BR112019017047A2 - combinações farmacêuticas para tratar câncer - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a combinações farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-tyr-his-ala-cys-ser-ala-dpro-dab-arg-tyr-cys-tyr-gln-lys-dpro-pro-) com uma ligação dissulfeto entre cys4 e cys11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e seu uso em um método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo.
Description
COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAR CÂNCER
Campo da invenção [001] A presente invenção refere-se a combinações farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e seu uso em um método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo. Fundamentos da invenção [002] Apesar do número constantemente crescente de terapias contra o câncer em geral e terapias de combinação contra o câncer em particular, o câncer ainda é a terceira causa mais comum de morte por todo o mundo depois de doenças cardiovasculares e doenças infecciosas/parasíticas; em números absolutos, isto corresponde a 7,6 milhões de mortes (cerca de 13 % de todas as mortes) em qualquer ano. A OMS estima que mortes devido ao câncer aumentem até 13,1 milhões em 2030, enquanto a Sociedade Americana do Câncer espera mais de 1.685.210 novos casos de câncer diagnosticados e 595.690 mortes por câncer nos Estados Unidos em 2016.
[003] Câncer de mama metastático (mBC) permanece uma doença incurável. Apesar de melhorias na detecção precoce, terapia adjuvante e tratamento sistêmico, mais de 40.000 mulheres nos Estados Unidos apenas morrerão de câncer de mama nos próximos doze meses. A terapia hormonal é o curso inicial do tratamento para aqueles canceres de mama que são positivos para receptor de estrogênio. Infelizmente, a maioria destes pacientes torna-se resistente à terapia hormonal e como aqueles pacientes que são negativos para o receptor hormonal, eles depois devem contar com quimioterapia citotóxica para controlar sua doença. Apesar de novas terapias alvejadas e agentes
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2/72 citotóxicos que foram recentemente adicionados ao arsenal de tratamento, a maioria dos pacientes com câncer de mama metastático desenvolve resistência dentro de meses e a sobrevivência global permanece deficiente. Um dos novos agentes citorredutivos mais recentemente registrados é eribulina (Halaven j. Dados recentemente publicados com respeito ao uso de eribulina em pacientes com mBC com recidiva em 3â linha e além, demonstraram que a sobrevivência livre de progressão (PFS) e a sobrevivência global (OS) podem ser prolongadas
3,7 meses e 13,1 meses, respectivamente e estes dados formaram a base para o registro deste novo agente quimioterápico. Apesar da adição recente de novas opções terapêuticas, existe uma necessidade distinta de novas modalidades de tratamento para o tratamento de câncer de mama metastático.
Sumário da Invenção [004] Foi inesperadamente descoberto agora que uma combinação compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como por exemplo, mesilato de eribulina e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é útil para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer, em particular câncer de mama, câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva. Em um estudo de escalonamento de fase I e um estudo de extensão subsequente, foi inesperadamente descoberto que o tratamento com a dita combinação fornece uma alta atividade terapêutica com uma taxa de resposta objetiva (ORR) de até 38%.
[005] Considerando estas descobertas, a presente invenção é, com isto, fornecida em seus aspectos seguintes.
[006] Em um primeiro aspecto a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo:
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3/72 (a) um composto da fórmula I:
fórmula I que tem o nome químico 2-(3-amino-2-hidróxipropil)hexacosaidro-3metóxi-26-metil-20,27-bis(metileno)ll,15-18,21-24,28-triepóxi-7,9-etano-
12,15-metano-9/-/,15/-/-furo(3,2-í)furo(2',3'-5,6)pirano(4,3b)(l,4)dioxaciclopentacosin-5-(4/-/)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
(b) ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[007] Em um segundo aspecto a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica como descrito aqui para o uso como um medicamento.
[008] Em um terceiro aspecto a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica como descrito aqui, para o uso em um método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo.
[009] Em um quarto aspecto a presente invenção fornece um kit de partes
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4/72 compreendendo um primeiro recipiente, um segundo recipiente e uma bula, em que o primeiro recipiente compreende pelo menos uma dose de um medicamento compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um composto da fórmula Ia, o segundo recipiente compreende pelo menos uma dose de um medicamento compreendendo ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e a bula compreende instruções para tratar um indivíduo do câncer usando os medicamentos, em que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva.
Descrição Detalhada da Invenção [010] Como esboçado acima, a presente invenção fornece combinações farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste que são úteis para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer.
[011] Assim, em um primeiro aspecto a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo:
(a) um composto da fórmula I:
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5/72
fórmula I que tem o nome químico 2-(3-amino-2-hidróxipropil)hexacosaidro-3metóxi-26-metil-20,27-bis(metileno)ll,15-18,21-24,28-triepóxi-7,9-etano-
12,15-metano-9/-/,15/-/-furo(3,2-í)furo(2',3'-5,6)pirano(4,3b)(l,4)dioxaciclopentacosin-5-(4/-/)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
(b) ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[012] Para os propósitos de interpretar este relatório descritivo, as definições seguintes serão aplicadas e sempre que apropriadas, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa. Deve ser entendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não é intencionada a ser limitante. Os termos compreendendo, tendo e incluindo devem ser interpretados como termos ilimitados (isto é, significando incluindo, mas não limitado a,) a menos que de outro modo observado.
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6/72 [013] Aspectos, inteirezas, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos em combinação com um aspecto, modalidade ou exemplo particular da invenção devem ser entendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito aqui a menos que incompatível com estes. Todas as características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos anexos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim divulgado, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto as combinações onde pelo menos algumas de tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não é restrita aos detalhes de quaisquer modalidades precedentes. A invenção estende-se para qualquer unidade nova ou qualquer combinação nova, das características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos anexos) ou a qualquer unidade nova ou qualquer combinação nova, das etapas de qualquer método ou processo assim divulgado.
[014] Os termos indivíduo, sujeito ou paciente são usados aqui permutavelmente. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Mamíferos incluem, mas não são limitados a primatas (incluindo primatas humanos e não humanos). Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um ser humano.
[015] O termo cerca de como usado aqui refere-se a +/- 10% de uma medição dada.
[016] O termo dose como usado aqui refere-se à quantidade total de um ingrediente ativo (por exemplo, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a ser tomada cada vez por
Petição 870190079415, de 15/08/2019, pág. 94/234 um indivíduo (por exemplo, um ser humano).
[017] O termo taxa de resposta objetiva (ORR) como usado aqui referese à proporção de pacientes com redução do tamanho do tumor de uma quantidade predefinida e por um período de tempo mínimo. A duração da resposta usualmente é medida do tempo da resposta inicial até a progressão tumoral documentada. Geralmente, o FDA definiu ORR como a soma de respostas parciais mais respostas completas. Quando definido desta maneira, ORR é uma medida direta da atividade antitumoral do fármaco, que pode ser avaliada em um estudo de braço único.
[018] A ORR refere-se à soma da resposta completa (CR) e resposta parcial (PR).
[019] O termo taxa de benefício clínico (CBR) como usado aqui refere-se à soma da resposta completa (CR), resposta parcial (PR) e doença estável (SD) > 6 meses.
[020] O termo resposta completa (CR) como usado aqui em relação às lesões alvos refere-se ao desaparecimento de todas as lesões alvos. Quaisquer linfonodos patológicos (se alvo ou não alvo) devem ter redução no eixo curto para < 10 mm. O termo resposta completa (CR) como usado aqui em relação às lesões não alvos refere-se ao desaparecimento de todas as lesões não alvos e à normalização do nível de marcador tumoral. Todos os linfonodos devem ser não patológicos em tamanho (< 10 mm de eixo curto).
[021] O termo resposta parcial (PR) como usado aqui em relação às lesões alvos refere-se a pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões alvos, tomando como referência os diâmetros da soma do valor de referência.
[022] O termo doença progressiva (PD) como usado aqui em relação às lesões alvos refere-se a pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros
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8/72 de lesões alvos, tomando como referência a menor soma no estudo (isto inclui a soma do valor de referência se esta for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. O aparecimento de um ou mais lesões novas também é considerado progressões. O termo doença progressiva (PD) como usado aqui em relação às lesões não alvos refere-se ao aparecimento de uma ou mais lesões novas e/ou progressão inequívoca de lesões não alvos existentes. Progressão inequívoca não deve normalmente ultrapassar o estado da lesão alvo. Ela deve ser representativa da mudança de estado de doença global, não um único aumento da lesão.
[023] O termo doença estável (SD) como usado aqui em relação às lesões alvos refere-se a nenhuma redução suficiente para qualificar PR nem aumento suficiente para qualificar PD, tomando como referência os diâmetros de menor soma enquanto em estudo.
[024] O composto da fórmula I:
fórmula I tem o nome químico 2-(3-amino-2-hidróxipropil)hexacosaidro-3-metóxi26-metil-20,27-bis(metileno)ll,15-18,21-24,28-triepóxi-7,9-etano-12,15metano-9/7,15/7-furo(3,2-/jfuro(2',3'-5,6)pirano(4,3
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9/72
b)(l,4)dioxaciclopentacosin-5-(4/-/)-ona e também é referido na literatura como (lS,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,35R,36S)-20-[(2S)-
3-amino-2-hidróxipropil]-21-metóxi-14-metil-8,15-bis(metileno)2,19,30,34,37,39,40,41-octaoxanonaciclo [24.9.2.13'32.13'33.16'9.112'16.O18'22.O29'36.O31,35] hentetracontan-24-ona; 11,15:18, 21:24, 28-Triepóxi-7,9-etano-12,15-metano-9/-/,15/-/-furo[3,2-í]furo[2',3':5,6] pirano[4,3-b][l,4]dioxaciclopentacosin-5(4/-/)-ona,2-[(2S)-3-amino-2hidróxipropil] hexacosaidro-3-metóxi-26-metil-20,27-bis(metileno)-, (2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 95, lOaR, US, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS); ou eribulina (Número de Registro CAS: 253128-41-5).
[025] Em uma modalidade preferida, o composto da fórmula I é o composto da fórmula Ia:
fórmula Ia.
[026]O composto da fórmula Ia tem o nome químico metanossulfonato de
2-(3-amino-2-hidróxipropil)hexacosaidro-3-metóxi-26-metil-20,27bis(metileno)ll,15-18,21-24,28-triepóxi-7,9-etano-12,15-metano-9/-/,15/-/furo(3,2-/jfuro(2',3'-5,6)pirano(4,3-b)(l,4)dioxaciclopentacosin-5-(4/-/)-ona e também é referido na literatura como metanossulfonato de (lS,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,35R,36S)-20-[(2S)Petição 870190079415, de 15/08/2019, pág. 97/234
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3-amino-2-hidróxipropil]-21-metóxi-14-metil-8,15-bis(metileno)2,19,30,34,37,39,40,41octaoxanonaciclo[24.9.2.13'32.l3'33.l6'9.l2'16,018'22.029'36.031'35]hentetracontan-24ona (1:1); 11,15:18, 21:24, 28-Triepóxi-7,9-etano-12,15-metano-9H,15Hfuro[3,2-/]furo[2',3':5,6]pirano[4,3-b][l,4]dioxaciclopentacosin-5(4/7)-ona, 2[(2S)-3-amino-2-hidróxipropil]hexacosaidro-3-metóxi-26-metil-20,27bis(metileno)-, (2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 95, lOaR, US, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS)-, metanossulfonato; ou mesilato de eribulina (Número de Registro CAS: 441045-17-6).
[027] Mesilato de eribulina é um inibidor não - taxano de dinâmica de microtúbulo da classe de halicondrina de fármacos antineoplásicos. Ele é um análogo sintético estruturalmente modificado de halicondrina B, um produto natural isolado da esponja marinha Halichondria okadai. Ele tem um novo modo de ação que é distinto daqueles de outros agentes alvejantes de tubulina: inibir a fase de crescimento de microtúbulo sem afetar a fase encurtamento, resultando em sequestro de tubulina em agregados não produtivos. O composto é aprovado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que previamente receberam pelo menos dois regimes quimioterápico para o tratamento de doença metastática. Mesilato de eribulina é comercializado sob o nome comercial Halaveri.
[028] Ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-LysDPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cys 11 também é referido como POL6326 aqui ou balixafortida. POL6326 é um peptídeo sintético cíclico consistindo em 16 aminoácidos e um antagonista do receptor de quimiocina altamente conservado CXCR4 e está sendo desenvolvido como um tratamento IV em combinação com a quimioterapia em pacientes com leucemias (transplante autólogo). Estudos de ligação ao receptor in vitro demonstraram
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11/72 uma afinidade significativa de POL6326 pelo receptor de CXCR4 humano, assim como uma carência geral de ligação significativa a outros receptores alvos potenciais.
[029] Sal farmaceuticamente aceitável de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto precursor. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidróxi-benzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidróxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 3fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidróxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon metálico alcalino, um íon metálico alcalino terroso ou um íon alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e semelhantes.
[030] Sais farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados do composto da fórmula I são, por exemplo, metano- ou etano-sulfonato. O mais preferido é o sal de metanossulfonato do composto da fórmula I, isto é, o
Petição 870190079415, de 15/08/2019, pág. 99/234 composto da fórmula la.
[031] Sais farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados de ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll a serem úteis no contexto da presente invenção incluem os acetatos, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidróximaleico, ácido metilmaleico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, metano- ou etano-sulfonato, ácido 2-hidróxietanossulfônico, ácido etano-l,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido Nmetil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico ou outros ácidos protônicos orgânicos, tais como ácido ascórbico. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
[032] O composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é compreendido pela combinação farmacêutica da presente invenção. Preferivelmente a combinação farmacêutica da presente invenção compreende um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I. Mais preferivelmente a combinação farmacêutica da presente invenção compreende o composto da fórmula Ia (mesilato de eribulina). Ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-AlaDPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre
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Cys4 e Cysll ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste são compreendidos pela combinação farmacêutica da presente invenção. Preferivelmente, a combinação farmacêutica da presente invenção compreende ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll na forma livre. Mais preferivelmente a combinação farmacêutica da presente invenção compreende ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-AlaDPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cys 11 como sal de acetato.
Combinações [033] Como esboçado acima, a invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é, por exemplo, uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica, para uso simultâneo, separado ou sequencial.
[034] O termo preparação combinada como usado aqui define especialmente um kit de partes no sentido de que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser dosado independentemente, em forma separada ou pelo uso de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes ativos. Em uma modalidade preferida, a combinação farmacêutica de acordo com a invenção é uma preparação combinada.
[035] Em uma modalidade mais preferida a combinação farmacêutica de
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14/72 acordo com a invenção é uma preparação combinada em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-CysSer-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste são dosados independentemente um do outro, isto é, são dosados em forma separada.
[036] A razão da quantidade do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a ser administrada na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, de modo a lidar com as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada ou as necessidades de um único paciente, necessidades estas que podem ser diferentes devido à idade, sexo, peso corpóreo, etc. de um paciente. As partes individuais da preparação combinada (kit de partes) podem ser administradas simultaneamente ou sequencialmente, isto é, cronologicamente escalonadas, por exemplo, em diferentes pontos no tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes.
[037] O termo composição farmacêutica refere-se a uma combinação de dose fixa (FDC) que inclui o composto da fórmula I e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-SerAla-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, combinados em uma única forma de dosagem, tendo uma combinação predeterminada das respectivas dosagens.
[038] A combinação farmacêutica pode ser usada ainda como terapia complementar. Como usado aqui, complemento ou terapia complementar significa um conjunto de reagentes para o uso em terapia, o indivíduo recebendo a terapia começa um primeiro regime de tratamento de um ou mais reagentes
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[039] A quantidade do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a ser administrada irá variar dependendo de fatores tais como o composto particular, condição da doença e sua severidade, de acordo com as circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, as via de administração, a condição sendo tratada, a área alvo sendo tratada e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado.
[040] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que o dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-CysSer-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste estão presentes em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[041] A expressão quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz como usado aqui refere-se a uma quantidade capaz de invocar um ou mais dos efeitos seguintes em um indivíduo recebendo a combinação da presente invenção: (i) aumento da taxa de resposta objetiva (ORR); (ii) inibição
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16/72 ou parada do crescimento tumoral, incluindo, reduzir a taxa de crescimento tumoral ou causar parada de crescimento completa; (iii) redução no número de células tumorais; (iv) redução no tamanho do tumor; (v) redução no número de tumor; (vi) inibição da metástase (isto é, redução, desaceleração ou parada completa) da infiltração da célula tumoral em órgãos periféricos; (vii) realce da resposta imune antitumoral, que pode, mas não tem que, resultar na regressão ou eliminação do tumor; (viii) alívio, a algum grau, de um ou mais sintomas associados com câncer; (ix) aumento na sobrevivência livre de progressão (PFS) e/ou; sobrevivência global (OS) do indivíduo recebendo a combinação.
[042] A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade daquele habilitado na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada fornecida aqui. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, diminuir a algum grau e preferivelmente parar a infiltração de célula cancerosa em órgãos periféricos; (iv) inibir (por exemplo, diminuir a algum grau e preferivelmente parar) a metástase tumoral; (v) inibir o crescimento tumoral; (vi) retardar a ocorrência e/ou recidiva de um tumor; e/ou (vii) aliviar a algum grau um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Em várias modalidades, a quantidade é suficiente para melhorar, aliviar, atenuar, e/ou retardar um ou mais dos sintomas de câncer.
[043] A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo do indivíduo e doença ou condição sendo tratados, do peso e idade do indivíduo, da severidade da doença ou condição e da maneira de administração, que podem ser facilmente determinados por uma pessoa comumente habilitada na técnica.
[044] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação
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17/72 farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que o dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-CysSer-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste estão presentes em uma quantidade produzindo um efeito terapêutico aditivo.
[045] Como usado aqui, o termo aditivo significa que o efeito obtido com as combinações farmacêuticas desta invenção é aproximadamente a soma dos efeitos que resultam do uso de agentes anticâncer, isto é, o composto da fórmula I e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-LysDPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como uma monoterapia. Vantajosamente, um efeito aditivo proporciona maior eficácia nas mesmas doses e pode levar à duração mais longa da resposta à terapia.
[046] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-CysSer-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste estão presentes em uma quantidade produzindo um efeito terapêutico sinérgico.
[047] Como usado aqui, o termo sinérgico significa que o efeito obtido com as combinações farmacêuticas desta invenção é aproximadamente mais
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18/72 alto do que a soma dos efeitos que resultam do uso dos agentes anticâncer, isto é, o composto da fórmula I e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-TyrCys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como uma monoterapia.
[048] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg ou de cerca dela cerca de 2 mg.
[049] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é cerca de 1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg ou cerca de 10 mg, preferivelmente cerca de 1,2 mg.
[050] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do
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19/72 dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg ou de cerca de 1 a cerca de
5,5 mg ou de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg, preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 4,5 a cerca de
5,5 mg.
[051] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5,5 mg, cerca de 7,5 mg ou cerca de 10 mg, preferivelmente cerca de 5,5 mg.
[052] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg ou de cerca de 1 a cerca de 2 mg; e em que a
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20/72 quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg ou de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg.
[053] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é cerca de 1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg ou cerca de 10 mg; e em que a quantidade do dito ciclo(Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5,5 mg, cerca de
7,5 mg ou cerca de 10 mg. Em uma modalidade particularmente preferida, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é cerca de 1,2 mg; e em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com
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21/72 uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg, de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg, preferivelmente cerca de 5,5 mg.
[054] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito composto da fórmula Ia na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg ou de cerca de 1 a cerca de 2 mg.
[055] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito composto da fórmula Ia na combinação é cerca de 1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg ou cerca de 10 mg, preferivelmente cerca de 1,2 mg.
[056] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 0,5 a
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22/72 cerca de 6 mg ou de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg ou de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg, preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg.
[057] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll na combinação é cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5,5 mg, cerca de 7,5 mg ou cerca de 10 mg, preferivelmente cerca de 5,5 mg.
[058] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito composto da fórmula Ia na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg ou de cerca de 1 a cerca de 2 mg; e em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-AlaDPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg ou de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg.
[059] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-Ala
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Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito composto da fórmula la na combinação é cerca de 1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg ou cerca de 10 mg; e em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-TyrGln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll na combinação é cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5,5 mg, cerca de
7,5 mg ou cerca de 10 mg.
[060] Em uma modalidade particularmente preferida, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito composto da fórmula Ia na combinação é cerca de 1,2 mg; e em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll na combinação é de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg, de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg, preferivelmente cerca de 5,5 mg.
[061] Como indicado acima, a invenção também refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e opcionalmente um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[062] O termo diluente, excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável como usado aqui refere-se a um portador ou excipiente ou diluente
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24/72 que é adequado para o uso com seres humanos e/ou animais sem efeitos colaterais adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgica) proporcional com uma razão risco/benefício razoável. O mesmo pode ser um solvente, agente de suspensão ou veículo farmaceuticamente aceitável, para liberar os presentes compostos ao indivíduo.
Formulações e modos de administração [063] A formulação e via de administração escolhidas podem ser adaptadas ao indivíduo individual, à natureza da condição a ser tratada no indivíduo e geralmente, ao julgamento do médico assistente.
[064] As composições farmacêuticas ou preparações combinadas da invenção podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos de administração aceitos de agentes tendo utilidades similares, incluindo retal, bucal, intranasal, transmucosa, transdérmica, por injeção intraarterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como por exemplo, um inalante por intermédio de administração pulmonar ou por intermédio de um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.
[065] Um modo para administração é a administração por injeção, preferivelmente administração intravenosa por injeção. As formas em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, podem ser incorporados para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão ou óleo de amendoim, assim como elixires, manitol, dextrose ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos
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25/72 similares. Soluções aquosas em solução salina também podem ser convencionalmente usadas para injeção, preferivelmente tampões fisiologicamente compatíveis tais como tampão de solução de Hank, solução de Ringer ou solução salina fisiológica são usados como soluções aquosas. Etanol, glicerol, propileno glicol, polietilenoglicol líquido e semelhantes (e misturas adequadas destes), derivados de ciclodextrina e óleos vegetais também podem ser utilizados. Afluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação dos microrganismos pode ser ocasionada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes.
[066] Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando-se um composto de acordo com a presente divulgação em a quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerado acima, conforme necessário, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas incorporando-se os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos da preparação são técnicas de secagem a vácuo e secagem por congelamento que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente filtrada estéril deste. Em certas modalidades, para administração parenteral, soluções injetáveis estéreis são preparadas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz, por exemplo, 0,1 a 1000 mg, do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys
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26/72 DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrado usualmente será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado e sua atividade relativa, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[067] Uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção é, preferivelmente, adequada para injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, mais preferivelmente adequada para injeção intravenoso e usualmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dos ingredientes ativos e um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados. Assim, em uma modalidade preferida a combinação farmacêutica é administrada ao indivíduo intravenosamente, isto é, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste são administrados ao indivíduo intravenosamente.
[068] Composições farmacêuticas ou preparações combinadas em forma separada compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem ser fabricadas por meio de processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de tablete revestido, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou liofilização convencionais. Composições farmacêuticas ou preparações
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27/72 combinadas em forma separada podem ser formuladas em maneira convencional usando um ou mais carreadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento do ingrediente ativo em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Formulações apropriadas dependem do método de administração escolhido.
[069] Para administração tópica o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem ser formulados como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões, etc. como são bem conhecidos na técnica.
[070] Para administração transmucosa, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação como conhecido na técnica.
[071] Para administração oral, os compostos podem ser facilmente formulados combinando-se o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais carreadores permitem que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-LysDPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste sejam formulados como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões etc., para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Para formulações orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e tabletes, excipientes adequados incluem enchedores tais como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol e
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28/72 sorbitol; preparações de celulose tais como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidróxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose de sódio; agentes granuladores; e agentes de ligação. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como polivinilpirrolidonas reticuladas, ágar ou ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio. Se desejado, formas de dosagem sólidas podem ser revestidas com açúcar ou revestidas entéricas usando técnicas padrão.
[072] Para preparações líquidas orais tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores, excipientes ou diluentes adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, etc. Além disso, agentes flavorizantes, preservantes, agentes corantes e semelhantes podem ser adicionados.
[073] Para administração bucal, a composição pode tomar a forma de tabletes, pastilhas expectorantes, etc. formuladas como usuais.
[074] Para administração por inalação, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste são convenientemente liberados na forma de uma pulverização em aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, tricloroflurometano, dióxido de carbono ou um outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dose pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó dos compostos da invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.
[075] Os compostos também podem ser formulados em composições retais
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29/72 ou vaginais tais como supositórios junto com bases de supositório apropriadas tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[076] Além das formulações descritas previamente, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-SerAla-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Para a fabricação de tais preparações de depósito o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íon ou como sais moderadamente solúveis.
[077] Além disso, outros sistemas de liberação farmacêutica podem ser utilizados tais como lipossomos e emulsões bem conhecidos na técnica. Certos solventes orgânicos tais como dimetilsulfóxido também podem ser utilizados. Adicionalmente, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-TyrGln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem ser liberados usando um sistema de liberação sustentada, tal como matrizes semipermeáveis de polímeros sólidos contendo os agentes terapêuticos. Vários materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo de sua natureza química,
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30/72 liberar os compostos por algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do agente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização proteica podem ser utilizadas.
Usando as combinações da invenção para tratar câncer [078] De acordo com um segundo aspecto a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica como descrito aqui, para o uso como um medicamento.
[079] De acordo com um terceiro aspecto a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica como descrito aqui, para o uso em um método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, preferivelmente para o uso em um método para o retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, mais preferivelmente para o uso em um método para o tratamento de câncer em um indivíduo.
[080] Também é fornecido o uso de uma combinação farmacêutica como descrito aqui para a fabricação de um medicamento para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo preferivelmente para a fabricação de um medicamento para o retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, mais preferivelmente para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo.
[081] Também é fornecido o uso de uma combinação farmacêutica como descrito aqui para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, preferivelmente para o retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, mais preferivelmente para o tratamento de câncer em um indivíduo.
[082] Também fornecido é um método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, preferivelmente um método para o retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo,
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31/72 mais preferivelmente um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica como descrito aqui por exemplo, administrando ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica como descrito aqui.
[083] Como usado aqui, o termo prevenção/prevenir por exemplo, tratamentos preventivos compreendem tratamentos profiláticos. Em aplicações preventivas, a combinação farmacêutica da invenção é administrada a um indivíduo suspeito de ter ou em risco de desenvolver câncer. Como usado aqui, o termo retardo da progressão significa aumentar o tempo até o aparecimento de um sintoma de um câncer ou um sinal associado com um câncer ou reduzir o aumento na severidade de um sintoma de um câncer. Além disso, retardo da progressão como usado aqui inclui reversão ou inibição da progressão da doença. Inibição da progressão da doença ou complicação da doença em um indivíduo significa prevenir ou reduzir a progressão da doença e/ou complicação da doença no indivíduo.
[084] Os termos tratamento/tratar como usado aqui incluem: (1) retardar o aparecimento de sintomas clínicos do desenvolvimento de estado, transtorno ou condição em um animal, particularmente um mamífero e especialmente um ser humano, que pode ser afligido com ou predisposto ao estado, transtorno ou condição mas não experiencia ou exibe ainda sintomas clínicos ou subclínicos do estado, transtorno ou condição; (2) inibir o estado, transtorno ou condição (por exemplo, parar, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença ou uma recidiva desta no caso de tratamento de manutenção, de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico desta; e/ou (3) aliviar a condição (isto é, causando a regressão do estado, transtorno ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos). O
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32/72 benefício para um paciente a ser tratado é estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível ao paciente ou ao médico. Entretanto, será avaliado que quando um medicamento é administrado a um paciente para tratar uma doença, o resultado pode, nem sempre, ser o tratamento eficaz.
[085] Em aplicações terapêuticas, a combinação farmacêutica é usualmente administrada a um indivíduo tal como um paciente já sofrendo de câncer, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente parar os sintomas da doença. Quantidades eficazes para este uso dependerão da severidade e curso da doença, terapia prévia, do estado de saúde do indivíduo e resposta aos fármacos e do julgamento do médico do tratamento.
[086] No caso em que a condição do indivíduo não melhora, a combinação farmacêutica da invenção pode ser administrada cronicamente, que é, por um período de tempo prolongado, incluindo por toda a duração da vida do indivíduo de modo a melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do indivíduo.
[087] No caso em que o estado do indivíduo melhora, a combinação farmacêutica pode ser administrada continuamente; alternativamente, a dose dos fármacos sendo administrados pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por uma certa duração de tempo (isto é, uma pausa na medicação).
[088] Uma vez que a melhoria da condição do paciente ocorreu, uma dose de manutenção da combinação farmacêutica da invenção é administrada se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração ou ambas, é opcionalmente reduzida, como uma função dos sintomas, a um nível em que a doença melhorada é retida.
[089] Em uma modalidade da invenção, é fornecida uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção, para o uso em um método para a
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33/72 prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, preferivelmente para o uso em um método para o retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, mais preferivelmente para o uso em um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva, preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva, mais preferivelmente em que o câncer é câncer de mama metastático com recidiva. Usualmente o câncer a ser tratado pelo método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer da presente invenção expressa CXCR4. Métodos de avaliação da expressão de CXCR4 de um câncer foram relatados na literatura científica e são conhecidos à pessoa habilitada. A expressão de CXCR4 de um câncer pode ser avaliada por, por exemplo, imuno-histoquímica sobre o tecido tumoral (tumor primário arquivado, tecido metastático ou de uma biópsia recém feita). Qualquer nível de expressão de CXCR4 do câncer a ser tratado pelo método da presente invenção é considerado como o câncer que expressa CXCR4 no contexto da invenção.
[090] Também é fornecido o uso de uma combinação farmacêutica como descrito aqui para a fabricação de um medicamento para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, preferivelmente para a fabricação de um medicamento para o retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, mais preferivelmente para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva, preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático e
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34/72 câncer de mama metastático com recidiva, mais preferivelmente em que ο câncer é câncer de mama metastático com recidiva.
[091] Também é fornecido o uso de uma combinação farmacêutica como descrito aqui para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, preferivelmente para o retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, mais preferivelmente para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva, preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva, mais preferivelmente em que o câncer é câncer de mama metastático com recidiva.
[092] Também é fornecido um método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, preferivelmente um método para o retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo, mais preferivelmente um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêutica como descrito aqui por exemplo, administrando ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica como descrito aqui, em que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de mama metastático, câncer de mama metastático com recidiva, preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva, mais preferivelmente em que o câncer é câncer de mama metastático com recidiva.
[093] Em uma modalidade preferida o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-),
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35/72 câncer de mama metastático negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ERPR+), câncer de mama metastático negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+), câncer de mama metastático negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+), câncer de mama positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ERPR-), câncer de mama metastático positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR-), câncer de mama positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para
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36/72 receptor de progesterona (HER2+ER+PR-), câncer de mama metastático positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR-), câncer de mama positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ERPR+), câncer de mama metastático positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR+), câncer de mama positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR+), câncer de mama metastático positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR+) e câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR+).
[094] Em uma modalidade mais preferida o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva
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37/72 negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ERPR+), câncer de mama metastático negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+), câncer de mama metastático negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+) e câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+). Em uma modalidade ainda mais preferida o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de
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38/72 progesterona (HER2-ER+PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+), câncer de mama metastático positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR-), câncer de mama metastático positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR-), câncer de mama metastático positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR+), câncer de mama metastático positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR+) e câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR+).
[095]Em uma modalidade preferida particular o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-),
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39/72 câncer de mama metastático negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+) e câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+).
[096] Em uma modalidade preferida mais particular o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER-PR+), e câncer de mama metastático com recidiva positivo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2+ER+PR+).
[097] Em uma modalidade preferida ainda mais particular o câncer é
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40/72 selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+).
[098] Na modalidade preferida mais particular o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-) e câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+). Assim, é preferivelmente fornecida uma combinação farmacêutica de acordo com a invenção, para o uso em um método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em que o câncer é câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2, mais preferivelmente em que o câncer é um câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 negativo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER-PR+), câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de
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41/72 estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+) em um indivíduo, ainda mais preferivelmente em que o câncer é um câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio negativo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR-) e câncer de mama metastático com recidiva negativo para HER2 positivo para receptor de estrogênio positivo para receptor de progesterona (HER2-ER+PR+).
[099] Em uma modalidade o indivíduo que tem câncer é (i) refratário a pelo menos um tratamento quimioterápico ou (ii) está em recidiva após o tratamento com quimioterapia ou uma combinação deste. Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário a pelo menos duas, pelo menos três ou pelo menos quatro terapias anticâncer (incluindo, por exemplo, quimioterapias padrão ou experimentais). Um indivíduo que é refratário a pelo menos uma terapia anticâncer e/ou está em recidiva após o tratamento com pelo menos uma terapia anticâncer, como descrito acima, pode ter passado por uma ou mais terapias anteriores. Em algumas modalidades, tais indivíduos passaram por uma, duas, três ou quatro ou cinco ou pelo menos uma, pelo menos duas, pelo menos três, pelo menos quatro ou pelo menos cinco ou entre uma e dez, entre uma e nove, entre uma e oito, entre uma e sete, entre uma e seis, entre uma e cinco ou entre uma e quatro ou entre uma e três, entre quatro e seis ou entre sete e dez terapias anticâncer antes do tratamento usando os métodos descritos aqui (por exemplo, antes da administração do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
Regime de dosagem
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42/72 [0100] 0 regime de dosagem do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com ciclo(-Tyr-His-Ala-CysSer-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, nos métodos fornecidos aqui pode variar dependendo da indicação, via de administração e severidade da condição, por exemplo. Dependendo da via de administração, uma dose adequada pode ser calculada de acordo com o peso corpóreo, área de superfície corporal ou tamanho do órgão. O regime de dosagem final pode ser determinado pelo médico assistente devido à boa prática médica, considerando vários fatores que modificam a ação dos fármacos, por exemplo, a atividade específica do composto, a identidade e severidade do estado da doença, a responsividade do paciente, a idade, condição, peso corpóreo, sexo e dieta do paciente e a severidade de qualquer infecção. Fatores adicionais que podem ser levados em conta incluem o tempo e a frequência de administração, combinações medicamentosas, sensibilidades da reação e tolerância/resposta à terapia. Outro refinamento das doses apropriadas para tratamento envolvendo qualquer uma das formulações mencionadas aqui é feito rotineiramente pelo profissional habilitado sem experimentação indevida, especialmente à luz da informação de dosagem e ensaios divulgados, assim como dos dados farmacocinéticos observados em experiências clínicas humanas. Doses apropriadas podem ser determinadas através do uso de ensaios estabelecidos para determinar a concentração do agente em um corpo fluido ou outra amostra junto com os dados de resposta de dose.
[0101] A quantidade, por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser fornecida em uma única dose ou doses múltiplas para obter a meta de tratamento desejada.
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43/72 [0102] A frequência de dosagem dependerá dos parâmetros farmacocinéticos do composto administrado, da via de administração e da doença particular tratada. A dose e frequência de dosagem também pode depender dos dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos, assim como de toxicidade e eficiência terapêutica. Por exemplo, a informação farmacocinética e farmacodinâmica sobre o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser coletada através de estudos préclínicos in vitro e in vivo, mais tarde confirmados em seres humanos durante o curso das experiências clínicas. Assim, para o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, usados nos métodos fornecidos aqui, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios bioquímicos e/ou com base em célula. Depois, a dosagem pode ser formulada em modelos animais para obter uma faixa de concentração circulante desejável. Visto que estudos humanos são conduzidos, informação adicional emergirá com respeito aos níveis de dosagem apropriados e duração do tratamento para várias doenças e condições.
[0103] Toxicidade e eficácia terapêutica do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A
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44/72 razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, que tipicamente é expressado como a razão LD50/ED50. Compostos que exibem grandes índices terapêuticos, isto é, as doses tóxicas são substancialmente mais altas do que as doses eficazes, são preferidas. Os dados obtidos de tais ensaios de cultura celular e estudos em animais adicionais podem ser usados em formular uma faixa de dosagem para uso humano. As doses de tais compostos encontram-se preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade.
[0104] O composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DProPro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, podem ser administrados ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) dentro de minutos ou horas. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-LysDPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) durante cerca de 1 a cerca de 240 minutos, durante cerca de 1 a cerca de 180 minutos ou durante cerca de 5 a cerca de 150 minutos ou durante cerca de 5 a cerca de 120 minutos ou durante cerca de 1 a 60 minutos ou durante cerca de 1 a 10 minutos ou durante cerca de 5 minutos.
[0105] Em uma modalidade o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) usualmente durante cerca de 1 a cerca de 60 minutos, preferivelmente durante cerca de 2 a cerca de 30 minutos, mais preferivelmente durante cerca de 2 a cerca de 10 minutos, o mais preferivelmente durante cerca de 5 minutos.
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45/72 [0106] Em uma modalidade ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-ArgTyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) usualmente durante cerca de 1 a cerca de 240 minutos, preferivelmente durante cerca de 1 a cerca de 180 minutos ou mais preferivelmente durante cerca de 60 a cerca de 150 minutos, o mais preferivelmente durante cerca de 120 minutos.
[0107] Em uma modalidade o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) após o final da administração de ciclo(- Tyr-His-Ala-Cys-Ser-AlaDPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade preferida o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é usualmente administrado cerca de 15 a cerca de 240 minutos, cerca de 15 a cerca de 120 minutos, preferivelmente cerca de 20 a cerca de 60 minutos, mais preferivelmente cerca de 20 a cerca de 30 minutos, ainda mais preferivelmente cerca de 25 minutos após o final da administração de ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-SerAla-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0108] Um regime de tratamento exemplar envolve administração uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, todo dia, dia sim dia não, a cada terceiro dia, a cada quarto dia, a cada quinto dia, a cada sexto dia, duas vezes por semana, uma vez por semana. A combinação da invenção é usualmente administrada em ocasiões múltiplas. Intervalos entre dosagens únicas podem ser, por exemplo, menos do que um dia, um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias ou uma semana. A combinação da invenção pode ser fornecida como um tratamento ininterrupto contínuo. A combinação da
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46/72 invenção também pode ser fornecida em um regime em que o indivíduo recebe ciclos de tratamento (ciclos de administração) interrompidos por uma pausa na medicação ou período de não-tratamento. Assim, a combinação da invenção pode ser administrada de acordo com os intervalos selecionados acima por um período contínuo de uma semana ou uma parte deste, por duas semanas, por três semanas, por quatro semanas, por cinco semanas ou por seis semanas e depois interrompida por um período de uma semana ou uma parte deste, por duas semanas, por três semanas, por quatro semanas, por cinco semanas ou por seis semanas ou por ainda mais semanas. A combinação do intervalo de tratamento e o intervalo que não de tratamento é chamada um ciclo. 0 ciclo pode ser repetido uma ou mais vezes. Dois ou mais ciclos diferentes podem ser usados em combinação para repetir o tratamento uma ou mais vezes. Um ciclo de administração preferido nos métodos da presente invenção é um período de três semanas, isto é, um ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o ciclo é repetido uma ou mais vezes, usualmente uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, vinte ou vinte e uma vezes, preferivelmente pelo menos duas, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, sete, pelo menos oito, pelo menos nove, pelo menos dez, pelo menos onze, pelo menos doze, pelo menos treze, pelo menos quatorze, pelo menos quinze, pelo menos dezesseis, pelo menos dezessete, pelo menos dezoito, pelo menos dezenove, pelo menos vinte ou pelo menos vinte e uma vezes, mais preferivelmente pelo menos duas vezes. Em uma modalidade preferida particular o ciclo é repetido pelo menos duas vezes, de modo que o tratamento compreenda pelo menos três ciclos de 21 dias.
[0109] A administração da combinação farmacêutica de acordo com a invenção pode começar com um ciclo experimental por exemplo, com um ciclo
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47/72 experimental seguido por ciclos de 21 dias. Em uma modalidade a administração da combinação farmacêutica de acordo com a invenção começa com um ciclo experimental seguido por ciclos de 21 dias. O ciclo experimental pode durar 28 dias, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DProPro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysllor um sal farmaceuticamente aceitável deste, é independentemente administrado ao indivíduo, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado nos dias 1 e 16 e em que ciclo(-Tyr-His-Ala-CysSer-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado no dia 1 e nos dias 15, 16 e 17. Em uma modalidade preferida, a administração da combinação farmacêutica de acordo com a invenção começa com um ciclo de 21 dias. Nesta modalidade, nenhum ciclo experimental é administrado antes do primeiro ciclo de 21 dias. Em uma modalidade mais preferida, a combinação farmacêutica de acordo com a invenção é administrada nos dias 1, 2 e 3 e nos dias 8, 9 e 10 de um ciclo de 21 dias de administração.
[0110] Em uma modalidade preferida, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysllor um sal farmaceuticamente aceitável deste, é independentemente administrado ao indivíduo, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado nos dias 2 e 9 e em que ciclo(Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado nos dias 1, 2 e 3 e nos dias 8, 9 e 10 de um ciclo de 21 dias de administração.
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48/72 [0111] Em uma modalidade preferida a combinação farmacêutica da presente invenção é administrada por um ciclo de 21 dias, em que no dia 2 e 9 do ciclo de 21 dias de administração o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado durante cerca de 2 a cerca de 10 minutos ao indivíduo a cerca de 15 a cerca de 120 minutos após o final da administração de ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste que é administrado durante cerca de 1 a cerca de 3 horas. Em uma modalidade mais preferida a combinação farmacêutica da presente invenção é administrada por um ciclo de 21 dias, em que no dia 2 e 9 do ciclo de 21 dias de administração o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado durante cerca de 5 minutos ao indivíduo a cerca de 25 minutos após o final da administração de ciclo(-TyrHis-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste que é administrado durante cerca de 2 horas.
[0112] Doses exemplares do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para um indivíduo humano podem ser de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/m2 ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/m2 ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/m2 ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg/m2 ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg/m2 ou de cerca de 1 a cerca de 2 mg/m2 ou cerca de 1 mg/m2, cerca de 1,2 mg/m2, cerca de 1,5 mg/m2, cerca de 2 mg/m2, cerca de 3 mg/m2, cerca de 4 mg/m2, cerca de 5 mg/m2, cerca de 6 mg/m2, cerca de 7 mg/m2, cerca de 8 mg/m2 cerca de 9 mg/m2 ou cerca de 10 mg/m2.
[0113] Doses exemplares de ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-ArgTyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para um indivíduo humano podem
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49/72 ser de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg/kg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg/kg ou de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg/kg ou de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg/kg ou de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de
3.5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5,5 mg/kg, cerca de
7.5 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg.
[0114] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/m2ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/m2 ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/m2 ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg/m2 ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg/m2 ou de cerca de 1 a cerca de 2 mg/m2; e em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg/kg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg/kg ou de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg/kg ou de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg/kg ou de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg/kg.
[0115] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e
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Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade do dito composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é cerca de 1 mg/m2, cerca de 1,2 mg/m2, cerca de 1,5 mg/m2, cerca de 2 mg/m2, cerca de 3 mg/m2, cerca de 4 mg/m2, cerca de 5 mg/m2, cerca de 6 mg/m2, cerca de 7 mg/m2, cerca de 8 mg/m2, cerca de 9 mg/m2 ou cerca de 10 mg/m2; e em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na combinação é cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5,5 mg/kg, cerca de 7,5 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg.
[0116] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo a uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/m2, preferivelmente entre 0,5 a cerca de 6 mg/m2, mais preferivelmente entre cerca de 1 a cerca de 2 mg/m2, ainda mais preferivelmente cerca de 1,2 mg/m2.
[0117] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é
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51/72 administrado ao indivíduo a uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg/kg, ainda mais preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg/kg, o mais preferivelmente em uma dose de cerca de 5,5 mg/kg.
[0118] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo a uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/m2, preferivelmente entre 0,5 a cerca de 6 mg/m2, mais preferivelmente entre cerca de 1 a cerca de 2 mg/m2, ainda mais preferivelmente cerca de 1,2 mg/m2 e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado em uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg/kg, ainda mais preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg/kg, o mais preferivelmente a uma dose de cerca de 5,5 mg/kg.
[0119] Em uma modalidade particular, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo a uma dose cerca de 1,2 mg/m2 e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e
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Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo a uma dose de cerca de 5,5 mg/kg.
[0120] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito composto da fórmula Ia na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/m2or de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/m2 ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/m2 ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg/m2 ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg/m2 ou de cerca de 1 a cerca de 2 mg/m2; e em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll na combinação é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg ou de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg ou de cerca de 0,5 a cerca de 8 mg/kg ou de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg/kg ou de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg/kg ou de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg/kg ou de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg/kg.
[0121] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que a quantidade do dito composto da fórmula Ia na combinação é cerca de 1 mg/m2, cerca de 1,2 mg/m2, cerca de 1,5 mg/m2, cerca de 2 mg/m2, cerca de 3 mg/m2, cerca de 4 mg/m2, cerca de 5 mg/m2, cerca de 6 mg/m2, cerca de 7 mg/m2, cerca de 8 mg/m2, cerca de 9 mg/m2 ou cerca de 10 mg/m2; e em que a quantidade do dito ciclo(-Tyr-HisAla-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll na combinação é cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 3,5
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53/72 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5,5 mg/kg, cerca de 7,5 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg.
[0122] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que o composto da fórmula Ia é administrada ao indivíduo a uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/m2, preferivelmente entre 0,5 a cerca de 6 mg/m2, mais preferivelmente entre cerca de 1 a cerca de 2 mg/m2, ainda mais preferivelmente cerca de 1,2 mg/m2.
[0123] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que ciclo(-Tyr-His-Ala-CysSer-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll é administrado ao indivíduo a uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de
5,5 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg/kg, ainda mais preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg/kg, o mais preferivelmente em uma dose de cerca de 5,5 mg/kg.
[0124] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que o composto da fórmula Ia é administrado ao indivíduo a uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/m2, preferivelmente entre 0,5 a cerca de 6 mg/m2, mais preferivelmente entre cerca de 1 a cerca de 2 mg/m2, mais preferivelmente cerca de 1,2 mg/m2
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54/72 e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll é administrado em uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5,5 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 8 mg/kg, ainda mais preferivelmente de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mg/kg, o mais preferivelmente em uma dose de cerca de 5,5 mg/kg.
[0125] Em uma modalidade particular, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll, em que o composto da fórmula Ia é administrado ao indivíduo a uma dose cerca de 1,2 mg/m2 e ciclo(-Tyr-HisAla-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre sal de acetato de Cys4 e Cysll é administrado ao indivíduo a uma dose de cerca de 5,5 mg/kg.
Terapias de combinação adicionais [0126] Fornecidos aqui também são métodos de tratamento em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em combinação adicional com uma ou mais terapias adicionais. Assim, em algumas modalidades, o método para tratar câncer em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com uma ou mais
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55/72 terapias adicionais, que podem ser úteis para tratar o câncer. A uma ou mais terapias adicionais podem envolver a administração de um ou mais agentes terapêuticos, preferivelmente agentes terapêuticos anticâncer.
Kit de partes [0127] Uma combinação farmacêutica por exemplo, uma preparação combinada (incluindo, por exemplo, formulações e dosagens unitárias) compreendendo o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser preparada e colocada em um recipiente apropriado e rotulada para o tratamento de uma condição indicada.
[0128] Kits de partes também são considerados. Por exemplo, um kit pode compreender formas de dosagem unitária do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e uma bula contendo instruções para o uso da composição em tratamento de uma condição médica. Em algumas modalidades, os kits compreendem uma forma de dosagem unitária de composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e/ou ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. As instruções para o uso no kit podem ser para tratar um câncer.
[0129] Assim, em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um kit de partes compreendendo um primeiro recipiente, um segundo recipiente e uma bula, em que o primeiro recipiente compreende pelo menos uma dose de um medicamento compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um composto da fórmula Ia, o segundo
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56/72 recipiente compreende pelo menos uma dose de um medicamento compreendendo ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e a bula compreende instruções para tratar um indivíduo contra câncer usando os medicamentos, em que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva. Doses a serem usadas no kit de partes são como usualmente descritas acima.
Exemplos [0130] Os presentes exemplos são intencionados a ilustrar a presente invenção sem restringi-la.
Exemplo 1 [0131] Esta experiência de escalonamento de dose, de Fase I não randomizada, de braço único, aberta registrou mulheres de 18 anos de idade negativas para HER2 (qualquer estado de receptor de estrogênio ou progesterona) com câncer de mama invasivo histologicamente confirmado, doença em estágio IV (critérios do American Joint Committee on Cancer), evidência de expressão de CXCR4 em célula tumoral por imuno-histoquimica em tecido tumoral (tumor primário arquivado, tecido metastático ou de uma biópsia recém feita) e pelo menos uma lesão mensurável de acordo com critérios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. Pacientes receberam previamente 153 regimes de quimioterapia para câncer de mama metastático (MBC). Pacientes com estado positivo para receptor hormonal devem ter falhado pelo menos uma terapia endócrina ou ser considerados inadequados para terapia endócrina. Critérios de elegibilidade também incluíram um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1. Este estudo de fase I investiga a combinação de eribulina com POL6326 em câncer de mama
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57/72 metastático com recidiva. Os objetivos primários são a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) desta terapia de combinação, assim como a dose tolerada máxima (MTD) e dose de fase 2 recomendada (RP2D) de POL6326 quando adicionada à eribulina. A eficácia, como medido pela resposta do tumor, foi adicionalmente avaliada.
Projeto de estudo [0132] Ciclos de tratamento de 21 dias cada. Eribulina administrada IV na dose registrada de 1,4 mg/m2 durante aproximadamente 5 minutos nos dias 2 e começando aproximadamente 25 min após o final da infusão de POL6326 e POL6326 durante aproximadamente 2 horas de infusão nos dias 1, 2, 3 e 8, 9 e (ver o esquema de Tratamento abaixo na Tabela 1). Eribulina foi administrada IV como mesilato de eribulina, ao passo que POL6326 foi administrado IV como sal de acetato.
Tabela 1: Esquema de Tratamento para todos os ciclos de tratamento
| Dia | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Eribulina | 2 | interrupção | 9 | interrupção do tratamento | |||||||||||||||||
| POL6326 | 1 | 2 | 3 | Interrupção | 8 | 9 | 10 | interrupção do tratamento |
Medição do efeito
Efeito antitumoral - Tumores sólidos [0133] Para os propósitos deste estudo, pacientes foram reavaliados quanto à resposta depois de cada 2 ciclos por varredura de CT.
[0134] A resposta e a progressão foram avaliadas neste estudo usando os novos critérios internacionais propostos pela diretriz revisada de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (versão 1.1) [Eur J Ca 45:228 - 247, 2009]. Mudanças no maior diâmetro (medição unidimensional) das lesões por tumor e o diâmetro mais curto no caso de linfonodos malignos são usadas nos critérios de RECIST.
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Parâmetros de Doença [0135] Doença mensurável: Lesões mensuráveis são definidas como aquelas que podem ser perfeitamente medidas em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado) como > 20 mm por raio X do tórax, como > 10 mm com varredura de CT ou > 10 mm com calibradores por exame clínico. Todas as medições de tumor devem ser registradas em milímetros (ou frações decimais de centímetros).
[0136] Deve ser observado que lesões do tumor que são situadas em uma área previamente irradiada poderíam ser ou não consideradas mensuráveis. Se o investigador do tratamento pensa ser apropriado incluí-las, as condições sob as quais tais lesões devem ser consideradas devem ser definidas no protocolo.
[0137] Linfonodos malignos: Para ser considerado patologicamente aumentado e mensurável, um linfonodo deve ser de 15 mm em eixo curto quando avaliado por varredura de CT (espessura da fatia da varredura de CT recomendada para ser não maior do que 5 mm). No valor de referência e no acompanhamento, apenas o eixo curto será medido e seguido.
[0138] Doença não mensurável: Todas as outras lesões (ou sítios de doença), incluindo pequenas lesões (diâmetro mais longo < 10 mm ou linfonodos patológicos com eixo curto de 10 a < 15 mm), são consideradas doença não mensurável. Lesões ósseas, doença leptomeníngea, ascite, efusões pleurais/pericárdicas, linfangite cutânea/pulmonite, doença inflamatória da mama e massas abdominais (não seguidas por CT ou MRI), são consideradas como não mensuráveis.
[0139] Deve ser observado que lesões císticas que satisfazem os critérios para cistos simples radiograficamente definidos não devem ser consideradas como lesões malignas (nem mensurável nem não-mensurável) visto que elas são, por definição, cistos simples.
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59/72 [0140] Lesões císticas consideradas representarem metástases císticas podem ser consideradas como lesões mensuráveis, se elas satisfazem a definição de mensurabilidade descrita acima. Entretanto, se lesões não císticas estão presentes no mesmo paciente, estas são preferidas para seleção como lesões alvos.
[0141] Lesões alvos: Todas as lesões mensuráveis até um máximo de 2 lesões por órgão e 5 lesões no total, representativas de todos os órgãos envolvidos, devem ser identificadas como lesões alvos e registradas e medidas em valor de referência. Lesões alvos devem ser selecionadas na base de seu tamanho (lesões com o diâmetro mais longo), serem representativas de todos os órgãos envolvidos, mas, além disso, devem ser aquelas que se prestam a medições repetidas reproduzíveis. Este pode ser o caso que, em ocasião, a maior lesão não se presta à medição reproduzível em qual circunstância a maior lesão seguinte que pode ser medida reproduzivelmente deve ser selecionada. Uma soma dos diâmetros (eixo mais longo para lesões não nodais, eixo curto para lesões nodais) para todas as lesões alvos será calculada e relatada como a soma dos diâmetros de valor de referência. Se linfonodos devem ser incluídos na soma, então apenas o eixo curto é adicionado na soma. A soma dos diâmetros de valor de referência será usada como referência para caracterizar ainda qualquer regressão de tumor objetiva na dimensão mensurável da doença.
[0142] Lesões não alvos: Todas as outras lesões (ou sítios de doença) incluindo quaisquer lesões mensuráveis acima das 5 lesões alvos devem ser identificadas como lesões não alvos e também deveríam ser registradas em valor de referência. Medições destas lesões não são necessárias, mas a presença, ausência ou em casos raros progressão inequívoca de cada, devem ser observadas por todo o acompanhamento.
Métodos para Avaliação da Doença Mensurável
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60/72 [0143] Todas as medições devem ser tomadas e registradas em notação métrica usando uma régua ou calibradores. Todas as avaliações de valor de referência devem ser realizadas o mais próximo possível ao começo do tratamento e nunca mais do que 4 semanas antes do começo do tratamento.
[0144] O mesmo método de avaliação e a mesma técnica devem ser usados para caracterizar cada lesão identificada e relatada em valor de referência e durante o acompanhamento. Avaliação com base em imagiologia é preferida para avaliação por examinação clínica a menos que a(s) lesão(ões) sendo seguida(s) não possa(m) ser representada(s) visualmente mas é(são) avaliável(is) por exame clínico. A avaliação da doença e avaliação do tumor devem ser realizadas de acordo com RECIST 1.1.
Critérios de Resposta
Avaliação das Lesões Alvos [0145] Resposta completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões alvos. Quaisquer linfonodos patológicos (se alvos ou não alvos) devem ter redução no eixo curto para < 10 mm. Resposta parcial (PR): Pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros de lesões alvos, tomando como referência a soma dos diâmetros de valor de referência.
[0146] Doença progressiva (PD): Pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros de lesões alvos, tomando como referência a menor soma no estudo (isto inclui a soma do valor de referência se esta for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais lesões novas também é considerado como progressões).
[0147] Doença estável (SD): Nem redução suficiente para qualificar PR nem aumento suficiente para qualificar PD, tomando como referência os diâmetros de menor soma enquanto em estudo.
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Avaliação das Lesões não Alvos [0148] Resposta completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões não alvos e normalização do nível de marcador tumoral. Todos os linfonodos devem ser não-patológicos em tamanho (eixo curto < 10 mm).
[0149] Deve ser observado que se marcadores tumorais estão inicialmente acima do limite normal superior, eles devem normalizar para um paciente a ser considerado em resposta clínica completa.
[0150] Não-CR/Não-PD: Persistência de uma ou mais lesões não alvos e/ou manutenção de nível de marcador tumoral acima os limites normais.
[0151] Doença progressiva (PD): Aparecimento de uma ou mais lesões novas e/ou progressão inequívoca de lesões não alvos existentes. Progressão inequívoca não deve normalmente ultrapassar o estado da lesão alvo. Isto deve ser representativo da mudança estado de doença global, não um único aumento da lesão.
[0152] Embora uma progressão clara de lesões não alvos apenas seja excepcional, a opinião do médico do tratamento deveria prevalecer em tais circunstâncias e o estado de progressão deve ser confirmado em um tempo mais tardio pelo painel de revisão (ou investigador principal).
Avaliação da Melhor Resposta Global [0153] A melhor resposta global é a melhor resposta registrada a partir do início do tratamento até a progressão/recidiva da doença (tomando como referência para doença progressiva as menores medições registradas desde que o tratamento começou). A designação da melhor resposta do paciente dependerá da obtenção tanto de critérios de medição quanto de confirmação.
Tabela 2: Resposta para Pacientes com Doença Mensurável (isto é, Doença Alvo)
| Lesões alvos | Lesões não alvos | Lesões novas | Resposta global | Melhor resposta global quando confirmação é necessária* |
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| CR | CR | Não | CR | >4 semanas para confirmação** |
| CR | Não-CR/Não- PD | Não | PR | >4 semanas para confirmação** |
| CR | Não avaliada | Não | PR | |
| PR | Não-CR/Não- PD/não avaliada | Não | PR | |
| SD | Não-CR/Não- PD/não avaliada | Não | SD | Documentada pelo menos uma vez > 4 semanas a partir do valor de referência** |
| PD | Qualquer | Sim ou Não | PD | nenhum SD, PR ou CR anterior |
| Qualquer | PQ* * * | Sim ou Não | PD | |
| Qualquer | Qualquer | Sim | PD | |
| * Ver manuscrito RECIST 1.1 para mais detalhes sobre o que é evidência de uma nova lesão. ** Apenas para experiências não-randomizadas com resposta como meta primária. *** Em circunstâncias excepcional, a progressão inequívoca em lesões não alvos pode ser aceita como progressão da doença. Nota: Pacientes com uma deterioração global de estado de saúde requerendo descontinuação do tratamento sem evidência objetiva de progressão da doença neste momento devem ser relatados como deterioração sintomática. Cada esforço deve ser feito para documentar a progressão objetiva mesmo depois da descontinuação do tratamento. |
Tabela________3;________Resposta________para________Pacientes________com
Doença Não-Mensurável (isto é, Doença Não Alvo)
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| Lesões não alvos | Lesões novas | Resposta Global |
| CR | Não | CR |
| Não-CR/não-PD | Não | Não-CR/não-PD* |
| Nem todas avaliadas | Não | Não avaliada |
| PD Inequívoca | Sim ou Não | PD |
| Qualquer | Sim | PD |
| * Não-CR/não-PD é preferido sobre doença estável para doença não alvo visto que SD é crescentemente usada como uma meta para a avaliação da eficácia em algumas experiências de modo a designar esta categoria quando nenhuma lesão puder ser medida não é informada |
Duração da Resposta [0154] Duração da resposta global: A duração da resposta global é medida a partir dos critérios de medição de tempo satisfeitos para CR ou PR (qualquer que seja primeiro registrado) até que a primeira data que a doença recorrente ou progressiva seja objetivamente documentada (tomando como referência para doença progressiva as menores medições registradas desde que o tratamento começou).
[0155] A duração de CR global é medida a partir dos critérios de medição de tempo primeiro satisfeitos para CR até que a primeira data que a doença progressiva seja objetivamente documentada.
[0156] Duração da doença estável: Doença estável é medida do início do tratamento até que os critérios para progressão sejam satisfeitos, tomando como referência as menores medições registradas desde que o tratamento começou, incluindo as medições de valor de referência.
Sobrevivência livre de progressão [0157] PFS é definido como a duração de tempo do início do tratamento ao tempo de progressão ou morte, qualquer que seja o que ocorre primeiro. Tabela 4: Taxas de resposta dos coortes de escalonamento de dose e expansão
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64/72 de dose
| Dose de eribulina de 1,4 mg/sqm + POL6326 como indicado | |||
| Resposta | Coortes de escalonamento de dose 1'4 mg/kg n = 18è | Coorte 11 + coorte de expansão 5,5 mg/kg n = 24** | Coorte 11 + coorte de expansão 5,5 mg/kg n = 24*** |
| CR | 0 | 0 | 0 |
| PR | 6 (33%) | 9# (38%) | 9 (38%) |
| SD | 8 (44%) | 10 (42%) | 16 (67%) |
| SD 6 meses | 1 (1%) | 4 (17%) | 6 (25%) |
| PD | 3 (16%) | 4 (17%) | 4 (17%) |
| Não avaliável | 1* (6%) | 1* (4%) | 1* (4%) |
| ORR | 6 (33%) | 9# (38%) | 9# (38%) |
| CBR | 7 (39%) | 13 (54%) | 15 (63%) |
ORR = taxa de resposta objetiva = CR+PR
CBR = taxa de benefício clínico = CR+PR+SD > 6 meses * final descontinuado do ciclo 1 ou morto è 1/18 ainda em tratamento ** 10/24 pacientes ainda em tratamento *** 3/24 pacientes ainda em tratamento; data do corte de dados: 6 meses depois da data do corte de dados de ** # 7/9 são confirmados por uma varredura de CT subsequente depois de 2 ciclos;
PR ainda não confirmado (ponto no tempo para 2â varredura de CT não atingido ainda); 1 PR não confirmado porque pt estava em PD na varredura de CT subsequente.
NOTA: protocolo não requereu confirmação depois de 4 semanas como usualmente feito para estudos clínicos com eficácia como meta primária - neste estudo eficácia NÃO é uma meta primária; de modo que a confirmação pode ser
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65/72 apenas obtida depois de 6 semanas quando varredura de CT/avaliação do tumor regular é feita.
Tabela 5: Taxas de resposta de coortes de escalonamento de dose
| Coortes de escalonamento de dose 1'4 mg/kg n = 18 | |||
| Resposta | HER2-/ER-/PR(TNBC) n = 5 | HER2-/ER+/PR+ n = 8 | HER2-/ER+/PR- n = 5 |
| CR | 0 | 0 | 0 |
| PR | 1 (20%) | 4 (50%) | 1 (20%) |
| SD | 4 (80%) | 3 (38%) | 1 (20%) |
| PD | 0 | 0 | 3 (60%) |
| Não avaliável | 0 | 1* (13%) | 0 |
| ORR | 1 (20%) | 4 (50%) | 1 (20%) |
| CBR | 1 (20%) | 5 (63%) | 1 (20%) |
* final descontinuado do ciclo 1 ou morto
NOTA: Não houve nenhum paciente HER2-/ER-/PR+
Tabela 6: Melhores respostas do tumor (coortes de escalonamento de dose)
| Coorte # | Dose de POL6326 (mg/kg) | Melhor resposta do tumor è | Número de Ciclos |
| 1 | 1,0 | 1/3 SD (ciclo 4) 1/3 PR (ciclo 2, 4) 1/3 morte | 4, 6è, 1 |
| 5 | 2,0 | 2/3 SD (ciclo 2, 4) 1/3 PR (ciclo 2, 4, 6) | 4, 6, 8è |
| 6 | 2,5 | (1/3 PD ciclo 2) 1/3 SD (ciclo 2) 1/3 PR (ciclo 6, 8,10) | 2, 4, lOè |
| 7 | 3,0 | 2/3 SD (ciclo 2) 1/3 PR (ciclo 2) | 4, 4, 4è |
| 8 | 3,5 | (1/3 PD ciclo 2) | 2, 4, 8è |
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66/72
| 1/3 SD (ciclo 2) 1/3 PR (ciclo 6) | |||
| 9 | 4,0 | (1/3 PD ciclo 2) 1/3 PR (ciclo 2, 4, 6) 1/3 SD (ciclo 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14) | 2, 76, 18* |
* Paciente (Pt) ainda em tratamento è Número de ciclos de pacientes tendo mostrado PR
Tabela 7: Respostas do coorte 11 + coorte de expansão, 10/24 pacientes ainda em tratamento
| Coorte de expansão de dose 5,5 mg/kg n = 24* | ||||
| Resposta | HER2-/ER-/PR(TNBC) n = 3 | HER2-/ER+/PR+ n = 13 | HER2-/ER+/PR- n = 5 | HER2-/ER-/PR+ n = 2 |
| CR | 0 | 0 | 0 | 0 |
| PR | 0 | 5 (38%) | 3 (60%) | 0 |
| SD | 2 (67%) | 6 (46%) | 1 (20%) | 1 (50%) |
| PD | 1 (33%) | 2 (15%) | 0 | 1 (50%) |
| Não avaliável | 0 | 0 | 1** (20%) | 0 |
| ORR | 0 | 5 (38%) | 3 (60%) | 0 |
| CBR | 1 (33%) | 8 (62%) | 3 (60%) | 0 |
* estado de ER/PR desconhecido para 1 Pt em PR ** final descontinuado do ciclo 1 ou morto
Tabela 8: Pacientes com as melhores respostas do tumor (coorte 11 + coorte de expansão)
| Pt# | Melhor Resposta do Tumor1 | Número de Ciclos1 | Melhor Resposta do Tumor2 | Número de Ciclos2 |
| 1 | SD | 8 | ||
| 2 | SD | 14 | ||
| 3 | SD | 5 | ||
| 4 | na | 2 |
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| 5 | na | 2 | ||
| 6 | SD | 8 | ||
| 7 | PR (ciclo 6, 8) | 10* | PR (ciclo 6, 8,10) | 12 |
| 8 | PR (ciclo 8,10) | 12 | ||
| 9 | SD | 12* | SD | 14 |
| 10 | PR (ciclo 2,4) | 6 | ||
| 11 | SD | 10* | SD | 27* * |
| 12 | SD | 4 | ||
| 13 | SD | 10* | SD | 16 |
| 14 | SD | 4 | ||
| 15 | PR (ciclo 6, 8) | 10* | PR (ciclo 6, 8,10,12) | 13** |
| 16 | na | 2 | ||
| 17 | PR (ciclo 4, 6) | 8* | PR (ciclo 4, 6, 8) | 10 |
| 18 | SD | 6* | SD | 8 |
| 19 | PR (ciclo 2, 4) | 6* | PR (ciclo 2, 4, 6, 8) | 10 |
| 20 | ciclo 1 morto | 1 | ||
| 21 | PR (ciclo 2, 4, 6) | 7* | PR (ciclo 2, 4, 6) | 8 |
| 22 | na | 2 | ||
| 23 | PR (ciclo 6) | 7* | PR (ciclo 6, 8,10,12) | 22** |
| 24 | PR (ciclo 4) | 6 |
na = Pt estava em PD na primeira avaliação do tumor;
* Pt ainda em tratamento ** Pt ainda em tratamento 110/24 pacientes ainda em tratamento 2 3/24 pacientes ainda em tratamento; data do corte de dados: 6 meses depois da data do corte de dados de 1
Debate [0158] Nesta experiência de Fase I, que incluiu um Coorte Expandido na dose de balixafortida mais alta (5,5 mg/kg), nós mostramos que balixafortida + eribulina em pacientes com MBC negativo para HER2 é bem tolerada e tem sinais encorajadores de atividade. Nesta primeira experiência (para nosso
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68/72 conhecimento) para investigar um antagonista de CXCR4 em câncer de mama, a segurança e a tolerabilidade de balixafortida + eribulina pareceu comparável aos dados publicados em monoterapia com eribulina ou balixafortida. Nesta experiência, a maioria dos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs, mesmo com balixafortida 5,5 mg/kg) foi similar àqueles relatados em outros estudos para eribulina sozinha: neutropenia G3/4 a 41% para balixafortida + eribulina nesta experiência (45 a 64% relatado para eribulina sozinha na literatura), leucopenia G3/4 a 9% para balixafortida + eribulina (14 a 18% relatado para eribulina sozinha na literatura), neuropatia periférica G3/4a 3,6% para balixafortida + eribulina (5 a 8% relatado para eribulina sozinha na literatura), neuropatia de qualquer grau 39% para balixafortida + eribulina (27 a 35% relatado para eribulina sozinha na literatura) e nenhuma evidência de que estas estavam associadas com doses de balixafortida crescentes. A incidência de neutropenia febril a 11% para balixafortida + eribulina (2 a 6% relatado para eribulina sozinha na literatura), ainda que numericamente mais alta nesta experiência, não pareceu estar relacionada à dose.
[0159] Reações relacionadas à infusão relacionada à balixafortida (IRRs) foram esperadas; a maioria foi de baixo grau e mais frequente durante o Dia 1, Ciclo 1. Tais reações são típicas de fármacos com base em peptídeo e foram bem manejadas reduzindo-se a taxa de infusão e fornecendo-se profilaxia com um antagonista Hi.
[0160] Embora eventos adversos sérios (SAEs) tenham sido relatados, a incidência de SAEs individuais foi baixa e nenhuma tendência foi observada. A taxa de AEs fatais (3,6%) foi comparável à taxa relatada para monoterapia com eribulina em estudos publicados (4 a 4,8%) para MBC previamente tratado.
[0161] Embora os números fossem pequenos, não pareceu haver nenhuma toxicidade sobreposta ou acentuação de toxicidades de eribulina conhecidas
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69/72 com balixafortida. Ao contrário, outros antagonistas de CXCR4 mostraram riscos hematológicos aumentados como monoterapia e em combinação com quimioterapia: monoterapia com LY2510924 relatou contagem de neutrófilo anormal como um DLT; LY2510924 + carboplatina + etoposido em neutropenia leucopenia e anemia exacerbadas por câncer pulmonar de células pequenas, comparado à quimioterapia sozinha (Galsky MD, Vogelzang NJ, Conkling P, et al. Uma experiência de fase I de LY2510924, um antagonista do peptídeo de CXCR4, em pacientes com câncer avançado. Clin Cancer Res 2014; 20(13): 3581 - 8; Salgia R, Stille JR, Weaver RW, et al. Um estudo de fase II randomizado de LY2510924 e carboplatina/etoposido versus carboplatina/etoposido em câncer pulmonar de células pequenas com doença extensa. Lung Cancer 2017; 105: 7 - 13). Também não houve nenhuma evidência de eficácia na dose investigada (Salgia R, Stille JR, Weaver RW, et al. Um estudo de fase II randomizado de LY2510924 e carboplatina/etoposido versus carboplatina/etoposido em câncer pulmonar de células pequenas com doença extensa. Lung Cancer 2017; 105: 7 -13).
[0162] Embora baseada em comparações inter-experiência, a ORR (38%) e CBR (63%) relatadas para balixafortida + eribulina no Coorte Expandido foram numericamente muito mais altas do que aquelas relatadas para eribulina sozinha em populações com MBC similares (Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (ABRANGER): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377(9769): 914 - 23; Kaufman PA, Awada A, Twelves C, et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic cancer previously treated with na anthracycline and a taxane. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015; 33(6): 594 - 601; Cortes J, Vandat L, Blum JL, et al. Phase II study of the halichondrin B anolog eribulin mesylate in
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70/72 patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane and capecitabine. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010; 28(25): 3922 8; Vandat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B anolog, in patients with metastatic breast câncer previously treated with an anthracycline and a taxane Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009; 27(18): 2954 - 61). Além disso, todos os parâmetros de atividade antitumoral foram aumentados no Coorte Expandido onde a dose mais alta de balixafortida foi utilizada sugerindo uma resposta de dose. Respostas foram observadas não obstante do nível de expressão de CXCR4 ou da linha de terapia para MBC em valor de referência e foram numericamente mais altas em pacientes positivos para HR. Em dois estudos de Fase II com eribulina sozinha (Vandat et al 2009 e Cortes et al 2010, referenciados acima), as ORR foram 11,5% e 9% e as CBR foram 17,2% e 17,1%, respectivamente. Em duas experiências de Fase III, randomizadas, com base em eribulina, o grupo de pacientes tratados com eribulina tinha uma ORR de 12% e 11% (Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (ABRANGER): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377(9769): 914-23; Kaufman PA, Awada A, Twelves C, etal. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced ou metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline ande a taxane. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015; 33(6): 594 - 601). O mPFS de 6,2 meses para balixafortida + eribulina no Coorte Expandido de nossa experiência também é mais alto do que aquele relatado para eribulina sozinha em qualquer experiência publicada recrutando pacientes similares (2,6 a 4,1 meses). OS de um ano para o Coorte
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Expandido (75%) é encorajador com o resultado correspondente para eribulina sozinha sendo relatado como 53,9%. O perfil de tolerabilidade de balixafortida + eribulina permitiu uma duração longa do tratamento nesta experiência.
[0163] Um outro ponto de interesse é que em 4 de 9 pacientes que tiveram PR no Coorte Expandido, o tempo para o início da resposta foi de 119 a 164 dias (3,9 a 5,4 meses). Imunoterapias eficazes foram associadas com o início mais tardio da resposta objetiva e, em alguns casos, pseudo-progressão nos estágios iniciais de tratamento porque o recrutamento de células T aos tumores causa um aumento temporário no tamanho do tumor (Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeut. Lancet Oncology 2017; 18(3): el43-e52). Dados emergentes indicam que a expressão de CXCR4 em células imunes pode desempenhar um papel na distribuição de linfócitos infiltrantes de tumor e a inibição de sinalização de CXCR4/SDF-1 pode favorecer a função de células T citotóxicas em tumores.
[0164] Os pacientes foram severamente tratados quanto a MBC previamente e à segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral promissoras observadas nesta experiência podem fornecer percepções importantes na direção de pesquisa futura no manejo de câncer de mama. Embora o número de pacientes na experiência fosse limitado, o tamanho da amostra para o Coorte Expandido foi similar a outros estudos traducionais e fornece uma precisão razoável do efeito antitumoral.
[0165] Avaliação da expressão de CXCR4 não foi relatada consistentemente na literatura publicada e diferentes métodos de detecção são frequentemente usados. Nenhum limiar claro e padronizado para intensidade de manchamento de CXCR4 foi relatado no momento que o estudo foi configurado e, portanto, qualquer nível de expressão positiva para CXCR4 foi aceito como um critério de elegibilidade para o estudo. Todos os pacientes na experiência foram positivos
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72/72 para CXCR4, embora a maioria dos pacientes tinha expressão de CXCR4 fraca. Respostas foram observadas não obstante da intensidade de manchamento de CXCR4; entretanto, isto pode estar relacionado à limitação da metodologia e ao fato de que uma grande maioria das amostras que foram analisadas foi tomada mais do que 1 ano antes do registro (40/56).
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES1. Combinação farmacêutica compreendendo:(a) um composto da fórmula I:
fórmula I que tem o nome químico 2-(3-amino-2-hidróxipropil)hexacosaidro-3metóxi-26-metil-20,27-bis(metileno)ll,15-18,21-24,28-triepóxi-7,9-etano-12,15-metano-9H,15H-furo(3,2-i)furo(2',3'-5,6)pirano(4,3b)(l,4)dioxaciclopentacosin-5-(4H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;(b) ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DProPro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e opcionalmente (c) um ou mais diluentes, excipientes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis. - 2. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é o sal de acetato de ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 ePetição 870190079415, de 15/08/2019, pág. 161/2342/5Cysll.
- 3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o dito composto da fórmula I é o composto da fórmula Ia:
fórmula Ia que tem o nome químico metanossulfonato de 2-(3-amino-2hidróxipropil)hexacosaidro-3-metóxi-26-metil-20,27-bis(metileno)ll, 15-18,2124,28-triepóxi-7,9-etano-12,15-metano-9H,15H-furo(3,2-i)furo(2',3'5,6)pirano(4,3-b)(l,4)dioxaciclopentacosin-5-(4H)-ona. - 4. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para o uso como um medicamento.
- 5. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para o uso em um método para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de câncer em um indivíduo.
- 6. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com a reivindicação 5, em que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva.
- 7. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com a reivindicação 5, em que o câncer é câncer de mama metastático com recidiva negativo paraPetição 870190079415, de 15/08/2019, pág. 162/2343/5HER2.
- 8. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que cada um dos compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é independentemente administrado ao indivíduo, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado nos dias 2 e 9 e em que ciclo(Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado nos dias 1, 2 e 3 e nos dias 8, 9 e 10 de um ciclo de 21 dias de administração.
- 9. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, em que a administração ao indivíduo do composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-CysSer-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, começa com um ciclo de 21 dias que é repetido pelo menos duas vezes.
- 10. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que no dia 2 e 9 do ciclo de 21 dias de administração o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado cerca de 15 a cerca de 240 minutos após o final da administração de ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
- 11. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que no dia 2 e 9 do ciclo de 21 dias de administração o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado durantePetição 870190079415, de 15/08/2019, pág. 163/2344/5 cerca de 2 a cerca de 10 minutos ao indivíduo cerca de 15 a cerca de 120 minutos após o final da administração de ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-ArgTyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste que é administrado durante cerca de 1 a cerca de 3 horas.
- 12. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 11, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-DabArg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, são administrados ao indivíduo intravenosamente.
- 13. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 12, em que o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo em uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/m2 e ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DProDab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado a uma dose entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg.
- 14. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 12, em que o composto da fórmula Ia é administrado ao indivíduo a uma dose entre cerca de 1 e cerca de 2 mg/m2 e ciclo(-Tyr-His-AlaCys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll é administrado ao indivíduo a uma dose entre cerca de 4,5 e cerca de 8 mg/kg.
- 15. Combinação farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 14, em que o indivíduo que tem câncer é (i) refratário a pelo menos um tratamento quimioterápico ou (ii) está em recidiva após o tratamentoPetição 870190079415, de 15/08/2019, pág. 164/2345/5 com quimioterapia ou uma combinação destes.
- 16. Kit de partes compreendendo um primeiro recipiente, um segundo recipiente e uma bula, em que o primeiro recipiente compreende pelo menos uma dose de um medicamento compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um composto da fórmula Ia, o segundo recipiente compreende pelo menos uma dose de um medicamento compreendendo ciclo(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-GlnLys-DPro-Pro-) com uma ligação dissulfeto entre Cys4 e Cysll ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e a bula compreende instruções para tratar um indivíduo com câncer usando os medicamentos, em que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de mama metastático e câncer de mama metastático com recidiva.
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