CN116761618A - 用于治疗癌症的包含肽cxcr4抑制剂和紫杉烷的药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合，在用于预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的方法中使用。
Description
发明领域
本发明涉及包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合以及它们在受治疗者中用于预防癌症、延迟癌症进程和治疗癌症的方法中的用途。
发明背景
尽管通常的癌症疗法和特定的组合癌症疗法的数量始终在增加，但是癌症仍然是全球第三大最常见的死亡原因，仅次于心血管疾病和传染性/寄生虫病；在绝对数中，这对应于任何一年有760万人死亡(约占所有死亡人数的13％)。WHO估计归因于癌症的死亡在2030年将增加至1310万，而美国癌症协会预计在2016年在美国将诊断出超过1,685,210例新增癌症病例和595,690例癌症死亡。
化学疗法干扰细胞复制或细胞代谢。典型的化学治疗剂包括烷化剂、核苷酸类似物如吉西他滨和卡培他滨、铂药物如顺铂或奥沙利铂、拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱或伊立替康、拓扑异构酶II抑制剂如多柔比星或米托蒽醌、长春花生物碱如长春瑞滨、和微管蛋白调节剂如紫杉烷(I.Ojima等人,Exp.Opin.Ther.Patents 2016,26,1-20)和艾日布林(eribulin)(U.Swami等人,Mar.Drugs 2015,13,5016-5058)。化学疗法可以是有效的，但是经常有严重的副作用，例如呕吐、白细胞(WBC)低、脱发、体重减轻和其它毒性作用。由于毒性极强的副作用，很多癌症患者不能成功地完成完整的化学治疗。化学治疗引起的副作用第癌症患者的生活质量具有显著影响，可引人注意地影响个体对治疗的顺应性。在很多情况下，与化疗药物相关的不利副作用是在这些药物的施用中主要的剂量限制性毒性(DLT)。
在化学疗法期间或之后出现肿瘤耐药性(N.Vasan等人,Nature 2019,575,299-309)和/或如果已经存在或获得耐药性的话由于剂量限制而给药不足是化学治疗处置的另外的严重限制。两种不同作用机制的化疗药物的组合疗法只能在一定程度上缓解耐药性问题。由于所有这些原因，非常需要有效的癌症治疗。
施用两种或更多种药物来治疗给定的病症如癌症通常会由于药物之间复杂的体内相互作用而引起一些潜在的问题。当两种药物被引入体内时，每种药物可影响另一种药物的吸收、分布和清除，因此可改变另一种药物的作用。例如，一种药物可抑制或激活另一种药物的清除的代谢途径中牵涉的酶或者减少所述酶的产生。因此，当施用两种药物治疗同一病症时，不可预测的是，每种药物是否会互补，是否对另一种药物在受治疗者中的治疗活性没有影响或相互干扰。不仅两种药物之间的相互作用可能影响每种药物的预期治疗活性，而且这种相互作用可能会增加毒性代谢物的水平。这种相互作用也可能加剧或减轻每种药物的副作用。因此，在施用两种药物治疗疾病时，不可预测的是，每种药物的副作用性质会发生什么变化，是恶化还是改善。此外，难以准确地预测两种药物之间相互作用的效果何时会显现。例如，药物之间的代谢相互作用可能在第二种药物的首次施用时、在两种药物已经达到稳态浓度后或在药物之一停用时变得明显。因此，不能容易地预测两种或更多种药物的组合疗法的作用。不管怎样，对于用于治疗癌症的新的治疗模式、例如有用的组合疗法存在明确的需求。
发明概述
现在已经出人意料地发现，包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的组合可用于预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症，所述癌症特别是乳癌、转移性乳癌和复发性转移性乳癌。在癌症研究中建立的标准模型中，出人意料地发现，用所述组合治疗提供了增加的高于各活性剂单独作用的抗肿瘤作用。
考虑到这些出人意料的发现，发明人在此在以下方面提供了本发明。
在第一个方面，本发明提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
在第二个方面，本发明提供了如本文所述的药物组合，其用作药剂。
在第三个方面，本发明提供了如本文所述的药物组合，在用于在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的方法中使用。
在第四个方面，本发明提供了成套药盒，其包含第一个容器、第二个容器和包装插页，其中所述第一个容器包含至少一个剂量的包含肽CXCR4抑制剂的药剂；所述第二个容器包含至少一个剂量的包含紫杉烷的药剂，和所述包装插页任选地包含使用所述药剂治疗受治疗者的癌症的指示。
附图简述
图1：研究的时间事件。实验从NOGEXL小鼠到达和放射开始，在183天后完成。
图2：在人源化NOG-EXL小鼠中Ma15169的肿瘤生长和对10mg/kg紫杉醇和20mg/kg巴利福肽(Balixafortide)疗法的响应。治疗在研究的第154天(PDX植入后32天)开始。
发明详述
为了解释本说明书，将适用以下定义，并且在适当时以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。应当理解，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案，并不意欲进行限制。术语“包含”、“具有”和“包括”应解释为开放式的(即“包括但不限于”)，另有说明除外。
与本发明的特定方面、实施方案或实施例相关所描述的特征、整数、表征、化合物、化学部分或集合应理解为可应用于本文所述的任意其它方面、实施方案或实施例，除非是不相容的。本说明书(包括任何附带的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或所公开的任意方法和/或操作的所有步骤可以以任意组合进行组合，除了其中至少一些这类特征和/或步骤的组合是相互排斥的。本发明不受限于任何前述实施方案的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何附带的权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任意新特征或任意新的组合，或延伸至所公开的任意方或操作的步骤的任意新步骤或任意新的组合。
术语“个体”、“受治疗者”或“患者”在本文中互换使用。在一些实施方案中，受治疗者是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类动物(包括人类和非人灵长类动物)。在优选的实施方案中，受治疗者是人。
如本文所用的术语“可药用稀释剂、赋形剂或载体”指适合用于人和/或动物且没有过度的不良副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)、与合理的利益/风险比相称的稀释剂、赋形剂或载体。“稀释剂”是添加至构成固体组合物的活性剂松体积的物质。因此，固体组合物的尺寸增加，这使得更容易操作。当每个固体组合物的药物剂量较低时，稀释剂是方便的，否则固体组合物就太小了。“赋形剂”可以是粘合剂、润滑剂、助流剂、包衣添加剂或其组合。因此，赋形剂意欲用于多个目的。“载体”可以是溶剂、助悬剂或介质，用于将化合物递送至受治疗者。
如本文所用的术语“剂量”指每次将给予受治疗者(例如人)的活性成分(例如肽CXCR4抑制剂或紫杉烷)的总量。
如本文所用的术语“客观应答率”指肿瘤尺寸缩小预定的量达到最短的时间期的患者的比例。应答持续时间通常测定为从开始应答的时间至记录的肿瘤进展。通常，FDA已经将ORR定义为部分应答加上完全应答的总和。当以这种方式定义时，ORR是药物抗肿瘤活性的直接度量，其可以在单臂研究中进行评价。ORR指完全应答(CR)和部分应答(PR)的总和。
如本文所用的术语“临床获益率”指完全应答(CR)、部分应答(PR)和稳定疾病(SD)>6个月的总和。
如本文所用的与靶病变有关的术语“完全应答”(CR)指所有靶病变消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标或非靶标)必须在短轴上减少至<10mm。如本文所用的与非靶病变有关的术语完全应答指所有非靶病变消失和肿瘤标志物水平正常化。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(短轴<10mm)。
如本文所用的与靶病变有关的术语“部分应答”(PR)指靶病变的直径总和减少至少30％，将基线直径总和作为参比。
如本文所用的与靶病变有关的术语“进行性疾病”指靶病变的直径总和增加至少20％，将研究的最小总和作为参比(如果是研究的最小总和，则包括基线总和)。除了20％的相对增加，总和也必须证明绝对增加至少5毫米。一个或多个新病变的出现也被认为是进行性的。如本文所用的与非靶标病变有关的术语进行性疾病指出现一个或多个新病变和/或现有非靶病变的明确进展。明确的进展在正常情况下不应超过靶病变状态。其必须代表综合疾病状态的变化，而不是单个病变的增加。
如本文所用的与靶病变有关的术语“稳定疾病”(SD)指没有足够的收缩以符合PR，也没有足够的增长以符合PD，在研究时将最小的直径总和作为参比。
如本文所用的术语“无进展生存”(PFS)涉及从治疗开始到进展或死亡(以先发生者为准)时的持续时间。
如本文所用的术语“癌症”和“癌”指或描述哺乳动物中典型地以细胞生长失控为特征的生理学病症。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于卡波西肉瘤、子宫内膜癌、头颈癌、食道癌(oesophageol cancer)、乳癌、肺癌、胰癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌。
如本文所用的术语“转移性癌症”指这样的癌症状态、例如乳癌状态：其中，癌症细胞通过血管或淋巴从原位置转移至身体中一个或多个其它位置，在原位置或器官之外的一个或多个位置或器官形成一个或多个继发肿瘤。
本文使用的术语“实体瘤”或”实体瘤适应症”指通常不含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可以是良性(不是癌)或恶性(癌症)的。优选地，用本发明的方法治疗恶性实体瘤。不同类型的恶性实体瘤通常以形成它们的细胞类型命名。恶性实体瘤的实例有肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血癌)通常不形成恶性实体瘤(根据NIH国家癌症研究所的定义)。恶性实体瘤包括但不限于可源自不同组织类型的细胞的异常团块
术语化合物的“可药用盐”指在药学上可接受的并且具有母体化合物的预期药理活性的盐。这类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸形成，所述有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸，谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺配位形成的盐。
如本文所用的术语“约”指给定测量的+/-10％。
因此，在第一方面，本发明提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
肽CXCR4抑制剂
如本文所用的术语“肽CXCR4抑制剂”指与CXCR4受体结合和通常拮抗配体(CXCL12)-诱导的信号并且还可作为CXCR4受体的逆激动剂或部分激动剂发挥作用的化合物(W.Zhang等人,J Biol Chem.,2002年7月5日,277(27),24515-24521)。
在一个实施方案中，肽CXCR4抑制剂是骨架环化肽CXCR4抑制剂。
在进一步的实施方案中，肽CXCR4抑制剂是由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物。
在优选的实施方案中，肽CXCR4抑制剂是式(Ia)的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr1-His2-Xaa3-Cys4-Ser5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Arg9-Tyr10-Cys11-Tyr12-Gln13-Xaa14-Xaa15-Pro16-)
(Ia)
其中
Xaa3是Ala；Tyr；或Tyr(Me)；
Xaa6是Ala或Acc；
Xaa7是DPro；DTyr；或DTyr(Me)；
Xaa8是Dab；或Orn(iPr)；
Xaa14是Lys；或Lys(iPr)；
Xaa15是DPro；或DLys(iPr)；
其中
Tyr(Me)是(2S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
DTyr(Me)是(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
Acc是1-氨基环丙烷-1-甲酸；
Dab是(2S)-2,4-二氨基丁酸；
Orn(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,5-二氨基戊酸；
Lys(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
DLys(iPr)是(2R)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
其中没有明确指示为D-氨基酸残基的所有氨基酸残基均为L-氨基酸残基；和
其中式Ia化合物在Cys4和Cys11之间具有二硫键。
在优选的实施方案中，肽CXCR4抑制剂是式(I)的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr1-His2-Xaa3-Cys4-Ser5-Ala6-Xaa7-Xaa8-Arg9-Tyr10-Cys11-Tyr12-Gln13-Xaa14-Xaa15-Pro16-)
(I)
其中
Xaa3是Ala；Tyr；或Tyr(Me)；
Xaa7是DPro；DTyr；或DTyr(Me)；
Xaa8是Dab；或Orn(iPr)；
Xaa14是Lys；或Lys(iPr)；
Xaa15是DPro；或DLys(iPr)；
其中
Tyr(Me)是(2S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
DTyr(Me)是(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
Dab是(2S)-2,4-二氨基丁酸；
Orn(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,5-二氨基戊酸；
Lys(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
DLys(iPr)是(2R)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
其中没有明确指示为D-氨基酸残基的所有氨基酸残基均为L-氨基酸残基，和
其中肽CXCR4抑制剂在Cys4和Cys11之间具有二硫键。
在更优选的实施方案中，肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Acc-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，或其可药用盐。
在更优选的实施方案中，肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐。
在甚至更优选的实施方案中，肽CXCR4抑制剂选自：环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键；和环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键；或其可药用盐。
在特别优选的实施方案中，肽CXCR4抑制剂是在Cys4和Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐。
在Cys4和Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Ty r-Gln-Lys-DPro-Pro-在本文中还称为POL6326或巴利福肽。POL6326是由16个氨基酸组成的环状合成肽，并且是高度保守趋化因子受体CXCR4的拮抗剂。体外受体结合研究证明了PO L6326对人CXCR4受体的显著亲和性以及通常没有对其它潜在靶受体的显著结合。
可用于本发明范围的肽CXCR4抑制剂的特别适宜的可药用盐包括乙酸盐、羧酸盐、磷酸盐、硫酸盐或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-或3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-或N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。适宜的无机酸例如是卤酸如氢氯酸、硫酸或磷酸。
紫杉烷
术语“紫杉烷”涉及由红豆杉(Taxus)属植物(紫杉)生产的二萜类。它们最初来自天然来源，但有些是人工合成的。紫杉烷已经被用于生产各种化疗药物，紫杉烷类药物的主要机制是微管功能的破坏。因此，紫杉烷本质上是有丝分裂抑制剂。最熟知的紫杉烷是紫杉醇，其注册商标TaxolTM更为人所知。在该制剂中，紫杉醇溶于作为递送剂的Cremophor EL和乙醇中。另一种制剂，其中紫杉醇结合至白蛋白，是以商标AbraxaneTM出售的紫杉醇。术语“紫杉烷”包括紫杉烷制剂，例如脂质体紫杉醇和nabTM-紫杉醇紫杉烷、紫杉烷缀合物如ANG-1005和用于紫杉醇的纳米基递药系统如GenexolTM PM和TaclantisTM(BevetexTM)。
因此，本文所指的紫杉烷通常包括由红豆杉(Taxus)属植物(紫杉)生产的二萜类。在一个实施方案中，紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)、替司他赛(tesetaxel)、米拉他赛(milataxel)、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-121602、SB-T-12854、DHA-SB-T-1214、abeo-紫杉烷15a.2、卡巴他赛-7,10-d6、多西他赛-f3-t-Boc、多西他赛-d9-t-Boc、ANG-1005、钴胺素-紫杉醇、FK506-PEG3-多西他赛、生物素-多西他赛(IDD-1010)、生物素-SB-T-1214(BLT-1)、4-ARM-PEG20K-CM-Gly-d9-DOC和4-ARM-PEG20K-BA-d9-DOC、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTMPM和TaclantisTM。
在优选的实施方案中，紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在更优选的实施方案中，紫杉烷选自紫杉醇、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在甚至更优选的实施方案中，紫杉烷选自紫杉醇、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、ANG-1005、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在特定的实施方案中，紫杉烷选自紫杉醇、脂质体紫杉醇和nabTM-紫杉醇，优选是紫杉醇。
紫杉醇(TaxolTM)，二萜类天然产物，在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents2016,26(1),1-20和B.Kumar等人,Current Cancer Drug Targets 2017,17(4),357-375中有记载，通过下文给出的结构式表示：
多西他赛(TaxotereTM)，紫杉醇的半合成类似物，在Ojima等人,ExpertOpin.Ther.Patents2016,26(1),1-20和B.Kumar等人,Current Cancer Drug Targets2017,17(4),357-375中有记载，通过下文给出的结构式表示：
卡巴他赛(JevtanaTM)在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和B.Kumar等人,Current Cancer Drug Targets 2017,17(4),357-375中有记载，通过下文给出的结构式表示：
拉洛他赛在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和B.Kumar等人,Current Cancer Drug Targets 2017,17(4),357-375中有记载，通过下文给出的结构式表示：
奥他赛在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20、B.Kumar等人,Current Cancer Drug Targets 2017,17(4),357-375和I.Ojima等人J.Nat.Prod.2018,81,703–721中有记载，通过下文给出的结构式表示：
替司他赛在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20、B.Kumar等人,Current Cancer Drug Targets 2017,17(4),357-375和M.Shionoya等人,CancerSci 2003,94(5),459-466中有记载，通过下文给出的结构式表示：
米拉他赛在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20、D.Sampath等人,Mol Cancer Ther 2003,2,873-884和R.K.Ramanathan等人,CancerChemother Pharmacol 2008,61,453-458中有记载，通过下文给出的结构式表示：
二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇(TaxoprexinTM)在Ojima等人,ExpertOpin.Ther.Patents2016,26(1),1-20和I.Ojima等人,Future Med.Chem.2012,4(1),33-50中有记载，通过下文给出的结构式表示：
聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇(OpaxioTM)在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents2016,26(1),1-20和J.W.Singer等人,Macromolecular Anticancer Therapeutics,CancerDrug Discovery and Development,L.H.Reddy,P.Couvreur(编者),Springer New YorkDordrecht Heidelberg London,2010,第4章,第133–161页中有记载，通过下文给出的结构式表示：
y、a和b是独立的变量。
BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents2016,26(1),1-20和T.J.Altstadt等人,J.Med.Chem.2001,44,4577-4583中有记载，通过下文给出的结构式表示：
SB-T-1214在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20、I.Gut等人,Xenobiotica 2006,36(9),772–792和I.Ojima等人,J.Med.Chem.2008,51,3203-3221中有记载，通过下文给出的结构式表示：
SB-T-1216和SB-T-121602在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20、I.Gut等人,Xenobiotica 2006,36(9),772–792和I.Ojima等人J.Nat.Prod.2018,81,703-721中有记载，通过下文给出的结构式表示：
SB-T-1216:X＝H
SB-T-121602:X＝CH3
SB-T-12854在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和I.Ojima等人J.Nat.Prod.2018,81,703-721中有记载，通过下文给出的结构式表示：
DHA-SB-T-1214在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20中有记载，通过下文给出的结构式表示：
Abeo-紫杉烷15a.2在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和WO 2013/106029A1中有记载，通过下文给出的结构式表示：
卡巴他赛-7,10-d6在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20中有记载，通过下文给出的结构式表示：
多西他赛-f3-t-Boc在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20中有记载，通过下文给出的结构式表示：
多西他赛-d9-t-Boc在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20中有记载，通过下文给出的结构式表示：
ANG-1005在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和WO2010/121379A1中有记载，通过下文给出的结构式表示：
钴胺素-紫杉醇在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和WO2008/115805A2中有记载，通过下文给出的结构式表示：
FK506-PEG3-多西他赛在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和WO 2011/130317A2中有记载，通过下文给出的结构式表示：
生物素-多西他赛(IDD-1010)在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和WO 2014/191989A1，通过下文给出的结构式表示：
生物素-SB-T-1214(BLT-1)在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20中有记载，通过下文给出的结构式表示：
4-ARM-PEG20K-CM-Gly-d9-DOC在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和WO 2012/088422 A1中有记载，通过下文给出的结构式表示：
4-ARM-PEG20K-BA-d9-DOC在Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20和WO 2012/088422 A1中有记载，通过下文给出的结构式表示：
下文列出的缩写已用于上述结构中的一些取代基：Me代表甲基-，Ac表示乙酰基-，Ph表示苯基，Bz表示苯甲酰基-。
如本文所用的术语“脂质体紫杉醇”指紫杉醇的脂质体制剂，例如LipusuTM，其为中国江苏南京思科药业有限公司(Sike Pharmaceutical Co.Ltd.)开发的脂质体紫杉醇制剂，已经被中国食品和药品监督管理局批准，在S.Koudelka,J.Turanek,Journal ofControled Release 2012,163,322-334中有记载。本发明使用的脂质体紫杉醇优选是LipusuTM。
NabTM-紫杉醇(ABI-007；abraxaneTM)是纳米粒白蛋白结合紫杉醇。人白蛋白稳定的紫杉醇颗粒具有～130nm的平均尺寸，如Ojima等人,Expert Opin.Ther.Patents 2016,26(1),1-20所述。
另外的用于紫杉醇的纳米基递药系统是GenexolTM PM和TaclantisTM(BevetexTM)，如Pi-Ling Cou等人,International Journal of Nanomedicine 2020,15,1731-1743)中所述。GenexolTM PM包含平均粒度为25至50nm的聚合胶束紫杉醇。胶束包含单甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(D,L-丙交酯)(mPEG-PDLLA)共聚物。TaclantisTM(BevetexTM)是用于纳米分散液的紫杉醇注射浓缩物，基于聚乙烯-吡咯烷酮/紫杉醇自装配。TaclantisTM(BevetexTM)的制剂不含克列莫佛(cremophor)和不含人血清白蛋白。平均粒度为100至110nm。
药物组合
如上所述，在第一方面，本发明提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
本发明的药物组合是例如组合制剂或药物组合物，用于同时、分开或依次使用。
如本文所用的术语“组合制剂”尤其定义了“成套药盒”，其意指所述肽CXCR4抑制剂和所述紫杉烷可以独立地给药，以分开形式如作为分开的片剂或通过使用不同的具有不同量活性成分的固定组合。将以组合制剂施用的肽CXCR4抑制剂的量与紫杉烷的量的比例可以是不同的，例如为了满足待治疗患者亚群体的需求或单个患者的需求，所述需要可以由于患者的年龄、性别、体重等而不同。组合制剂(成套药盒)的单个部分可以同时或依次(即在时间上交错)施用，例如对于成套药盒的任意部分在不同的时间点和以相同或不同的时间间隔施用。
术语“药物组合物”指包括组合在单一剂量形式中的肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的固定剂量组合(FDC)，其具有各自剂量的预定组合。在一个实施方案中，本发明的药物组合是药物组合物，包括其它医药或药用物质，例如一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
药物组合还可以用作添加疗法。如本文所用的“添加”或“添加疗法”指在疗法中使用的试剂的集合，接受疗法的受治疗者开始第一个一种或多种试剂的治疗方案，然后除所述第一个治疗方案以外开始第二个一种或多种不同试剂的治疗方案，从而疗法中使用的所有试剂不是在相同的时间开始。例如，给已经接受CXCR4抑制剂疗法的患者添加紫杉烷疗法，反之亦然。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合是组合制剂。
将施用的肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的量将根据诸如具体化合物、疾病病症及其严重性的因素、根据案例周围的特定环境、包括例如所使用的具体肽CXCR4抑制剂、施用途径、所治疗病症、所治疗靶区域和所治疗的受治疗者或宿主而不同。
在一个实施方案中，本发明提供了包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂和所述紫杉烷以治疗有效量存在。
如本文所用的表述“有效量”或“治疗有效量”指能够在接受本发明的组合的受治疗者中引起以下一个或多个作用的量：(i)增加客观应答率(ORR)；(ii)抑制或阻止肿瘤生长，包括降低肿瘤生长速度或导致完全生长停滞；(iii)减少肿瘤细胞数量；(iv)减小肿瘤尺寸；(v)减少肿瘤数量；(vi)抑制(即减少、减缓或完全停止)肿瘤细胞浸润到外周器官的转移；(vii)增强抗肿瘤免疫应答，但是不是必须导致肿瘤消退或消除；(viii)在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状；(ix)接受组合的受治疗者的无进展生存(PFS)和/或总生存增加。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是考虑到本文提供的详细公开。在一些实施方案中，肽CXCR4抑制剂的治疗有效量可以(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)抑制、延迟、在一定程度上减缓和优选停止癌细胞浸润到外周器官；(iv)抑制(例如，在一定种程度上减缓和优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)延迟肿瘤发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状。在各种实施方案中，所述量足以改善、缓和、减轻和/或延迟癌症的一次或多种症状。治疗有效量可根据受治疗者以及所治疗疾病或病症、受治疗者的体重和年龄、疾病或病症的严重性和施用方式而不同，这可由本领域普通技术人员容易地确定。
在优选的实施方案中，本发明提供了包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂和所述紫杉烷产生了相加的治疗作用，即，其中所述肽CXCR4抑制剂和所述紫杉烷以产生相加治疗作用的量存在。
如本文所用的术语“相加”指用本发明的药物组合获得的作用大约是使用活性剂、即肽CXCR4抑制剂和紫杉烷作为单一疗法产生的作用的总和。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂和所述紫杉烷产生了协同的治疗作用，即，其中所述肽CXCR4抑制剂和所述紫杉烷以产生协同治疗作用的量存在。
如本文所用的术语“协同”指用本发明的药物组合获得的作用大于使用活性剂、即肽CXCR4抑制剂和紫杉烷作为单一疗法产生的作用的总和。
在一个实施方案中，本发明提供了包含紫杉烷和肽CXCR4抑制剂的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂在组合中的量是约0.3至约3500mg、或约0.3至约2500mg、或约0.3至约1600mg、或约0.3至约1200mg、或约0.3至约800mg、或约1至约500mg，优选约1至约400mg。当所述肽CXCR4抑制剂是可药用盐的形式时，本文提供的肽CXCR4抑制剂的量是基于各自的游离碱进行计算的。
在一个实施方案中，本发明提供了包含紫杉烷和肽CXCR4抑制剂的药物组合，其中所述紫杉烷在组合中的量是约0.2至约3500mg、或约0.2至约1800mg、或约0.2至约700mg、或约1至约350mg，或优选约1至约200mg。
在一个实施方案中，本发明提供了包含紫杉烷和肽CXCR4抑制剂的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂在组合中的量是约0.3至约3500mg、或约0.3至约2500mg、或约0.3至约1600mg、或约0.3至约1200mg、或约0.3至约800mg、或约1至约500mg、优选约1至约400mg，和其中所述紫杉烷在组合中的量是约0.2至约3500mg、或约0.2至约1800mg、或约0.2至约700mg、或约1至约350mg、或优选约1至约200mg。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述肽CXCR4抑制剂是式(Ia)的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr1-His2-Xaa3-Cys4-Ser5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Arg9-Tyr10-Cys11-Tyr12-Gln13-Xaa14-Xaa15-Pro16-)
(Ia)，其中
Xaa3是Ala；Tyr；或Tyr(Me)；
Xaa6是Ala或Acc；
Xaa7是DPro；DTyr；或DTyr(Me)；
Xaa8是Dab；或Orn(iPr)；
Xaa14是Lys；或Lys(iPr)；
Xaa15是DPro；或DLys(iPr)；
其中
Tyr(Me)是(2S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
DTyr(Me)是(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
Acc是1-氨基环丙烷-1-甲酸；
Dab是(2S)-2,4-二氨基丁酸；
Orn(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,5-二氨基戊酸；
Lys(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
DLys(iPr)是(2R)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
其中没有明确指示为D-氨基酸残基的所有氨基酸残基均为L-氨基酸残基，和
其中式Ia化合物在Cys4和Cys11之间具有二硫键，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-121602、SB-T-12854、DHA-SB-T-1214、abeo-紫杉烷15a.2、卡巴他赛-7,10-d6、多西他赛-f3-t-Boc、多西他赛-d9-t-Boc、ANG-1005、钴胺素-紫杉醇、FK506-PEG3-多西他赛、生物素-多西他赛(IDD-1010)、生物素-SB-T-1214(BLT-1)、4-ARM-PEG20K-CM-Gly-d9-DOC和4-ARM-PEG20K-BA-d9-DOC、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTMPM和TaclantisTM。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是式(I)的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐环(-Tyr1-His2-Xaa3-Cys4-Ser5-Ala6-Xaa7-Xaa8-Arg9-Tyr10-Cys11-Tyr12-Gln13-Xaa14-Xaa15-Pro16-)
(I)，
其中
Xaa3是Ala；Tyr；或Tyr(Me)；
Xaa7是DPro；DTyr；或DTyr(Me)；
Xaa8是Dab；或Orn(iPr)；
Xaa14是Lys；或Lys(iPr)；
Xaa15是DPro；或DLys(iPr)；
其中
Tyr(Me)是(2S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
DTyr(Me)是(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
Dab是(2S)-2,4-二氨基丁酸；
Orn(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,5-二氨基戊酸；
Lys(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
DLys(iPr)是(2R)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
其中没有明确指示为D-氨基酸残基的所有氨基酸残基均为L-氨基酸残基，和
其中式I化合物在Cys4和Cys11之间具有二硫键，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-121602、SB-T-12854、DHA-SB-T-1214、abeo-紫杉烷15a.2、卡巴他赛-7,10-d6、多西他赛-f3-t-Boc、多西他赛-d9-t-Boc、ANG-1005、钴胺素-紫杉醇、FK506-PEG3-多西他赛、生物素-多西他赛(IDD-1010)、生物素-SB-T-1214(BLT-1)、4-ARM-PEG20K-CM-Gly-d9-DOC和4-ARM-PEG20K-BA-d9-DOC、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTMPM和TaclantisTM。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Acc-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-121602、SB-T-12854、DHA-SB-T-1214、abeo-紫杉烷15a.2、卡巴他赛-7,10-d6、多西他赛-f3-t-Boc、多西他赛-d9-t-Boc、ANG-1005、钴胺素-紫杉醇、FK506-PEG3-多西他赛、生物素-多西他赛(IDD-1010)、生物素-SB-T-1214(BLT-1)、4-ARM-PEG20K-CM-Gly-d9-DOC和4-ARM-PEG20K-BA-d9-DOC、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-121602、SB-T-12854、DHA-SB-T-1214、abeo-紫杉烷15a.2、卡巴他赛-7,10-d6、多西他赛-f3-t-Boc、多西他赛-d9-t-Boc、ANG-1005、钴胺素-紫杉醇、FK506-PEG3-多西他赛、生物素-多西他赛(IDD-1010)、生物素-SB-T-1214(BLT-1)、4-ARM-PEG20K-CM-Gly-d9-DOC和4-ARM-PEG20K-BA-d9-DOC、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Acc-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Acc-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Acc-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、ANG-1005、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM，更优选选自紫杉醇、脂质体紫杉醇和nabTM-紫杉醇，甚至更优选紫杉醇。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中肽CXCR4抑制剂是选自如下的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐：
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DLys(iPr)-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DPro-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DTyr-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
环(-Tyr-His-Tyr(Me)-Cys-Ser-Ala-DTyr(Me)-Orn(iPr)-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys(iPr)-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、ANG-1005、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM，更优选选自紫杉醇、脂质体紫杉醇和nabTM-紫杉醇，甚至更优选紫杉醇。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述肽CXCR4抑制剂选自
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，和
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键
或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、ANG-1005、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM，更优选选自紫杉醇、脂质体紫杉醇和nabTM-紫杉醇，甚至更优选紫杉醇。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述肽CXCR4抑制剂是在Cys4和Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，和
其中紫杉烷选自紫杉醇、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、ANG-1005、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM，更优选选自紫杉醇、脂质体紫杉醇和nabTM-紫杉醇，甚至更优选紫杉醇。
在特定的优选实施方案中，提供了药物组合，其包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，
其中所述肽CXCR4抑制剂是在Cys4和Cys11之间具有二硫键的环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)或其可药用盐，和所述紫杉烷是紫杉醇。
制剂和施用模式
所选择的制剂和施用途径可以根据个体受治疗者、受治疗者中待治疗病症的性质和通常根据参与医师的判断来定制。
本发明的药物组合物或组合制剂可以以单或多剂量通过具有相似功用的活性剂的任意接受的施用模式进行施用，包括直肠、口腔、鼻内、透粘膜、透皮、动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部，例如作为吸入剂经由肺施用，或经由浸渍或涂层装置如支架，或插入动脉的柱形聚合物。
一种施用模式是注射施用，优选静脉内注射施用。其中可以合并肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷用于注射施用的形式包括水或油混悬液或乳液，含有芝麻油、玉米油、棉籽油、花生油或蓖麻油或上述油的化学改性衍生物如Cremophor EL以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似的药物载体。在盐水中的水溶液也可以常规地用于注射，优选生理上相容的缓冲液如Hank’s溶液、Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲液用作水性溶液。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适宜的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用涂层如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂保持恰当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂如尼泊金、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等预防微生物的作用。
无菌注射溶液通过将需要量的本公开的化合物在适当的溶剂中酌情与如上所述的各种其它成分合并，然后过滤灭菌。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基本的分散分解和需要的来自上述那些的其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术由之前过滤灭菌的溶液产生活性成分加上任何另外的预期成分的粉末。在一些实施方案中，对于胃肠外施用，制备了无菌注射溶液，其含有治疗有效量的、例如0.3至3500mg的肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷。但是，可以理解，实际施用的化合物量通常由医生根据相关情况确定，所述情况包括待治疗病症、所选的施用途径、实际施用的化合物及其相关活性、个体患者的年龄、体重和应答、患者症状的严重性等。
本发明的药物组合优选适用于注射，例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射，更优选适用于静脉内注射，通常包含治疗有效量的活性成分和一种或多种适宜的可药用稀释剂、赋形剂或载体。因此，在优选的实施方案中，药物组合经静脉内施用于受治疗者，即，肽CXCR4抑制剂和紫杉烷分别经静脉内施用于受治疗者。
包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合物或分开形式的组合制剂可以通过常规的混合、溶解、制粒、包衣片制造、琢磨、乳化、包封、包埋或冷冻干燥方法来制备。药物组合物或分开形式的组合制剂可以以常规方式、采用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或有助于将活性成分加工成可药用制剂的辅料进行配制。恰当的制剂取决于所选择的施用方法。
对于局部施用，肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷可以配制成如本领域熟知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、混悬液等。
对于透粘膜施用，在制剂中使用对于将穿透的屏障适当的渗透剂，如本领域已知的那样。
对于口服施用，化合物可以容易地通过将肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷与本领域熟知的可药用载体合并来进行配制。这类载体使得能够将肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、混悬剂等，用于被待治疗的患者口腔摄入。对于口服制剂如粉末、胶囊和片剂，适宜的赋形剂包括填充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素配制物，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；制粒剂；和粘合剂。如果需要的话，可以加入分裂剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐如海藻酸钠。如果需要，固体剂型可以是采用标准技术包糖衣或包肠溶衣的。对于口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液，适用的载体、赋形剂或稀释剂包括水、二元醇、油、醇等。此外，可以使用矫味剂、防腐剂、着色剂等。
对于口腔施用，组合物可以采取片剂、锭剂等形式，按常规配制。
对于吸入施用，肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷使用适宜的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其它适宜的气体)以气溶胶喷雾的形式从加压包装或喷雾器方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量的阀来确定。在吸入器或吹入器中使用的(例如明胶)胶囊和药筒可以配制成含有本发明的化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物还可以与适当的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯一起配制在直肠或阴道组合物如栓剂中。
除了前述制剂，肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷也可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行施用。用于制备这类贮库制剂，肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷可以用适宜的聚合物或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂进行配制，或配制成微溶性盐。
此外，可以使用其它药物递送系统，例如本领域熟知的脂质体和乳剂，例如，本发明的紫杉烷可以用作脂质体制剂，例如脂质体紫杉醇LipusuTM。还可以使用一些有机溶剂，例如二甲基亚砜。此外，肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷可以使用缓释系统如含有治疗剂的固体聚合物的半渗透基质来递送。已经建立了各种缓释材料，它们是本领域技术人员熟知的。根据其化学性质，缓释胶囊可以释放化合物达数周直至超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以采用用于蛋白质稳定的另外策略。
使用本发明的组合治疗癌症
根据第二方面，本发明提供了如本文所述的药物组合，用作药剂。
根据第三方面，本发明提供了如本文所述的药物组合，用于在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的方法中使用，优选用于在受治疗者中延迟癌症进程或治疗癌症的方法中使用，更优选用于在受治疗者中治疗癌症的方法中使用。
还提供了如本文所述的药物组合在制备用于在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的药剂中的用途，优选在制备用于在受治疗者中延迟癌症进程或治疗癌症的药剂中的用途，更优选在制备用于在受治疗者中治疗癌症的药剂中的用途。
还提供了如本文所述的药物组合用于在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的用途，优选用于在受治疗者中延迟癌症进程或治疗癌症的用途，更优选在受治疗者中治疗癌症的用途。
还提供了在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的方法，优选在受治疗者中延迟癌症进程或治疗癌症的方法，更优选在受治疗者中治疗癌症的方法，该方法包括给所述受治疗者施用如本文所述的药物组合，例如给所述受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的药物组合。
如本文所用的术语“预防”、例如预防性治疗包括预防性治疗。在预防性应用中，本发明的药物组合施用于被怀疑患有癌症或处于发展出癌症的风险中的个体。
如本文所用的术语“延迟进程”指增加开始出现癌症症状或癌症相关标志的时间或减慢癌症症状严重性的增加。此外，如本文所用的“延迟进程”包括逆转或抑制疾病进展。在受治疗者中“抑制”疾病进程或疾病并发症指在受治疗者中阻止或减少疾病进程和/或疾病并发症。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)延迟动物、特别是哺乳动物和尤其是人中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述动物可能患有或容易罹患所述状态、障碍或病症、但是还没有经历或呈现所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制状态、障碍或病症(例如阻止、减少或延迟疾病发展或在维持治疗的情况下阻止、减少或延迟疾病复发，或至少一种其临床或亚临床症状；和/或(3)缓解病症(即引起状态、障碍或病症或至少一种其临床或亚临床症状复原)。对待治疗患者的利益是统计学显著的，或者至少可以被患者或医师察觉。然而，应当理解，当药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能不是总是有效治疗。
在治疗应用中，药物组合通常以足以治愈或至少是部分阻止疾病症状的量施用于受治疗者，例如已经患有癌症的患者。用于该用途的有效量将取决于疾病的严重性和病程、既往疗法、受治疗者的健康状况和对药物的应答以及治疗医师的判断。
在受治疗者的病症没有改善的情况中，本发明的药物组合可以长期施用，其用于延长的时间期、包括受治疗者的整个生命周期以改善或者控制或限制受治疗者疾病或病症的症状。
在受治疗者的状况确实改善的情况中，药物组合可以连续施用；或者，施用的药物剂量可以暂时减少或者暂时中止一段时间(即“休药期”)。
一旦患者病症得到改善，如果需要的话，施用维持剂量的本发明的药物组合。随后，任选地减少作为症状函数的施用剂量或频率或二者至得以保留改善疾病的水平。
在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合，用于在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的方法中使用，优选用于在受治疗者中延迟实体瘤进程或治疗实体瘤的方法中使用，更优选用于在受治疗者中治疗癌症的方法中使用，其中所述癌症是实体瘤，选自卡波西肉瘤、子宫内膜癌、头颈癌、食道癌、乳癌、肺癌、胰癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌，甚至更优选其中所述癌症选自乳癌、转移性乳癌和复发性转移性乳癌，特别选自转移性乳癌和复发性转移性乳癌，更特别其中所述癌症是复发性转移性乳癌。
还提供了如本文所述的药物组合在制备用于在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的药剂中的用途，优选在制备用于在受治疗者中延迟实体瘤进程或治疗实体瘤的药剂中的用途，更优选在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，其中所述癌症是实体瘤，选自卡波西肉瘤、子宫内膜癌、头颈癌、食道癌、乳癌、肺癌、胰癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌，甚至更优选其中所述癌症选自乳癌、转移性乳癌和复发性转移性乳癌，特别选自转移性乳癌和复发性转移性乳癌，更特别是其中所述癌症是复发性转移性乳癌。
还提供了如本文所述的药物组合用于在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的用途，优选在受治疗者中延迟实体瘤进程或治疗实体瘤的用途，更优选用于在受治疗者中治疗癌症的方法中使用，其中所述癌症是实体瘤，选自卡波西肉瘤、子宫内膜癌、头颈癌、食道癌、乳癌、肺癌、胰癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌，甚至更优选其中所述癌症选自乳癌、转移性乳癌和复发性转移性乳癌，特别选自转移性乳癌和复发性转移性乳癌，更特别其中所述癌症是复发性转移性乳癌。
还提供了在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的方法，优选在受治疗者中延迟癌症进程或治疗癌症的方法，更优选在受治疗者中治疗实体瘤的方法，该方法包括给所述受治疗者施用如本文所述的药物组合，例如给所述受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的药物组合，其中所述癌症是实体瘤，选自卡波西肉瘤、子宫内膜癌、头颈癌、食道癌、乳癌、肺癌、胰癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌，甚至更优选其中所述癌症选自乳癌、转移性乳癌和复发性转移性乳癌，特别选自转移性乳癌和复发性转移性乳癌，更特别其中所述癌症是复发性转移性乳癌。
在一个实施方案中，罹患癌症的受治疗者(i)是至少一种化学疗法治疗难以治疗的，或(ii)在用化学疗法治疗后复发的，或者其组合。在一些实施方案中，受治疗者是至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(包括例如标准或实验性化学疗法)难以治疗的。如上所述的是至少一种抗癌疗法难以治疗的和/或在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的受治疗者可能已经经历了一种或多种在先疗法。在一些实施方案中，在采用本文所述的方法治疗之前(例如在施用肽CXCR4抑制剂和紫杉烷之前)，该受治疗者已经经历了一个、两个、三个、四个或五个、或者至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个、或者一至十、一至九、一至八、一至七、一至六、一至五、一至四、一至三、四至六、七至十个抗癌疗法。
给药方案
在本文提供的方法中的肽CXCR4抑制剂与紫杉烷的组合的给药方案可根据例如适应症、施用途径和病症严重性而不同。根据施用途径，可以根据体重、体表面积或器官尺寸计算出适宜的剂量。最终给药方案可以由参与医师根据良好的医疗实践、考虑到改变药物作用的各种因素如化合物的具体活性、疾病状态的特性和严重性、患者应答、患者的年龄、状况、体重、性别和饮食以及任何感染的严重性来确定。可以纳入考虑的其它因素包括施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受/应答。熟练从业者可以常规地进一步完善涉及本文提及的任意制剂的适用于治疗的剂量，不需要过多的实验，尤其是根据公开的给药信息和测定以及在人体临床试验中观察到的药代动力学数据。适当的剂量可以通过使用已建立的用于测定体液或其它样品中物质浓度的测定法以及剂量响应数据来确定。
肽CXCR4抑制剂的量、例如治疗有效量可以在单剂量或多剂量中提供以达到期望治疗终点。
给药频率将取决于所施用化合物的药代动力学参数、施用途径和治疗的特定疾病。给药剂量和频率也可以取决于药代动力学和药效学以及毒性和治疗功效数据。例如，可以通过临床前体外和体内研究收集有关肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药代动力学和药效学信息，稍后在临床试验过程中在人种确认。因此，对于在本文提供的方法中使用的肽CXCR4抑制剂和紫杉烷，治疗有效剂量可以初步由生物化学和/或基于细胞的测定来估计。然后，可以在动物模型中制定剂量以获得需要的循环浓度范围。随着人体研究的进行，将出现关于用于各种疾病或病症的适当剂量水平和治疗持续时间的进一步信息。
肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的毒性和治疗功效可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序进行确定，例如用于确定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体治疗有效的剂量)的那些。毒性和治疗效果之间的剂量比是“治疗指数”，通常以比率LD50/ED50表示。呈现出大的治疗指数(即毒性剂量显著高于有效剂量)的化合物是优选的。由这类细胞培养物测定和另外的动物研究获得的数据可用于制定用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选在没有毒性或毒性较低的包括ED50在内的循环浓度的范围内。
肽CXCR4抑制剂和紫杉烷可以在数分钟或数小时内施用于受治疗者(例如人)。在一些实施方案中，肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷可以历经1至约240分钟、历经约1至约180分钟、或历经约5至约150分钟、或历经约5至约120分钟、或历经约1至60分钟、或历经约1至10分钟、或历经约5分钟施用于受治疗者(例如人)。
示例性的治疗方案要求每天一次、每天两次、每天三次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周两次、每周一次施用。本发明的组合通常多次施用。单个剂量之间的间隔期可以是例如不到一天、一天、两天、三天、四天、五天、六天或一周。本发明的组合可以作为连续不间断的治疗给予。本发明的组合也可以以如下的方案给予：其中，受治疗者接受被休药期或非治疗期间隔的治疗循环(施用循环)。因此，本发明的组合可以根据如上的所选间隔期施用连续一周或其部分、两周、三周、四周、五周或六周，然后停止一周或其部分、两周、三周、四周、五周或六周或甚至更多周。治疗间隔期和非治疗间隔期的组合称为循环。循环可以重复一次或多次。可以组合使用两个或更多个不同的循环用于重复治疗一次或多次。本发明的药物组合的施用可以以run-in循环开始。
肽CXCR4抑制剂用于受治疗者、优选人类受治疗者的示例性剂量可以为约0.1至约700mg/kg、或约0.1至约500mg/kg、或约0.1至约250mg/kg；或约0.1至约200mg/kg、或约0.1至约150mg/kg、或约0.1至约100mg/kg、或约0.1至约75mg/kg、或约0.1至约50mg/kg、或约0.3至约50mg/kg、或约1至约50mg/kg、或约5至约50mg/kg、或约5至约35mg/kg。
紫杉烷用于受治疗者、优选人类受治疗者的示例性剂量可以为约0.1至约50mg/kg、或约0.1至约25mg/kg、或约0.1至约10mg/kg、或约0.1至约5mg/kg、或约0.5至约5mg/kg。
在一个实施方案中，本发明提供了包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂在组合中的量是约0.1至约700mg/kg、或约0.1至约500mg/kg、或约0.1至约250mgkg、或约0.1至约200mg/kg、或约0.1至约150mg/kg、或约0.1至约100mg/kg、或约0.1至约75mg/kg、或约0.1至约50mg/kg、或约0.3至约50mg/kg、或约1至约50mg/kg、或约5至约50mg/kg、或约5至约35mg/kg，和其中所述紫杉烷在组合中的量是约0.1至约50mg/kg、或约0.1至约25mg/kg、或约0.1至约10mg/kg、或约0.1至约5mg/kg、或约0.5至约5mg/kg。
在优选的实施方案中，本发明提供了包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂在组合中的量是约0.1至约150mg/kg；和其中所述紫杉烷在组合中的量是约0.1至约25mg/kg。
在一个实施方案中，本发明提供了包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合，其中肽CXCR4抑制剂以约0.1至约700mg/kg、或约0.1至约500mg/kg、或约0.1至约250mg/kg、或约0.1至约200mg/kg、或约0.1至约150mg/kg、或约0.1至约100mg/kg、或约0.1至约75mg/kg、或约0.1至约50mg/kg、或约0.3至约50mg/kg、或约1至约50mg/kg、或约5至约50mg/kg、或约5至约35mg/kg的剂量施用于受治疗者。
在一个实施方案中，本发明提供了包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合，其中紫杉烷以约0.1至约50mg/kg、或约0.1至约25mg/kg、或约0.1至约10mg/kg、或约0.1至约5mg/kg、或约0.5至约5mg/kg的剂量施用于受治疗者。
另外的组合疗法
本文还提供了如下的治疗方法：其中，肽CXCR4抑制剂与紫杉烷的组合另外地与一种或多种另外的疗法组合地施用于受治疗者(例如人)。因此，在一些实施方案中，在受治疗者(例如人)中治疗癌症的方法包括给受治疗者施用治疗有效量的肽CXCR4抑制剂和紫杉烷连同一种或多种另外的疗法，所述另外的疗法可用于治疗癌症。所述一种或多种另外的疗法可以涉及施用一种或多种治疗剂，优选抗癌治疗剂。
成套药盒
可以制备包含肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的药物组合、例如组合制剂(包括例如制剂和单位剂型)并放置在适当的容器中，被标记用于治疗所指示的病症。还包括成套药盒。例如，药盒可包括肽CXCR4抑制剂和紫杉烷的单位剂型以及含有使用组合物来治疗医学病症的指示的包装插页。在一些实施方案中，药盒包括肽CXCR4抑制剂和/或紫杉烷的单位剂型。药盒中的使用说明可以是用于治疗癌症。
因此，在第四方面，本发明提供了成套药盒，其包含第一个容器、第二个容器和包装插页，其中所述第一个容器包含至少一个剂量的包含肽CXCR4抑制剂的药剂；所述第二个容器包含至少一个剂量的包含紫杉烷的药剂，和所述包装插页任选地包含使用所述药剂治疗受治疗者的癌症的指示。指示涉及的癌症通常是如上所述的癌症。
实施例
本实施例意欲解释说明本发明，而不是限制本发明。
式(Ia)和式(I)的肽可以按照WO2008/104090、WO2012/168336以及WO2013/182240制备。
实施例1
长期以来，细胞系衍生的异种移植物CDX是用于研究和测试抗癌疗法的金标准小鼠模型。人类肿瘤样品作为细胞系在体外培养，然后植入免疫受损小鼠中以测试抗肿瘤化合物的体内功效。不幸的是，CDXs和同基因模型在预测对于大多与靶向于癌驱动蛋白质的疗法的人类功效中已经失败了，如FDA对靶向疗法的低批准率所证明的。同基因模型和CDXs的当前标准临床前实践不足以应对成功治疗的复杂挑战，例如宿主免疫应答、癌症异质性和耐药性。因此，该体系无法用于优化大量已知影响治疗结果的变量，例如组合疗法、给药方案和递药方法。相对于CDX模型，载荷皮下手术衍生的临床肿瘤样本的免疫受损小鼠(PDX模型)更好地符合人类疾病，因为保留了肿瘤结构的完整组织被直接转移至受体小鼠并且不受到体外适应性的影响。人源化小鼠PDX模型研究代表了测试新免疫疗法的最相关的转化方法。人肿瘤PDX组织被植入表征完整人源化免疫系统的小鼠体内，更好地代表了临床。CD34+人源化PDX小鼠模型是长期肿瘤学研究的理想模型，因为它们涉及huCD34+造血干细胞(HSC)的稳定植入，并且产生存在直至9个月后的多谱系人免疫细胞。(doi:10.1016/j.cell.2015.08.068)。
涉及了该研究以在人源化NOG-EXL小鼠中确定乳癌PDX Ma15169对单一活性剂紫杉醇、单一活性剂巴利福肽、和两者的组合的治疗的应答。载荷乳癌PDX Ma15169的人源化NOG-EXL小鼠根据表1用紫杉醇和巴利福肽进行治疗。Ma15169是来自67岁的浸润性导管癌患者的患者来源异种移植物(PDX)(ypT1a ypN1a R0 G3 L1 V1)。患者肿瘤为ER/PR和Her-2阴性。肿瘤材料在9只供体小鼠中扩增(NOG，Taconic https://www.taconic.com/mouse-model/ciea-nog-mouse)，将约10mm3的碎块分别皮下植入50只人源化NOG-EXL小鼠的侧腹；此时，Ma15169的传代号为#4。
*:EPO：实验药理学和肿瘤学柏林布赫有限公司(Experimental
Pharmacology&Oncology Berlin-Buch GmbH),德国柏林布赫
表1：研究期间的事件过程
使用CD34+细胞进行人源化
使用约4周龄雌性NOG-EXL小鼠用于人免疫细胞构建。在CD34+细胞接种前24小时，用1Gy照射小鼠。在EPO(实验药理学和肿瘤学柏林布赫有限公司,德国柏林布赫)实验室内由新鲜脐带血分离人CD34+细胞，保存在液氮中备用。对于研究MV16883，准备了5种不同供体(CB AG 101、CB AG 97、CB KR 104、CB AG 106、CB AG 107)。解冻后，将细胞用PBS洗涤，合并和再次洗涤，然后进行台盼蓝(Trypan blue)染色和使用Neubauer chamber进行细胞计数。将总共5x104个活细胞重悬于200μl PBS中，经静脉内给所有小鼠尾静脉注射。
在细胞接种后第46、84和115天通过FACS进行人免疫细胞的测定(白细胞CD45+、B细胞CD19+、T细胞CD3+、NK细胞CD56+/CD16+和单核细胞CD14+；人免疫表型分型8色试剂盒(Miltenyi))。小鼠每周称重和每周两次监测一般健康状况。
肿瘤植入
PDX Ma15169由EPO(实验药理学和肿瘤学柏林布赫有限公司,德国柏林布赫)维持为体内传代；本研究的传代号为#4。使用具有约1cm3肿瘤的供体小鼠(雌性NOG；Taconic)用于本研究MV16883的制备。取出的肿瘤是实体瘤，并且没有坏死或纤维化组织(宏观评估)。
在从供体小鼠移出肿瘤组织后，将肿瘤切成碎块(直径2-3mm，约10mm3)，置于冷却的RPMI 1640培养基中直至30分钟内皮下植入。将人源化NOG-EXL小鼠用Etomidate麻醉，左侧腹皮肤切一个小口。用镊子植入肿瘤碎块(每只小鼠一个碎块)，切口用缝合夹(#310417，Covetrus GmbH)封闭。7天后除去夹子，通过触诊的方式每周两次控制小鼠。在接种CD34+细胞后122天进行肿瘤碎块的植入。
处置
在CD34+细胞接种后第154天(肿瘤植入后32天)将荷瘤小鼠根据它们的肿瘤体积分为4个处置组。由于异质肿瘤生长和缺乏移植物移入，34只已建立肿瘤的小鼠进入功效研究。这些小鼠的单个肿瘤体积为0.110至0.352cm3。在分层中，动物通过耳标记进行单独标记。
紫杉醇(包含紫杉醇、柠檬酸、乙醇和PEG(30-50)蓖麻油的TaxomedacTM)以10mg/kg的剂量每周两次静脉给予。巴利福肽以20mg/kg的剂量皮下给予，前5天每天一次，然后5天每天两次，继之以治疗休息2天，直到治疗期结束(图1)。总治疗持续时间为29天。通过流式细胞术(FACS)检查人CD34+细胞的成功植入。在研究结束时，通过FACS分析跟踪血液中人免疫细胞群的变化。本研究的主要读数是根据V＝(长度×(宽度)2)/2计算的肿瘤体积的变化。在每个测量日，计算了每组的中位和平均体积以及处置-比-对照(T/C)。
结果
用紫杉醇治疗导致了显著的肿瘤生长抑制(T/C 42％，第183天，p<0.05；疾病稳定)。巴利福肽单一疗法略微抑制了肿瘤生长。巴利福肽的最佳T/C值为79％(p>0.05)，在第168天出现。在研究最后一天，T/C值增加至107％(进行性疾病)。T/C值>50％根据RECIST标准被评定为进行性疾病。紫杉醇与巴利福肽的组合以协同方式显著改善了治疗效果。在研究最后一天，组合组的T/C值为13％，而单独的紫杉醇为42％和单独的巴利福肽为107％。根据RECIST标准，T/C值为13％评定为“部分缓解”。组合组中的改善的治疗效果在第168天、即巴利福肽首次剂量后14天首次观察到，并且保持直到治疗期结束(图2)。
Claims (16)
1.药物组合，包含：
(a)肽CXCR4抑制剂；
(b)紫杉烷；和
(c)任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
2.根据权利要求1的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂是式(Ia)的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐，
环(-Tyr1-His2-Xaa3-Cys4-Ser5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Arg9-Tyr10-Cys11-Tyr12-Gln13-Xaa14-Xaa15-Pro16-)(Ia)
其中
Xaa3是Ala；Tyr；或Tyr(Me)；
Xaa6是Ala或Acc；
Xaa7是DPro；DTyr；或DTyr(Me)；
Xaa8是Dab；或Orn(iPr)；
Xaa14是Lys；或Lys(iPr)；
Xaa15是DPro；或DLys(iPr)；
其中
Tyr(Me)是(2S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
DTyr(Me)是(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
Acc是1-氨基环丙烷-1-甲酸；
Dab是(2S)-2,4-二氨基丁酸；
Orn(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,5-二氨基戊酸；
Lys(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
DLys(iPr)是(2R)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
其中没有明确指示为D-氨基酸残基的所有氨基酸残基均为L-氨基酸残基；和
其中式Ia化合物在Cys4和Cys11之间具有二硫键。
3.根据权利要求1或2的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂是式(I)的由16个氨基酸残基构成的骨架环化肽化合物或其可药用盐
环(-Tyr1-His2-Xaa3-Cys4-Ser5-Ala6-Xaa7-Xaa8-Arg9-Tyr10-Cys11-Tyr12-Gln13-Xaa14-Xaa15-Pro16-)(I)，
其中
Xaa3是Ala；Tyr；或Tyr(Me)；
Xaa7是DPro；DTyr；或DTyr(Me)；
Xaa8是Dab；或Orn(iPr)；
Xaa14是Lys；或Lys(iPr)；
Xaa15是DPro；或DLys(iPr)；
其中Tyr(Me)是(2S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
DTyr(Me)是(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸；
Dab是(2S)-2,4-二氨基丁酸；
Orn(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,5-二氨基戊酸；
Lys(iPr)是(2S)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
DLys(iPr)是(2R)-Nω-异丙基-2,6-二氨基己酸；
其中没有明确指示为D-氨基酸残基的所有氨基酸残基均为L-氨基酸残基，和其中式I化合物在Cys4和Cys11之间具有二硫键。
4.根据权利要求1至3任一项的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂选自环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，和
环(-Tyr-His-Tyr-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐。
5.根据权利要求1至4任一项的药物组合，其中所述肽CXCR4抑制剂是环(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)，在Cys4和Cys11之间具有二硫键，
或其可药用盐。
6.根据权利要求1至5任一项的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-121602、SB-T-12854、DHA-SB-T-1214、abeo-紫杉烷15a.2、卡巴他赛-7,10-d6、多西他赛-f3-t-Boc、多西他赛-d9-t-Boc、ANG-1005、钴胺素-紫杉醇、FK506-PEG3-多西他赛、生物素-多西他赛(IDD-1010)、生物素-SB-T-1214(BLT-1)、4-ARM-PEG20K-CM-Gly-d9-DOC和4-ARM-PEG20K-BA-d9-DOC、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
7.根据权利要求1至5任一项的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
8.根据权利要求1至5任一项的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、BMS-184476(7-O-甲基硫甲基紫杉醇)、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
9.根据权利要求1至5任一项的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、二十二碳六烯酸(DHA)-紫杉醇、聚(L-谷氨酸)PG-紫杉醇、ANG-1005、脂质体紫杉醇、nabTM-紫杉醇、GenexolTM PM和TaclantisTM。
10.根据权利要求1至5任一项的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、脂质体紫杉醇和nabTM-紫杉醇，优选是紫杉醇。
11.根据权利要求1至10任一项的药物组合，用作药剂。
12.根据权利要求1至10任一项的药物组合，用于在受治疗者中预防癌症、延迟癌症进程或治疗癌症的方法中使用。
13.根据权利要求12使用的药物组合，其中所述癌症是实体瘤。
14.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述实体瘤选自卡波西肉瘤、子宫内膜癌、头颈癌、食道癌、乳癌、肺癌、胰癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌。
15.根据权利要求12使用的药物组合，其中所述癌症选自乳癌、转移性乳癌和复发性转移性乳癌。
16.成套药盒，包含第一个容器、第二个容器和包装插页，其中所述第一个容器包含至少一个剂量的包含肽CXCR4抑制剂的药剂；所述第二个容器包含至少一个剂量的包含紫杉烷的药剂，和所述包装插页任选地包含使用所述药剂治疗受治疗者的癌症的指示。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| EP20020545.8 | 2020-11-19 | ||
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| PB01 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |