mg/m2, 약 1.2mg/m2, 약 1.5mg/m2, 약 2mg/m2, 약 3mg/m2, 약 4mg/m2, 약 5mg/m2, 약 6mg/m2, 약 7mg/m2, 약 8mg/m2 약 9mg/m2 또는 약 10mg/m2일 수 있다.
인간 대상체를 위한 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예시적인 용량은 약 0.1 내지 약 50mg/kg 또는 약 0.1 내지 약 20mg/kg 또는 약 0.1 내지 약 10mg/kg 또는 약 0.5 내지 약 8mg/kg 또는 약 0.5 내지 약 6mg/kg, 또는 약 1 내지 약 5.5mg/kg, 또는 약 4.5 내지 약 8mg/kg 또는 약 4.5 내지 약 5.5mg/kg, 또는 약 1 mg/kg, 약 2mg/kg, 약 2.5mg/kg, 약 3mg/kg, 약 3.5mg/kg, 약 4mg/kg, 약 4.5mg/kg, 약 5.5mg/kg, 약 7.5mg/kg 또는 약 10mg/kg일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg/m2 또는 약 0.1 내지 약 20mg/m2 또는 약 0.1 내지 약 10mg/m2 또는 약 0.5 내지 약 8mg/m2 또는 약 0.5 내지 약 6mg/m2 또는 약 1 내지 약 2mg/m2이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg/kg 또는 약 0.1 내지 약 20mg/kg 또는 약 0.1 내지 약 10mg/kg 또는 약 0.5 내지 약 8mg/kg 또는 약 0.5 내지 약 6mg/kg, 또는 약 1 내지 약 5.5mg/kg 또는 약 4.5 내지 약 8mg/kg, 또는 약 4.5 내지 약 5.5mg/kg이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1mg/m2, 약 1.2mg/m2, 약 1.5mg/m2, 약 2mg/m2, 약 3mg/m2, 약 4mg/m2, 약 5mg/m2, 약 6mg/m2, 약 7mg/m2, 약 8mg/m2, 약 9mg/m2 또는 약 10mg/m2이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 2.5mg/kg, 약 3mg/kg, 약 3.5mg/kg, 약 4mg/kg, 약 4.5mg/kg, 약 5.5mg/kg, 약 7.5mg/kg 또는 약 10mg/kg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.1 내지 약 10mg/m2, 바람직하게는 0.5 내지 약 6mg/m2, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2mg/m2, 보다 더 바람직하게는 약 1.2mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.1 내지 약 10mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 5.5mg/kg, 보다 바람직하게는 약 4.5 내지 약 8mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 4.5 내지 약 5.5mg/kg의 용량으로, 가장 바람직하게는 약 5.5mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.1 내지 약 10mg/m2, 바람직하게는 0.5 내지 약 6mg/m2, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2mg/m2, 보다 더 바람직하게는 약 1.2mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.1 내지 약 10mg/kg. 바람직하게는 약 1 내지 약 5.5mg/kg, 보다 바람직하게는 약 4.5 내지 약 8mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 4.5 내지 약 5.5mg/kg의 용량으로, 가장 바람직하게는 약 5.5mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1.2mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5.5mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하고, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 Ia의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 50mg/m2 또는 약 0.1 내지 약 20mg/m2 또는 약 0.1 내지 약 10mg/m2 또는 약 0.5 내지 약 8mg/m2 또는 약 0.5 내지 약 6mg/m2 또는 약 1 내지 약 2mg/m2이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염의 양은 약 0.1 내지 약 50mg/kg 또는 약 0.1 내지 약 20mg/kg 또는 약 0.1 내지 약 10mg/kg 또는 약 0.5 내지 약 8mg/kg 또는 약 0.5 내지 약 6mg/kg, 또는 약 1 내지 약 5.5mg/kg 또는 약 4.5 내지 약 8mg/kg, 또는 약 4.5 내지 약 5.5mg/kg이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하고, 여기서 조합물 중의 상기 화학식 Ia의 화합물의 양은 약 1mg/m2, 약 1.2mg/m2, 약 1.5mg/m2, 약 2mg/m2, 약 3mg/m2, 약 4mg/m2, 약 5mg/m2, 약 6mg/m2, 약 7mg/m2, 약 8mg/m2, 약 9mg/m2 또는 약 10mg/m2이고; 조합물 중의 상기 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염의 양은 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 2.5mg/kg, 약 3mg/kg, 약 3.5mg/kg, 약 4mg/kg, 약 4.5mg/kg, 약 5.5mg/kg, 약 7.5mg/kg 또는 약 10mg/kg이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하고, 여기서 화학식 Ia의 화합물은 약 0.1 내지 약 10mg/m2, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 6mg/m2, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2mg/m2, 보다 더 바람직하게는 약 1.2mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하고, 여기서 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염은 약 0.1 내지 약 10mg/kg. 바람직하게는 약 1 내지 약 5.5mg/kg, 보다 바람직하게는 약 4.5 내지 약 8mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 4.5 내지 약 5.5mg/kg의 용량으로, 가장 바람직하게는 약 5.5mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하고, 여기서 화학식 Ia의 화합물은 약 0.1 내지 약 10mg/m2, 바람직하게는 0.5 내지 약 6mg/m2, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2mg/m2, 보다 바람직하게는 약 1.2mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염은 약 0.1 내지 약 10mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 5.5mg/kg, 보다 바람직하게는 약 4.5 내지 약 8mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 4.5 내지 약 5.5mg/kg의 용량으로, 가장 바람직하게는 약 5.5mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공하고, 여기서 화학식 Ia의 화합물은 약 1.2mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 아세테이트 염은 약 5.5mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
추가의 병용 요법
본원에는 또한 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 추가의 요법과 추가로 조합하여 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여되는 치료방법이 제공된다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, 대상체(예를 들어, 인간)에서 암을 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 암을 치료하는데 유용할 수 있는 하나 이상의 추가의 요법과 함께 대상체에게 투여함을 포함한다. 하나 이상의 추가의 요법은 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 치료적 항암제의 투여를 포함할 수 있다.
부분들의
키트
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물, 예를 들어 조합 제제(예를 들면, 제형 및 단위 투여형을 포함함)를 제조하고 적절한 용기에 배치하고, 지시된 상태의 치료를 위해 표지화할 수 있다. 부분들의 키트가 또한 고려된다. 예를 들면, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 투여 형태, 및 의학적 상태의 치료에서의 조성물의 사용을 위한 설명서를 함유하는 패키지 인서트를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 투여 형태를 포함한다. 키트에서 사용하기 위한 설명서는 암을 치료하기 위한 것일 수 있다.
따라서 제4 측면에서 본 발명은 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 인서트를 포함하는 부분들의 키트를 제공하며, 여기서 제1 용기는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 적어도 하나의 용량의 약제를 포함하고, 제2 용기는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 적어도 하나의 용량의 약제를 포함하고, 패키지 인서트는 약제를 사용하여 암에 대해 대상체를 치료하기 위한 설명서를 포함하고, 여기서 암은 유방암, 전이성 유방암, 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 부분들의 키트에 사용되는 용량은 통상적으로 상기 기술된 바와 같다.
실시예
본 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하기 위한 것이다.
실시예
1
이러한 개방-표지, 단일-아암, 비-랜덤화 1상, 용량 증가 시험에는 종양 조직(기록 원발성 종양, 전이성 조직, 또는 신선한 생검으로부터)에 대한 면역조직화학에 의한 종양 세포 CXCR4 발현, 및 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST) 1.1 기준에 따른 적어도 하나의 측정 가능한 병변의 증거인 조직학적으로 확인된 침습성 유방암, IV기 질환(암 기준에 관한 미국 공동위원회)을 갖는 ħ18세의 HER2-음성(임의의 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 상태) 여성이 등록하였다. 환자는 이전에 전이성 유방암(MBC)에 대해 1Б3 화학요법 섭생을 제공받았다. 호르몬 수용체 양성 상태인 환자는 적어도 하나의 내분비 요법에 실패하였거나 내분비 요법에 부적합한 것으로 간주되어야 한다. 자격 기준은 또한 0 또는 1의 ECOGPS(Eastern Cooperative Oncology Group performance status)를 포함하였다. 이러한 I상 연구는 재발 전이성 유방암에서 에리불린과 POL6326의 조합물을 조사한다. 주요 목표는 이러한 병용요법의 안전성, 내약성 및 약동학(PK) 뿐만 아니라 에리불린에 첨가될 때 POL6326의 최대 허용 용량(MTD) 및 권장 2상 용량(RP2D)이다. 종양 반응에 의해 측정되는 바와 같은 효능을 추가로 평가하였다.
연구 설계
각각 21일의 치료 주기. 에리불린은 POL6326 주입을 종료한지 대략 25 mins 후에 시작하여 2일 및 9일째에 대략 5분에 걸쳐 1.4mg/m2의 등록 용량으로, POL6326은 1, 2, 3 및 8, 9 및 10일째에 대략 2시간에 걸친 주입으로 IV 투여되었다(아래 표 1의 치료 계획 참조). 에리불린은 에리불린 메실레이트로서 IV 투여되는 반면 POL6326은 아세테이트 염으로서 IV 투여되었다.
[표 1]
효과의 측정
항종양 효과 - 고형 종양
당해 연구의 목적을 위해, 환자를 CT 스캔에 의해 2주기마다 반응에 대해 재평가하였다.
반응 및 진행은 RECIST(revised Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 가이드라인(버전 1.1)에 의해 제안된 새로운 국제 기준을 사용하여 당해 연구에서 평가하였다[Eur J Ca 45:228-247, 2009]. 악성 림프절의 경우 종양 병변의 가장 큰 직경(일차원 측정) 및 가장 짧은 직경의 변화가 RECIST 기준에 사용된다.
질병 매개변수
측정 가능한 질병: 측정 가능한 병변은 임상 시험에 의해 적어도 하나의 차원(기록되는 최장 직경)에서 흉부 엑스레이로 ≥20mm, CT 스캔으로 ≥10mm, 또는 캘리퍼스로 ≥10mm로 정확하게 측정될 수 있는 것으로 정의된다. 모든 종양 측정은 밀리미터(또는 센티미터의 소수)로 기록해야 한다.
이전에 조사된 영역에 위치한 종양 병변은 측정 가능한 것으로 간주되거나 그렇지 않을 수 있음을 주지해야 한다. 치료 연구자가 이를 포함시키는 것이 적절하다고 생각한다면, 이러한 병변을 고려해야 하는 조건이 프로토콜에 정의되어야 한다.
악성 림프절: 병리학적으로 확대되고 측정 가능한 것으로 간주되려면, CT 스캔으로 평가할 때 림프절이 단축에서 ħ15mm이어야 한다(CT 스캔 슬라이스 두께는 5mm를 넘지 않는 것이 권장된다). 기준선에서 및 후속 조치에서는 단축만을 측정하고 뒤따른다.
측정-불가능한 질병: 작은 병변(최장 직경 <10mm 또는 단축이 ħ10 내지 <15mm인 병리학적 림프절)을 포함한 모든 다른 병변(또는 질병 부위)은 측정-불가능한 질병으로 간주된다. 골 병변, 연수막 질환, 복수, 흉막/심낭 삼출액, 피부 림프선염/폐렴, 염증성 유방 질환, 및 복부 종괴(CT 또는 MRI는 뒤따르지 않음)가 측정-불가능한 것으로 간주된다.
방사선학적으로 정의된 단순 낭종에 대한 기준을 충족시키는 낭성 병변은 정의상 단순 낭종이기 때문에 악성 병변(측정 가능하지도 측정 불가능하지도 않음)으로 간주되어서는 안됨을 주지해야 한다.
낭성 전이를 나타내는 것으로 생각되는 '낭성 병변'은 위에 기술된 측정 가능성의 정의를 충족한다면 측정 가능한 병변으로 간주될 수 있다. 그러나, 비-낭성 병변이 동일한 환자에서 존재하는 경우, 이들은 표적 병변으로 선택하기에 바람직하다.
표적 병변: 관련된 모든 장기를 대표하는 장기 당 최대 2개의 병변 및 총 5개의 병변까지 측정 가능한 모든 병변을 표적 병변으로 식별하고 기준치에서 기록 및 측정해야 한다. 표적 병변은 이들의 크기(최장 직경을 갖는 병변)를 기준으로 하여 선택되어야 하며, 관련된 모든 장기를 대표해야 하지만 또한 재현 가능한 반복된 측정에 적합한 것이어야 한다. 가끔, 가장 큰 병변은 재현성있게 측정할 수 있는 다음으로 큰 병변을 선택해야 하는 상황에서 재현 가능한 측정에 적합하지 않은 경우가 있을 수 있다. 모든 표적 병변에 대한 직경의 합(비-결절 병변의 경우 최장축, 결절 병변의 경우 단축)을 계산하여 기준치 합 직경으로 보고할 것이다. 림프절을 합계에 포함시키려면, 단축만을 합계에 추가한다. 기준치 합 직경은 질병의 측정 가능한 차원에서 임의의 객관적인 종양 퇴행을 추가로 특성화하기 위한 기준으로서 사용될 것이다.
비-표적 병변: 5개의 표적 병변 이상의 측정 가능한 병변을 포함한 다른 모든 병변(또는 질병 부위)을 비-표적 병변으로 식별해야 하고 또한 기준치에서 기록해야 한다. 이러한 병변의 측정은 필요하지 않지만, 후속조치 전반에 걸쳐 각각의 존재, 부재 또는 드문 경우에 명백한 진행을 주지해야 한다.
측정 가능한 질병의 평가를 위한 방법
모든 측정은 눈금자 또는 캘리퍼스를 사용하여 미터법 표기법으로 수행하고 기록해야 한다. 모든 기준치 평가는 치료 시작과 최대한 가깝게 수행되어야 하며 치료 시작 4주 전까지는 수행하지 않아야 한다.
기준선에서 및 후속조치 동안 식별되고 보고된 각각의 병변을 특성화하기 위해 동일한 평가 방법과 동일한 기술을 사용해야 한다. 뒤따르는 병변(들)이 이미지화할 수 없지만 임상 검사로 평가할 수 있지 않는 한 임상 검사에 의한 평가보다 이미징-기반 평가가 선호된다. 질병 평가 및 종양 평가는 RECIST 1.1에 따라 수행해야 한다.
반응 기준
표적 병변의 평가
완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소멸. 모든 병리적 림프절(표적 또는 비-표적이든 간에)은 단축을 <10mm로 감소시켜야 한다.
부분 반응(PR): 기준치 합 직경을 기준으로 하여, 표적 병변 직경의 합의 적어도 30% 감소.
진행성 질환(PD): 연구에서 최소 합을 기준으로 하여, 표적 병변의 직경의 합의 적어도 20% 증가(기준치 합이 연구에서 최소치이면 이것은 기준치 합을 포함한다). 20%의 상대적 증가에 더하여, 합은 적어도 5mm의 절대 증가를 또한 입증해야 한다. (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현이 또한 진행으로 간주된다).
안정 질환(SD): 연구 동안 최소 합 직경을 기준으로 하여, PR의 자격을 갖추기에 충분한 수축도, PD의 자격을 갖추기에 충분한 증가도 없음.
비-표적 병변의 평가
완전 반응(CR): 모든 비-표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화. 모든 림프절은 크기가 비-병리학적이어야 한다(<10mm 단축).
종양 마커가 초기에 정상 상한을 초과하는 경우, 환자가 완전한 임상 반응에 있는 것으로 간주되도록 이를 정상화해야 한다는 것을 주지해야 한다.
비-CR/비-PD: 하나 이상의 비-표적 병변(들)의 지속성 및/또는 정상 한계 이상의 종양 마커 수준의 유지.
진행성 질환(PD): 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존의 비-표적 병변의 명백한 진행. 명백한 진행은 통상적으로 표적 병변 상태보다 우선해서는 안된다. 이것은 단일 병변 증가가 아니라 전반적인 질병 상태 변화를 나타내야 한다.
"비-표적" 병변 만의 명확한 진행은 예외적이지만, 이러한 상황에서는 치료 의사의 의견이 우선되어야 하며, 진행 상태는 나중에 검토 패널(또는 주 연구관)에 의해 확인되어야 한다.
최상의 전체 반응의 평가
최상의 전체 반응은 치료 시작부터 질병 진행/재발까지 기록된 최상의 반응이다(치료가 시작된 이래로 기록된 최소 측정치를 진행성 질환에 대한 기준으로 하여). 환자의 최상의 반응 할당은 측정 및 확인 기준 둘 다의 달성에 따라 좌우될 것이다.
[표 2]
[표 3]
반응의 지속기간
전체 반응의 지속기간: 전체 반응의 지속기간은 CR 또는 PR(어느 것이 먼저 기록되든 간에)에 대해 측정 기준이 충족된 시간부터 (치료가 시작된 이래로 기록된 최소 측정치를 진행성 질환에 대한 기준으로 하여) 재발성 또는 진행성 질환이 객관적으로 문서화된 첫 번째 날짜까지 측정된다.
전체 CR의 지속기간은 측정 기준이 CR에 대해 처음으로 충족된 시간부터 진행성 질환이 객관적으로 문서화된 첫 번째 날짜까지 측정된다.
안정 질환의 지속기간: 안정 질병은, 기준치 측정을 포함하여 치료가 시작된 이래로 기록된 최소 측정값을 기준으로 하여, 치료 시작부터 진행에 대한 기준이 충족될 때까지 측정된다.
무진행
생존기간
PFS는 치료 시작부터, 무엇이 먼저 일어나든, 진행 또는 사망 시간까지의 지속시간으로서 정의된다.
[표 4]
ORR = 객관적 반응률 = CR+PR
CBR = 임상적 이익률 = CR+PR+SD ≥6개월
* 주기 1의 중단 또는 사망
** 10/24 여전히 치료중인 환자
*** 3/24 여전히 치료중인 환자; 데이터 마감일: **의 데이터 마감일 6개월 후
# 7/9이 2 주기 후 후속 CT 스캔에 의해 확인됨; 1 PR은 여전히 확인되지 않음 (두 번째 CT 스캔에 대한 시점에 아직 도달하지 않음); 후속 CT 스캔에서 pt가 PD에 있었기 때문에 1 PR은 확인되지 않음.
참고: 프로토콜은 효능을 1차 종점으로 하는 임상 연구를 위해 통상적으로 그러한 바와 같이 4주 후 확인을 요청하지 않았다 - 이 연구에서 효능은 1차 종점이 아니다: 그래서 확인은 정기적인 CT 스캔/종양 평가가 수행된지 6주 후에 단지 본 발명자들이 얻을 수 있다.
[표 5]
* 주기 1의 중단 또는 사망
참고: HER2-/ER-/PR+ 환자는 없었다
[표 6]
* 여전히 치료중인 환자(Pt)
[표 7]
* PR에서 1 Pt에 대해 알려지지 않은 ER/PR 상태
** 주기 1의 중단 또는 사망
[표 8]
na = 첫 번째 종양 평가에서 Pt가 PD에 있었음;
* 여전히 치료중인 Pt
** 여전히 치료중인 Pt
1 10/24 여전히 치료중인 환자
2 3/24 여전히 치료중인 환자; 데이터 마감일: 1의 데이터 마감일 6개월 후
토의
가장 높은 발릭사포르티드 용량(5.5mg/kg)의 확장 코호트를 포함하는 이러한 I상 시험에서, 본 발명자들은 HER2-음성 MBC 환자에서 발릭사포르티드 + 에리불린이 내약성이 우수하고 잘 될 것 같은 활동 징후가 있음을 보여준다. 유방암에서 CXCR4 길항제를 조사하기 위한 (본 발명자들이 알기로는) 이러한 첫 번째 시험에서, 발릭사포르티드 + 에리불린의 안전성과 내약성은 에리불린 또는 발릭사포르티드 단일요법에 대한 공개된 데이터에 필적하는 것으로 보였다. 이러한 시험에서, 대부분의 약제 투여와 관련한 유해 사례(TEAE, 발릭사포르티드 5.5mg/kg으로도)는 에리불린 단독에 대한 다른 연구들에서 보고된 바와 유사하였다: 이 시험에서 발릭사포르티드 + 에리불린의 경우 G3/4 호중구감소증 41%(문헌에서는 에리불린 단독의 경우 45Б64%가 보고됨), 발릭사포르티드 + 에리불린의 경우 G3/4 백혈구감소증 9%(문헌에서는 에리불린 단독의 경우 14Б18%가 보고됨), 발릭사포르티드 + 에리불린의 경우 G3/4 말초 신경병증 3.6%(문헌에서는 에리불린 단독의 경우 5Б8%가 보고됨), 발릭사포르티드 + 에리불린의 경우 임의 등급의 신경병증 39%(문헌에서는 에리불린 단독의 경우 27Б35%가 보고됨), 및 이들이 발릭사포르티드 용량 증가와 관련이 있다는 증거는 없음. 발릭사포르티드 + 에리불린에 대한 열성 호중구감소증 11%의 발생률(문헌에서는 에리불린 단독의 경우 2Б6%가 보고됨)은, 이 시험에서 수치적으로는 더 높았지만, 용량과 관련된 것으로 보이지 않았다.
발릭사포르티드-관련된 주입-관련 반응(IRR)이 예상되었다; 대다수는 저 등급이었고 주기 1, 1일차에 가장 빈번하였다. 이러한 반응은 펩타이드-기반 약물의 전형이며 주입 속도를 늦추고 H1 길항제로 예방을 제공함으로써 잘 관리되었다.
심각한 유해 사례(SAE)가 보고되었지만, 개별 SAE의 발생률은 낮았으며 추세는 관찰되지 않았다. 치명적인 AE의 비율(3.6%)은 이전에 치료받은 MBC에 대한 공개된 연구에서 에리불린 단독요법에 대해 보고된 비율(4Б4.8%)에 필적하였다.
수는 적었지만, 발릭사포르티드와 중복되는 독성 또는 알려진 에리불린 독성의 항진은 없는 것으로 보였다. 대조적으로, 다른 CXCR4 길항제는 단일요법으로서 및 화학요법과 병용하여 증가된 혈액학적 위험을 나타내었다: LY2510924 단일요법은 비정상인 호중구 수를 DLT로서 보고하였다; 소세포 폐암에서 LY2510924 + 카보플라틴 + 에토포시드는 화학요법 단독에 비해 호중구감소증, 백혈구감소증 및 빈혈을 악화시켰다(Galsky MD, Vogelzang NJ, Conkling P, et al. A phase I trial of LY2510924, a CXCR4 peptide antagonist, in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 2014; 20(13): 3581-8; Salgia R, Stille JR, Weaver RW, et al. A randomized phase II study of LY2510924 and carboplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide in extensive-disease small cell lung cancer. Lung Cancer 2017; 105: 7-13). 또한 조사된 용량에서 효능의 증거는 없었다(Salgia R, Stille JR, Weaver RW, et al. A randomized phase II study of LY2510924 and carboplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide in extensive-disease small cell lung cancer. Lung Cancer 2017; 105: 7-13).
시험간 비교를 기반으로 하였지만, 확장 코호트에서 발릭사포르티드 + 에리불린에 대해 보고된 ORR(38%) 및 CBR(63%)은 유사한 MBC 집단에서 에리불린 단독에 대해 보고된 것보다 수치적으로 훨씬 더 높았다(Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377(9769): 914-23; Kaufman PA, Awada A, Twelves C, et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015; 33(6): 594-601; Cortes J, Vahdat L, Blum JL, et al. Phase II study of the halichondrin B anolog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane and capecitabine. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010; 28(25): 3922-8; Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B anolog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009; 27(18): 2954-61). 더욱이, 용량 반응을 시사하는 최고 용량의 발릭사포르티드가 사용된 확장 코호트에서 항종양 활성의 모든 파라미터가 증가되었다. 반응은 기준선에서 MBC에 대한 치료 라인 또는 CXCR4 발현 수준에 관계없이 관찰되었으며, HR 양성 환자에서 수치적으로 더 높았다. 에리불린 단독을 사용한 두 가지 II상 연구(Vahdat et al 2009 and Cortes et al 2010, 상기 참조됨)에서, 각각 ORR은 11.5% 및 9%이고 CBR은 17.2% 및 17.1%이었다. 두 가지의 에리불린-기반, 무작위 III상 시험에서, 에리불린으로 치료한 환자군은 12% 및 11%의 ORR을 가졌다(Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377(9769): 914-23; Kaufman PA, Awada A, Twelves C, et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015; 33(6): 594-601). 본 발명자들의 시험의 확장 코호트에서 발릭사포르티드 + 에리불린의 경우 6.2개월 mPFS는 또한 유사한 환자를 모집하는 임의의 공개된 시험에서 에리불린 단독에 대해 보고된 것(2.6-4.1개월)보다 높다. 확장 코호트의 경우 1년 OS(75%)는 53.9%로 보고된 에리불린 단독에 대한 상응하는 결과보다 고무적이다. 발릭사포르티드 + 에리불린의 내약성 프로파일이 이 시험에서 장기간 치료를 가능하게 하였다.
추가의 관심 사항은 확장 코호트에서 PR을 가졌던 9명의 환자 중 4명에서 반응이 개시되기까지의 시간이 119Б164일(3.9Б5.4개월)이었다는 것이다. 효과적인 면역요법은 객관적 반응의 후발 개시 및, 몇몇 경우에, 종양으로의 T 세포의 모집이 종양 크기의 일시적인 증가를 야기하기 때문에 치료 초기 단계에서의 유사-진행(pseudo-progression)과 관련이 있었다(Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeut. Lancet Oncology 2017; 18(3): e143-e52). 신생 데이터는 면역 세포에서의 CXCR4 발현이 종양-침윤 림프구의 분포에서 역할을 할 수 있으며, CXCR4/SDF-1 신호전달의 억제가 종양에서 세포독성 T 세포 기능을 유리하게 할 수 있음을 나타낸다.
환자들은 이전에 MBC에 대해 심하게 치료를 받았으며 이 실험에서 관찰된 유망한 안전성, 내약성 및 항종양 활성은 유방암 관리에 있어서의 미래의 연구 방향에 대한 중요한 통찰력을 제공할 수 있다. 시험에서 환자의 수가 제한되지만, 확장 코호트의 샘플 크기는 다른 번역 연구와 유사하였으며 항종양 효과의 합리적인 정확성을 제공한다.
CXCR4 발현의 평가는 공개된 문헌에서 일관되게 보고되지 않았으며, 상이한 검출 방법이 종종 사용된다. CXCR4 염색 강도에 대한 명확하고 표준화된 역치가 연구가 수립된 시점에 보고되지 않았으며, 따라서 CXCR4에 대한 임의의 수준의 양성 발현이 연구의 적격성 기준으로 받아들여졌다. 시험 상의 모든 환자는 CXCR4 양성이었지만, 대부분의 환자는 약한 CXCR4 발현을 가졌다. 반응은 CXCR4 염색 강도에 관계없이 관찰되었다; 그러나, 이것은 방법론의 한계 및 분석된 샘플의 대다수가 등록하기 1년 이상 전에 채취되었다는 사실과 관련이 있을 수 있다(40/56).
Claims (16)
- (a) 화학명 2-(3-아미노-2-하이드록시프로필)헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)11,15-18,21-24,28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로(3,2-i)푸로(2',3'-5,6)피라노(4,3-b)(1,4)디옥사사이클로펜타코신-5-(4H)-온을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
화학식 I
;
(b) Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 임의로
(c) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조합물. - 제1항에 있어서, Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)의 아세테이트 염인 약제학적 조합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학명 2-(3-아미노-2-하이드록시프로필)헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)11,15-18,21-24,28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로(3,2-i)푸로(2',3'-5,6)피라노(4,3-b)(1,4)디옥사사이클로펜타코신-5-(4H)-온 메탄설포네이트를 갖는 화학식 Ia의 화합물인 약제학적 조합물:
화학식 Ia
.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 약제학적 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 암의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조합물.
- 제5항에 있어서, 암이 유방암, 전이성 유방암, 및 재발 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조합물.
- 제5항에 있어서, 암이 HER2-음성 재발 전이성 유방암인 약제학적 조합물.
- 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 각각이 대상체에게 독립적으로 투여되고, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 21일 투여 주기의 2일 및 9일째에 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 21일 투여 주기의 1일, 2일 및 3일째에, 및 8일, 9일 및 10일째에 투여되는 약제학적 조합물.
- 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 대상체에의 투여가 21일 주기로 시작하여 적어도 2회 반복되는 약제학적 조합물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 21일 투여 주기의 2일 및 9일째에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종료한지 약 15분 내지 약 240분 후에 투여되는 약제학적 조합물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 21일 투여 주기의 2일 및 9일째에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 1시간 내지 약 3시간에 걸쳐 투여되는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종료한지 약 15분 내지 약 120분 후에 대상체에게 약 2분 내지 약 10분에 걸쳐 투여되는 약제학적 조합물.
- 제5항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 정맥내 투여되는 약제학적 조합물.
- 제5항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.1 내지 약 10mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.1 내지 약 10mg/kg의 용량으로 투여되는 약제학적 조합물.
- 제5항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 약 1 내지 약 2mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여되고 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)가 약 4.5 내지 약 8mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는 약제학적 조합물.
- 제5항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 암을 갖는 대상체가 (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 난치성이거나, (ii) 화학요법으로 치료 후 재발하거나, 또는 이들의 조합인 약제학적 조합물.
- 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 인서트(package insert)를 포함하는 부분들의 키트(kit of parts)로서, 여기서 제1 용기는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 적어도 하나의 용량의 약제를 포함하고, 제2 용기는 Cys4와 Cys11 사이에 디설파이드 결합을 갖는 사이클로(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 적어도 하나의 용량의 약제를 포함하고, 패키지 인서트는 약제를 사용하여 암에 대해 대상체를 치료하기 위한 설명서를 포함하며, 여기서 암은 유방암, 전이성 유방암, 및 재발된 전이성 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부분들의 키트.
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