CN102510759A - 利用与血管肽-2类似物结合的抗癌剂治疗卵巢癌 - Google Patents

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Abstract

用抗癌剂与血管肽-2多肽类似物(即，包含与Seq.ID NO：97至少80％同一的氨基酸序列的多肽)的结合物治疗卵巢癌。这样的治疗包括在治疗转移性卵巢癌和治疗之前已表现出对标准化疗剂具有耐受性的患者中的应用。优选的抗癌剂包括紫杉烷类而优选的结合物为ANG1005，包含与肽血管肽-2结合的三分子的紫杉醇的结合物。

Description

利用与血管肽-2类似物结合的抗癌剂治疗卵巢癌
技术领域
本发明涉及用于治疗卵巢癌的方法。
背景技术
卵巢癌是一种严重的健康问题；美国国家癌症研究所(National CancerInstitute)估测美国2008年死于卵巢癌的人数超过15,000，其中每年新增超过21,000病例。卵巢癌是死于妇科癌症的首要原因，并且是女性癌症死亡的最为常见的位居第五位的诱因。基于这些数字，可以预估女性具有1.39％的发展卵巢癌的终身风险。
很难较早地诊断出卵巢癌，因为对于该病的早期症状常常是非特异性的。因此，在癌症从卵巢中扩散之前，只有19％的卵巢癌被诊断出；事实上，2/3(的癌症)只有在癌症转移至身体中较远的部位之后才被诊断出。癌症一旦转移，五年的相对存活率(与整体人口数相比)只有30.6％。
由于这些原因，对于卵巢癌，尤其是患有转移性癌症(metastaticcancer)的患者，需要更有效的治疗。
发明内容
我们发现通过给予ANG1005，即一种包括与肽血管肽-2(Angiopep-2)(SEQ ID NO：97)结合的三分子的紫杉醇的治疗剂，成功地治疗了转移性卵巢癌。该结合物(conjugate)能够治疗在大脑外部和内部发生转移的转移性癌症，甚至是治疗不响应标准化疗剂的患者。因为ANG1005有效地靶向癌细胞，因而在特定情况下，其能够以相对于紫杉醇自身更低的等效剂量给予而维持功效。同样，由于ANG1005的结合紫杉醇相比于未结合的药剂毒性更小，因此ANG1005还可以相对于单独的紫杉醇更高的剂量给予而表现出更少的副作用。
基于这种发现，本发明的特征在于，一种治疗患有原发于(originatingfrom)卵巢的癌症(如卵巢上皮癌或卵巢腺癌、或其转移形式)的患者的方法。该方法包括向患者给予有效量的结合物，该结合物包含(a)抗癌剂，和(b)包含一种氨基酸序列的多肽、其修饰形式(如本文描述的)、或其片段，该氨基酸序列基本上同一于包含SEQ ID NO：1-105和107-116(如SEQ ID NO：97)中任一个的氨基酸序列的多肽，其中该多肽、修饰形式、或片段与抗癌剂结合(conjugate)。在特定实施方式中，抗癌剂选自由紫杉醇、长春碱、长春新碱、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、泰索帝(taxotere)、美法仑、和苯丁酸氮芥组成的组。在具体的实施方式中，抗癌剂为紫杉醇。在特定实施方式中，多肽包括与SEQ ID NO：97的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％同一(identical)的氨基酸序列。多肽可具有。该结合物可以约1、10、25、50、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2500、或3000mg/m2的剂量、或这些数字之间的任意范围进行给予。在特定实施方式中，该剂量在100mg/m2和2000mg/m2之间、或300mg/m2和1000mg/m2之间。结合物可通过本领域中已知的任何方式给予患者，如静脉内、口服、动脉内、鼻内、腹膜内、肌内、皮下、经皮、或经口(per os)给药。
卵巢癌可处于本文描述的任何阶段(如，阶段IA、IB、IC、IIA、IIB、IIC、IIIA、IIIB、IIIC、或IV)或任何形态学等级(如，等级1、等级2、或等级3)。癌症可以是在一个卵巢或两个卵巢中。癌症可限定在卵巢内部，或可出现在卵巢的外表面上。在特定实施方式中，癌细胞发现于子宫、输卵管、或这两者中。在其他实施方式中，癌症已扩散至骨盆器官如结肠、膀胱、或直肠中。在其他实施方式中，癌细胞发现于腹部(如肉眼可见(如横向(across)大于或小于2cm)、或仅在显微镜下可见)。癌症还可能已转移至腹部或骨盆的内层(腹膜)，腹部器官如肠、膀胱、子宫、肝和肺，或已转移至脑部。癌症可能已转移至卵巢外的至少一个部位(如，转移至脑、肺、或这两者)。在特定实施方式中，癌症在淋巴系统中。在特定实施方式中，患者具有脑、肺、肝、肾、或眼外部的至少一种转移。
在特定实施方式中，癌症可为耐药性的或包括耐药性细胞(如表达MDR1的细胞)。癌症可以对任何化疗剂，包括紫杉醇、卡铂、顺铂、多柔比星、托泊替康、吉西他宾、多烯紫杉醇、紫杉烷衍生物、或本文描述的任何药剂具有耐受性(抗性，resistant)，或者可包含对任何化疗剂，包括紫杉醇、卡铂、顺铂、多柔比星、托泊替康(topotecan)、吉西他宾(gemcitabine)、多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉烷衍生物、或本文描述的任何药剂具有耐受性的细胞。
在其他的实施方式中，该方法包括给予第二抗癌治疗(如本文描述的任何治疗)。在特定实施方式中，患者之前可能已接受另一种化疗剂(如紫杉醇、铂类药剂如卡铂、顺铂、多柔比星、托泊替康、吉西他宾、多烯紫杉醇、或本文描述的任何药剂)，并可选地对于该治疗具有耐药性。在特定实施方式中，患者之前接受过卡铂-紫杉醇联合治疗。
患者还可具有发展卵巢癌的风险因子(如本文描述的任何风险因子)。
在以上任意实施方式中，多肽可为任意长度，例如，至少6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、25、35、50、75、100、200、或500个氨基酸。在特定实施方式中，多肽为10至50个氨基酸长度。结合物可以是基本上纯的(pure)。多肽可通过重组基因技术或化学合成而产生。结合物可与药学上可接受的载体配制。
多肽可包括具有下式的氨基酸序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19
其中，X1-X19中的每一个(如X1-X6、X8、X9、X11-X14、和X16-X19)独立地为任意氨基酸(例如天然存在的氨基酸，如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Iys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、和Val)或不存在，并且X1、X10、和X15中的至少一个(如2或3个)为精氨酸。在一些实施方式中，X7为Ser或Cys；或X10和X15各自独立地为Arg或Lys。在一些实施方式中，从X1至X19(包括X1和X19)的残基基本上同一于SEQ ID NO：1-105和107-116中任一个的任意氨基酸序列(如血管肽-1、血管肽-2、血管肽-3、血管肽-4a、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、和血管肽-7)。在一些实施方式中，氨基酸X1-X19中至少一个(如，2、3、4、或5个)为Arg。在一些实施方式中，该多肽在多肽的N端、多肽的C端、或这两者上具有一个或多个另外的半胱氨酸残基。
在以上任意方面的特定实施方式中，多肽是经修饰的(如在本文所描述的)。多肽可以是经酰胺化的、乙酰化的、或既经酰胺化又经乙酰化的。对于多肽的此类修饰可以是在多肽的氨基或羧基末端。本发明的结合物还可包括本文描述的任意多肽的拟肽(模拟肽，peptidomimetics)。多肽可为多聚体形式(multimeric form)，例如，二聚体形式(如，通过半胱氨酸残基经二硫键形成)。
在特定实施方式中，多肽具有本文描述的具有至少一个氨基酸取代(如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个取代)的氨基酸序列。多肽可包含，例如，1至12、1至10、1至5、或1至3个氨基酸取代，例如，1至10个(如，至9、8、7、6、5、4、3、2个)氨基酸取代。(一个或多个)氨基酸取代可为保守的或非保守的。例如，多肽可在对应于SEQ ID NO：1、血管肽-1、血管肽-2、血管肽-3、血管肽-4a、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、和血管肽-7中任何一个的氨基酸序列的位置1、10、和15的至少一个、两个、或三个位置上具有精氨酸。
在以上任意方面中，结合物可特定地排除包括或由SEQ ID NO：1-105和107-116中任一个组成的多肽(如血管肽-1、血管肽-2、血管肽-3、血管肽-4a、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、和血管肽-7)。在一些实施方式中，本发明的多肽和结合物排除SEQ ID NO：102、103、104、和105的多肽。
在一些实施方式中，氨基酸序列与选自由SEQ ID NO：1-105和107-116、或其功能衍生物所组成的组中的氨基酸序列具有至少35％、40％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％的同一性。在特定实施方式中，氨基酸序列与选自由血管肽-2(SEQ ID NO：97)、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、和血管肽-7(SEQ ID NO：109-116)所构成的组中的氨基酸序列具有至少35％、40％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％的同一性。在其他的实施方式中，氨基酸序列与血管肽-2(SEQ ID NO：97)的氨基酸序列具有至少35％、40％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％的同一性。
在一些实施方式中，氨基酸序列包含选自由SEQ ID NO：1-105和107-116、或其功能衍生物所组成的组中的氨基酸序列。在特定实施方式中，氨基酸序列为血管肽-2(SEQ ID NO：97)、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、或血管肽-7(SEQ ID NO：109-112)的氨基酸序列。
在其他的实施方式中，氨基酸序列由选自由SEQ ID NO：1-105和107-116、或其功能衍生物所组成的组中的氨基酸序列组成。在特定实施方式中，氨基酸序列为血管肽-2(SEQ ID NO：97)、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、或血管肽-7(SEQ ID NO：109-112)的氨基酸序列。
“患者”意指治疗人或非人动物(如，哺乳动物)。
“治疗”意指与同等未处理(未治疗)的对照相比，改善患有病症或疾病(如诊断为患有代谢紊乱的主体)的主体中该病症或疾病的至少一种症状。通过任何标准技术测量，该症状减轻(如血糖水平降低)至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％、或100％。
“结合物”意指与抗癌剂连接的多肽(如，本文描述的这些)。结合可以是化学性质的，例如经由连接子，或是遗传性质的，例如通过基因重组技术。
“有效量”意指以临床相关方式治疗或减轻卵巢癌所需的化合物的量。例如，用于实施本发明的用于治疗卵巢癌的活性化合物的足够量取决于给予方式、年龄、体重、和癌症的(严重)程度。最后，处方医师将决定合适的量和给药方案。
“基本上同一(substantially identical)”意指相对于参考氨基酸或核酸序列表现出至少35％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、85％、90％、95％、或甚至99％的同一性的多肽或核酸。对于多肽，对比序列的长度通常为至少4个(如，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、或100个)氨基酸。对于核酸，对比序列的长度通常为至少60个核苷酸，优选至少90个核苷酸，且更优选至少120个核苷酸，或全长。此处应当理解的是，在与原始多肽相同(同一)或相似的类似物的氨基酸之间存在空隙(空格、空位，gap)。空隙可包括没有氨基酸、与原始多肽不相同或不相似的一个或多个氨基酸。本发明载体(多肽)的生物活性类似物也包含在这里。同一性百分比可利用缺省空隙重量(default gap weight)，通过Wisconsin Genetics Software PackageRelease 7.0中的n算法GAP、BESTFIT、或FASTA进行测定。
“片段”意指源于原始或亲本序列或源于所述亲本序列的类似物的一部分的多肽。片段包含具有一个或多个氨基酸的截短体(truncations)的多肽，其中截短体可源于蛋白质的氨基端(N-端)、羧基端(C-端)或内部。片段可包括与原始序列的相应部分相同的序列。本发明包含本文描述的载体(多肽)的功能片段。片段可为至少5个(如，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、25、28、30、35、40、45、50、60、75、100、或150个)氨基酸。本发明的片段可包括，例如，7、8、9或10个氨基酸至18个氨基酸的多肽。片段可包含本文描述的任何修饰(如，乙酰化、酰胺化、氨基酸替代)。
“耐药性(药物耐受性、药物抗性，drug resistant)”癌症意指对一种或多种化疗剂(如本文描述的任何药剂)不应答或表现为应答下降的癌症。
“测定为耐药性的”癌症意指基于对于化疗剂的不应答性或下降的应答性，癌症是耐药性的，或者基于预后测试(如基因表达测试)预测癌症为耐药性的。
本发明的其他特征和优点通过以下具体实施方式、附图和权利要求书将变得明显。
附图说明
图1是ANG1005结构的示意图。ANG1005包含与血管肽-2肽(SEQID NO：97)结合的三分子的紫杉醇。
图2A和2B是示出在用ANG1005处理之前(图2A)和之后(图2B)患者脑部的CT扫描的图像。
图3A-3D是示出在用ANG1005处理之前(图3A和3C)和之后(图3B和3D)患者肺部的CT扫描的图像。
图4A和4B是示出在用ANG1005处理之前(图4A)和之后(图4B)患者腹部(包括肝)的CT扫描的图像。
图5A和5B是示出在用ANG1005处理之前(图5A)和之后(图5B)患者骨盆的CT扫描的图像。
图6A和6B是示出血管肽-2肽(图6A)或受体相关蛋白(RAP)或抑肽酶(aprotinin)(图6B)对ANG1005的抑制的图。
图7是示出各种细胞类型和细胞系中LRP表达的图。数据是从Novartis Research Foundation的Genetics Institute的Gene Expression Atlas获取(可于http://expression.gnf.org/cgi-bin/index.cgi#Q在线使用)。
具体实施方式
我们发现给予肽-药-结合物(例示为ANG1005(图1))能够治疗患者的卵巢癌，特别在，在用ANG1005治疗两次后，能够显著缩小患者脑内以及脑外(如在肺部)的转移性肿瘤。事实上，该特定患者的癌症对标准化疗剂(包括多烯紫杉醇、卡铂、吉西他宾、托泊替康、和多柔比星)表现出耐受性，因为患者的癌症即使在接受这些药剂后也继续发展。因为已证明卵巢癌，尤其是转移性卵巢癌，难以有效地治疗，并且已知这样的癌症经常会发展为对标准治疗具有耐受性，因此需要能够治疗原发于卵巢的癌症的治疗剂(therapeutics)和治疗方案，尤其是在癌症已转移的情况下。
患有卵巢癌的患者的结合物治疗
一位被诊断为转移性卵巢癌的73岁患者被选择参与ANG1005的临床试验。该患者最初是在2006年11月被诊断为卵巢癌。在临床试验之前，该患者从2007年1月到2007年4月接受(多烯紫杉醇)和卡铂的治疗。从2008年2月至2008年3月，该患者接受
Figure BDA0000122783490000072
(吉西他宾)和Hycamtin(托泊替康)的联合(治疗)。该患者从2008年3月直到2008年7月再次接受
Figure BDA0000122783490000073
(多烯紫杉醇)和卡铂的联合(治疗)。在2008年11月，给予该患者(多柔比星)。因为患者的癌症即使在给予这些药剂后也继续发展，因而该癌症表现出对这些药剂的耐受性。
该患者在2009年1月加入临床试验。在ANG1005治疗之前，2009年1月7日进行的CT扫描表明，转移出现在脑(图2A)、肺(图3A和3C)、和肝(图4A)中。并在淋巴结中检测到转移。并进行了肝和骨盆的CT扫描(图4A和5A)。2009年1月8日，向该患者静脉内给予单剂量的ANG1005。三个星期后，给予第二次650mg/m2的剂量。在这些给予后，惊奇地出现了肿瘤体积的缩小。在2009年2月13日进行的CT扫描表明脑转移瘤(图2B)以及肺转移瘤(图3B和3D)和肝(图4B)的尺寸显著减小。也示出了骨盆(图5B)的CT扫描。该患者在2009年2月19日接受第三次ANG1005剂量。基于这些观察，我们认为ANG1005出乎预料地非常适用于转移性癌症的治疗，尤其是在患者对标准化疗剂具有耐药性或被测定为对标准化疗剂具有耐药性的情况下。
临床试验结果
以上描述的患者是针对ANG1005治疗剂分成两组进行FDA试验的一个组中的参与者。第一次临床试验的情况总结于下表1中。进行这些试验以测定ANG1005的安全性。第一次试验涉及的患者患有各种脑癌：间变少突胶质细胞瘤(AO)、少突星形细胞瘤(OA)、间变星形细胞瘤(AA)、和多形性胶质母细胞瘤(GBM)。
表1
Figure BDA0000122783490000091
PD(进行性疾病)；SD(稳定性疾病)
涉及患有转移性癌症的患者的第二进行中试验也已开始。该试验的结果在下表2中示出。上文描述的卵巢癌患者在表2中表示为患者134。
表2
Figure BDA0000122783490000101
Figure BDA0000122783490000111
NSCLC：非小细胞肺癌
SCLC：小细胞肺癌
PR(局部反应)；MR(轻微反应)；SD(稳定性疾病)
卵巢癌
本发明的方法包括治疗患有卵巢癌患者。卵巢癌起始于患者卵巢中肿瘤的形成。卵巢包括三种不同的组织类型，上皮、生殖细胞、和间质(stromal)，肿瘤发生于其中。大部分(85-90％)的卵巢癌来自于上皮组织，其通常为卵巢恶性肿瘤或腺癌。其他卵巢癌包括生殖细胞肿瘤和间质细胞肿瘤(stromal cell tumor)。
卵巢癌的风险因子
本发明的方法可包括治疗具有一种或多种卵巢癌风险因子的患者。发展卵巢癌的风险因子包括年龄、肥胖、和卵巢癌家族史、乳腺癌个人史、高脂肪饮食。遗传风险因子包括BRCA1和BRCA2基因突变。在曾经怀孕、口服避孕药(节育丸)、和做过输卵管结扎的个体中，卵巢癌风险降低。
卵巢癌阶段
本发明的方法可涉及任何阶段或等级的卵巢癌的治疗。卵巢癌基于三种类型分阶段：T、N、和M类型，并且基于细胞形态学进一步分级。T类型是基于癌症的部位，即，癌症是否限定于(一个)卵巢或两个卵巢。N(类型)是基于癌症是否扩散至淋巴结而进行评估，而M(类型)是基于癌症是否扩散至远器官。这些类型将在下文中详细描述。
T类型划分为三个亚型：T1，其中癌症限定于一个或两个卵巢；T2，其中癌症从一个或两个卵巢延伸至骨盆组织，和T3，其中癌症在一个或两个卵巢中并扩散至骨盆外的腹部内层(腹膜)。
T1、T2、和T3类型中的每一种还可进一步细分。T1分为T1a、T1b、和T1c。在T1a阶段癌症中，癌症仅在一个卵巢内，不在卵巢外部，不会穿透覆盖卵巢(囊)的组织，并且不在取自骨盆的体液中。在T1b阶段癌症中，癌症在两个卵巢内，而其他方面具有T1a阶段癌症的特征。在T1c阶段癌症中，癌症在一个或两个卵巢内，并且或者是在卵巢外部，已生长过卵巢囊，或者在取自骨盆的体液中。
T2同样也分为T2a、T2b、和T2c亚型。在T2a阶段癌症中，癌症已转移至子宫或输卵管，但在取自骨盆的体液中没有发现癌细胞。在T2b阶段癌症中，除子宫和输卵管之外，癌症已扩散至骨盆组织，但在取自骨盆的体液中没有发现癌细胞。在T2c阶段癌症中，癌症已扩散至子宫、输卵管、和/或其他骨盆组织并且还在取自骨盆的体液中。
T3也分为三个亚型：T3a、T3b、和T3c。在T3a阶段癌症中，转移瘤仅在显微镜下可见。在T3b阶段癌症中，转移瘤肉眼可见(visible)，但肿瘤不大于2cm。在T3C阶段癌症中，转移瘤大于2cm。
N型分类是基于癌症是否已扩散至区域淋巴结(regional lymphnode)。如果不涉及淋巴结，癌症定级为N0，如果癌细胞在靠近卵巢肿瘤的淋巴结中发现，则定级为N1。
M型分类是基于癌症是否已扩散至远器官，如肝、肺、或非区域淋巴结。如果没有远距离扩散，癌症定级为M0。如果癌症已扩散至远器官，包括肝和肺的内部，则定级为M1。
最后，癌症基于其形态学进行分级，其中较高等级表明转移的可能性较大。1级(Grade 1)表示良好分化的肿瘤，看起来与正常卵巢组织相似。2级表示未良好分化的肿瘤，与1级肿瘤相比，看起来较为不像卵巢组织。3级肿瘤的特征为较差分化，并且看起来不像卵巢组织。
一旦已测定了患者的T、N、和M分值，这些信息将被结合到称为阶段分组(stage grouping)的程序中，以确定表示为罗马数字的从阶段I(最低级)至阶段IV(最高级)的阶段。下表列出了卵巢癌的各种阶段。
表3
对卵巢癌的标准治疗
本发明的方法除给予本文描述的结合物以外，可包括利用标准的、领域公认用于患有卵巢癌患者的治疗可选方案(therapeutic options)治疗。标准的(一种或多种)治疗将取决于癌症的阶段。本发明的方法还可包括在预先用一种或多种标准卵巢癌疗法治疗后(如在标准治疗失败后)给予结合物。
在良好分化或中度分化的非转移性癌症(如1或2级)中，手术移除肿瘤和周围组织(如双侧输卵管-卵巢切除术和网膜切除术(omentectomy))对于阶段IA或IB疾病的治疗常常是足够的。如果肿瘤为3级，紧密附着，或阶段IC，治疗可进一步包括腹膜内P-32或放射治疗或单独基于铂(如卡铂或顺铂)或联合烷化剂的全身化疗。其他一线治疗包括基于铂(如卡铂或顺铂)与紫杉醇的全身化疗，或给予氮芥类(如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(氮芥))、乌拉莫司汀(尿嘧啶氮芥)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、和异环磷酰胺)、亚硝基脲类(如卡莫司汀和链脲佐菌素)，烷基磺酸酯类(如白消安)、或多柔比星。
如果一线治疗失败，托泊替康和六甲胺作为二线治疗得到FDA认可。其他在二线治疗中使用的药物包括多柔比星、
Figure BDA0000122783490000141
(盐酸多柔比星脂质体注射液)、
Figure BDA0000122783490000142
(六甲蜜胺、六甲基嘧胺)、
Figure BDA0000122783490000143
(异环磷酰胺)、
Figure BDA0000122783490000144
(依托泊苷(VP-16))/5-FU(5-氟尿嘧啶)、吉西他宾、和长春瑞滨。这些药物可单独给予或彼此组合给予、与一线药剂、或与其他抗癌剂疗法联合给予(如本文描述的这些)。
耐药性癌症的治疗
以本发明的方法进行治疗的患者可患有耐药性癌症。因为本发明的结合物即使是在已证明对标准化疗剂具有耐药性的癌症中也具有活性，因而本发明的方法尤其可用于治疗这样的耐药性癌症。
用特定化疗剂治疗后典型地出现耐药性。当细胞过度产生(overproduce)P-糖蛋白(P-gp)外排转运子(efflux transporter)时会出现多药耐药性(MDR)。因为许多化疗药剂可能是P-gp的底物，包括长春碱、多柔比星、依托泊苷、秋水仙碱和紫杉醇，因而在癌细胞中P-gp的过表达会导致对化疗剂的广谱耐药性(光谱抗性)。
我们之前已表明结合至血管肽-1或血管肽-2的紫杉醇不是P-gp的底物，并因此应当不会对肿瘤细胞中P-gp过表达敏感；参见如国际申请公开WO 2007/009229中的第46-47页和图9A。因此，本文描述的药物结合物在治疗患有对标准化疗药具有耐药性的癌症的患者中是有用的。
增强LRP表达细胞的摄取
本发明的方法可尤其用于治疗这样的癌症，该癌症具有表达低密度脂蛋白-相关蛋白(LRP)受体的细胞。LRP受体表达于细胞的表面，并能够与多种底物结合，包括抑肽酶、β-淀粉样蛋白、组织纤溶酶原激活剂(tPA)、黑素-转铁蛋白、和受体相关肽(RAP)。本文描述的肽类是基于充当LPR受体配体的一致性kunitz-结构域序列(参见例如PCT公开No.WO2004/060403)而设计的。LRP配体抑制包括血管肽-1或血管肽-2的结合物的摄取，因此提示LRP参与该过程。具体地，LRP配体RAP(200nM)和抑肽酶(10μM)能够减少脑对血管肽结合物的脑摄取。血管肽-2(10或100μM)类似地能够减少细胞对结合物的摄取(图6A和6B)。
卵巢细胞表达高水平的LRP(图7)。因此，源于卵巢细胞的癌症非常适于利用靶向LRP-表达细胞的疗法进行治疗。
在图4A和4B中说明的结果是利用原位大鼠脑灌注获得的。雄性Sprague Dawley大鼠用腹膜内40m/kg戊巴比妥钠(Nembutal，AbbottLaboratories，North Chicago，IL，USA)麻醉。对颈部区域剃毛并暴露颈总动脉。结扎颈外动脉，但不闭合翼腭动脉。将装有0.9％肝素化盐水(100IU/mL)的PE-60导管插入结扎后的颈总动脉。大鼠的体温利用连接到YSI反馈控制器的热垫而维持在37℃。将PE-60导管连接至装有示踪剂的玻璃注射器；在安装于Harvard输液泵(Harvard Biosciences，South Natick，MA，USA)上并维持在37℃的碳酸氢盐缓冲生理盐水(Smith QR.，PharmBiotechnol 8：285-307，1996)中，含有或不含有抑制剂。进行用于研究脑摄取的双标记实验。[14C]蔗糖用作血管容量标记物。在截断心脏以停止血流入脑之后开始进行灌注。将液体以5ml/min的速度经15-300sec的时间灌入颈总动脉。在灌注的最后，将大鼠断头并取脑。将脑的左半球分割成如先前所描述的区域(Takasato et al.，Am J Physiol 247：H484-93，1984)。对样品称重并利用γ计数器(Cobra 600)计数以测定125I标记的药物。在抑制研究中，以指示浓度共灌注LRP配体或血管肽肽类。
联合治疗
本发明的方法可包括给予第二治疗剂或用第二疗法治疗(如本领域中标准的治疗剂或疗法)。示例性治疗剂包括阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲密胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、阿那白滞素(anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、BCG活疫苗(BCG Live)、北伐单抗(bevacuzimab)、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、博来霉素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、放线菌素D(actinomycinD)、达肝素(dalteparin)(例如钠)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素2(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、艾库组单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)(例如，HC1)、阿法依伯汀(Epoetinalfa)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、依托泊苷(etoposide)(例如磷酸盐)、依西美坦(exemestane)、芬太尼(fentanyl)(例如柠檬酸盐)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、5-FU、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)(例如，HC1)、吉姆单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、戈舍瑞林(goserelin)(例如乙酸盐)、组氨瑞林(histrelin)(例如乙酸盐)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊比达星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)(例如去铁胺(mesylate))、干扰素α-2b(Interferonalfa-2b)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)(例如乙酸盐)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、CCNU、meclorethamine(氮芥)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)(L-PAM)、巯嘌呤(mercaptopurine)(6-MP)、美司钠(mesna)、甲氨喋吟(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕玛二磷酸(pamidronate)、帕尼单抗、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)(例如二钠)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴垸(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)(光辉霉素(mithramycin))、卟菲尔钠(porfimer)(例如钠)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉菲尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)(例如，马来酸盐)、滑石、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)(VM-26)、睾内酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)(6-TG)、噻替派(thiotepa)、塞替派、塞替派、托泊替康(topotecan)(例如，HC1)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗/I-131(Tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗、维A酸(ATRA)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏林司他(vorinostat)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)。紫杉醇的示例性衍生物在美国专利第6,911,549号中进行描述，其全部内容通过引用并入文中。
可使用的其他药剂包括抗雌激素药剂如他莫昔芬(如柠檬酸盐)、雷洛昔芬、托瑞米芬、和SCH57068。
多肽结合物
本发明的方法包括给予肽-抗癌剂结合物，如在美国专利申请公开No.2006/0182684和2006/0189515和2007年12月20日提交的美国临时申请No.61/008,880中所描述的那些。这样的结合物可包括本文描述的任何多肽、能够治疗卵巢癌的药剂如紫杉醇或紫杉醇类似物(如本文描述的这些)、和连接子(如本文描述的这些)。ANG1005例示了紫杉醇结合物，其包括与三个紫杉醇分子通过酯连接在N-端、以及通过第10位和15位的赖氨酸而连接的血管肽-2肽(SEQ ID NO：97)。
在特定实施方式中，结合物可穿过血脑屏障(BBB)或可优先靶向特定细胞类型，如卵巢、肝、肺、肾、肌肉细胞或可靶向于(本文描述的任何细胞类型的)肿瘤细胞。与这些肽类结合的这些药剂可表现出靶细胞摄取增加，例如，通过受体介导的内吞作用(如通过LRP受体)。结合的药剂可替换地或另外地表现出增加的稳定性或减少的细胞排出(如，由于P-糖蛋白介导的排出)。结合物进一步地在对标准化疗具有耐受性的癌症细胞中具有活性。
多肽
本发明的方法可包括给予包括本文描述的任何多肽的结合物，例如，任何在表4中描述的多肽(如在SEQ ID NO：1-105和107-116如SEQ IDNO：1-97、99、100、101、或107-116中任一个中所定义的多肽)，或其任何片段、类似物、衍生物、或变体(variant)。在特定实施方式中，多肽可与本文描述的多肽具有至少35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、或甚至100％的同一性。相对于在此所描述的序列之一，多肽可具有一个或多个(如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个)替代。其他修饰将在下面更加详细地说明。
结合物的特征还在于这些多肽的片段(如功能片段)。在特定实施方式中，片段能够进入特定细胞类型或在其中聚积(如，卵巢、肝、肺、肾、脾、或肌肉)或能够穿过BBB。多肽的截短体可以是从多肽的N-端、多肽的C端、或这两者的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或更多氨基酸。
其他多肽可通过利用在美国专利申请公开第2006/0189515号(通过引用并入本文中)中描述的测试或方法中的一种、或通过本领域中任何已知的方法进行鉴别。例如，可通过常规的多肽合成生产候选载体，并与泰素(Taxol)结合而给予实验动物。例如，可基于与没有使用结合物治疗的对照(如用未结合药剂治疗)相比，提高注射肿瘤细胞并用结合物治疗的动物的存活率的功效，来鉴别生物活性载体。
在另一个实例中，生物活性多肽可基于其在原位脑灌注测试中在实质中的定位而鉴别。体外BBB测试，如CELLIALTM Technologies开发的模型，可用于鉴别这样的载体。
也可进行用以确定其他组织中的聚积的测试。可将标记的多肽结合物给予动物，并可测量在不同器官中的聚积。例如，结合至可探测标记(如近红外(near-IR)荧光光谱标记，例如Cy5.5)的多肽允许直观的体内可视化。可将这样的多肽给予动物，并且可检测多肽在器官中的存在，因此允许测定多肽在期望器官中的聚积速度和量。在其他实施方式中，多肽可用放射性同位素(如125I)标记。然后将多肽给予动物。一段时间后，将动物处死，并提取动物的器官。然后可采用本领域已知的任何方法，对放射性同位素在每个器官中的量进行测量。通过比较标记的候选多肽在特定器官中的量与标记的对照的量，可以确定候选多肽在特定组织中的具体能力，聚积的速度或量。适当的阴性对照包括任何已知不会转运到特定细胞类型的多肽。
表4
表4
Figure BDA0000122783490000201
表4
Figure BDA0000122783490000211
表4
Figure BDA0000122783490000221
表4
Figure BDA0000122783490000231
表4
第5号肽包括SEQ ID NO：5的序列并在其C-端酰胺化(例如可参见图1)
第67号肽包括SEQ ID NO：67的序列并在其C-端酰胺化(例如可参见图1)
第76号肽包括SEQ ID NO：76的序列并在其C-端酰胺化(例如可参见图1)
第91号肽包括SEQ ID NO：91的序列并在其C-端酰胺化(例如可参见图1)
第107号肽包括SEQ ID NO：97的序列并在其N-端乙酰化
第109号肽包括SEQ ID NO：109的序列并在其N-端乙酰化
第110号肽包括SEQ ID NO：110的序列并在其N-端乙酰化
血管肽-1(SEQ ID NO：67)和血管肽-2(SEQ ID NO：97)的氨基用作药剂结合的位点。为了研究氨基在结合中的作用以及其对这些载体总转运能力的影响，基于血管肽-1和血管肽-2序列，设计具有可变反应性氨基和可变总电荷的新载体。这些多肽在表5中示出。
表5：具有可变氨基靶的载体
Figure BDA0000122783490000242
*血管肽-3是血管肽-2的乙酰化形式
1Ac表示乙酰化
修饰的多肽
本发明的方法还可包括给予包含对本文描述的氨基酸序列(如含有在SEQ ID NO：1-105和107-112如血管肽-3、-4a、-4b、-5、-6、或-7中的任一个中的序列的多肽)具有修饰的多肽的结合物。在特定实施方式中，修饰不会显著破坏所需的生物活性。在一些实施方式中，修饰可能会引起生物活性的降低(如至少5％、10％、20％、25％、35％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、或95％)。在其他实施方式中，修饰对生物活性没有影响或可能提高原始多肽的生物活性(如至少5％、10％、25％、50％、100％、200％、500％、或1000％)。修饰多肽可具有或可优化本发明多肽的一个或多个特征，其在某些情况下可能是需要或期望的。这样的特征包括体内的稳定性、生物利用度、毒性、免疫活性、或免疫学特性(immunoIogicalidentity)。
本发明利用的多肽可包括通过天然加工如翻译后加工、或通过本领域中已知的化学修饰技术修饰的氨基酸或序列。修饰可出现在多肽中的任何位置，包括多肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基端。相同类型的修饰可在给定多肽中的若干位点以相同或不同的程度出现，并且多肽可包含多于一种类型的修饰。多肽可由于泛素化作用而分支，并且其可为环状，具有或不具有分支。环状、分支、以及分支环状多肽可因翻译后天然加工形成或通过合成形成。其它修饰包括聚乙二醇化、乙酰化、酰化、乙酰氨甲基(acetomidomethyl，Acm)基团的添加、ADP-核糖基化、烷基化、酰胺化、生物素化、甲氨酰化、羧乙基化、酯化、共价连接黄素、共价连接血红素部分、共价连接核苷酸或核苷酸衍生物、共价连接药物、共价连接标记物(例如，荧光性的或放射性的)、共价连接脂质或脂质衍生物、共价连接磷脂酰肌醇、交联、环化、二硫键形成、脱甲基、共价交联的形成、胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧基化、糖基化、GPI锚形成(anchorformation)、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化(myristoylation)、氧化、蛋白质水解加工、磷酸化、异戊二烯化(prenylation)、外消旋化、硒酰化(selenoylation)、硫酸盐化、转移-RNA介导的氨基酸添加至蛋白质如精氨酰化(arginylation)和泛素化。
经修饰的多肽可进一步包括多肽序列中的氨基酸插入、缺失(deletion)，或者保守性或非保守性替代(例如，D-氨基酸、脱氨基酸)(例如，其中此类变化基本不改变该多肽的生物活性)。
替代可以是保守性的(即，其中残基被属于统一通用类型(generaltype)或者同一组的另一个残基替换)或非保守性的(即，其中残基被另一种类型的氨基酸替换)。另外，非天然存在的氨基酸可替代天然存在的氨基酸(即，非天然存在的保守性氨基酸替代或非天然存在的非保守性氨基酸替代)。
合成制得的多肽可包括不是由DNA天然编码的氨基酸(例如，非天然存在或非天然氨基酸)的替代。非天然存在的氨基酸实例包括D-氨基酸、具有连接到半胱氨酸硫原子上的乙酰氨基甲基的氨基酸、聚乙二醇化(pegylated)氨基酸、具有式NH2(CH2)nCOOH的ω氨基酸(其中n为2～6)、中性非极性氨基酸，例如肌氨酸、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸和正亮氨酸。苯基甘氨酸可替代Trp、Tyr或Phe；瓜氨酸和蛋氨酸亚砜是中性非极性的，磺丙氨酸是酸性的，并且鸟氨酸是碱性的。脯氨酸可以用羟脯氨酸替代并保持赋予性能的构象。
类似物可通过替代诱变产生并可保持原始多肽的生物活性。被确认为“保守性替代”的替代实例在表3中给出。如果此种替代导致不期望的变化，则引入表6中称为“示例性替代”或如本文进一步描述的关于氨基酸类别的其它类型的替代，并筛选产物。
通过选择替代可实现功能或免疫学特性的实质性修饰，这些替代对维持(a)替代区域内多肽骨架的结构，例如，作为片层或螺旋构象，(b)靶位点上分子的电荷或疏水性，或(c)侧链大小的效果显著不同。基于常见的侧链特性可将天然存在的残基分成几组：
(1)疏水性的：正亮氨酸、蛋氨酸(Met)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe)，
(2)中性亲水性的：半胱氨酸(Cys)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)
(3)酸性/带负电荷的：天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)
(4)碱性的：天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)
(5)影响链取向的残基：甘氨酸(Gly)、脯氨酸(Pro)；
(6)芳香族的：色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe)、组氨酸(His)，
(7)极性的：Ser、Thr、Asn、Gln
(8)碱性带正电荷的：Arg、Lys、His，和；
(9)带电荷的：Asp、Glu、Arg、Lys、His
其它保守性氨基酸替代在表3中列出。
表6：其它氨基酸替代
  原始残基  示例性替代   保守性替代
  Ala(A)  Val、Leu、Ile   Val
  Arg(R)  Lys、Gln、Asn   Lys
  Asn(N)  Gln、His、Lys、Arg   Gln
  Asp(D)  Glu   Glu
  Cys(C)  Ser   Ser
  Gln(Q)  Asn   Asn
  Glu(E)  Asp   Asp
  Gly(G)  Pro   Pro
  His(H)  Asn、Gln、Lys、Arg   Arg
  Ile(I)  Leu、Val、Met、Ala、Phe、正亮氨酸   Leu
  Leu(L)  正亮氨酸、Ile、Val、Met、Ala、Phe   Ile
  Lys(K)  Arg、Gln、Asn   Arg
  Met(M)  Leu、Phe、Ile   Leu
  Phe(F)  Leu、Val、Ile、Ala   Leu
  Pro(P)  Gly   Gly
  Ser(S)  Thr   Thr
  Thr(T)  Ser   Ser
  Trp(W)  Tyr   Tyr
  Tyr(Y)  Trp、Phe、Thr、Ser   Phe
  Val(V)  Ile、Leu、Met、Phe、Ala、正亮氨酸   Leu
另外的类似物
本发明中使用的多肽和结合物可以包括本领域中已知的抑肽酶多肽类似物。例如，美国专利5,807,980描述了牛胰胰蛋白酶抑制剂(抑肽酶)-衍生的抑制剂及其制备方法和治疗用途，其包括SEQ ID NO：102的多肽。这些多肽已用于治疗以组织因子和/或因子VIIIa的异常表现或量为特征的病况，例如异常血栓形成。美国专利5,780,265描述了能够抑制血浆激肽释放酶的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其包括SEQ ID NO：103。美国专利5,118,668描述了牛胰胰蛋白酶抑制剂变体，其包括SEQ ID NO：105。抑肽酶氨基酸序列(SEQ ID NO：98)、血管肽-1氨基酸序列(SEQ ID NO：67)，和SEQ ID NO：64，以及一些生物活性类似物的序列可在国际申请公开WO 2004/060403中查到。
编码抑肽酶类似物的示例性核苷酸序列列于SEQ ID NO：106(atgagaccag atttctgcct cgagccgccg tacactgggc cctgcaaagc tcgtatcatc cgttacttctacaatgcaaa ggcaggcctg tgtcagacct tcgtatacgg cggctgcaga gctaagcgta acaacttcaaatccgcggaa gactgcatgc gtacttgcgg tggtgcttag；Genbank登录号X04666)。这个序列在位置16处编码赖氨酸，而不是缬氨酸，如SEQ ID NO：98中发现的。SEQ ID NO：106核苷酸序列中的突变可通过本领域中的已知方法引入，从而改变位置16处具有缬氨酸的SEQ ID NO：98的多肽产生。其它突变或片段可利用本领域中已知的任何技术获得。
利用国际申请PCT/CA2004/000011中公开的合成抑肽酶序列(或其部分)，通过蛋白质BLAST(Genbank：www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)，可发现抑肽酶类似物的其它实例。根据登录号CAA37967(GI：58005)和1405218C(GI：3604747)，可查到示例性抑肽酶类似物。
结合物
本文描述的多肽或其衍生物与抗癌剂(如本领域中已知的任何抗癌剂)结合。每种多肽可与至少1、2、3、4、5、6、或7种药剂结合。在其他实施方式中，每种药剂有至少1、2、3、4、5、6、7、10、15、20、或更多个多肽与其结合。本发明的结合物可能能够促进药剂在主体的特定细胞类型或组织如卵巢、肝、肺、肾、脾、或肌肉中蓄积(如由于增加摄取或减少排出)。
在转运入特定细胞类型或穿过BBB后药剂可从载体中释放。药剂可例如通过载体和药剂之间化学键的酶切或其它断裂而释放。释放的药剂于是可在没有载体的情况下发挥其预定能力。
在特定的实施方式中，药剂为紫杉醇或紫杉醇衍生物(如本文描述的这些)。其他抗癌剂包括阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲密胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、阿那白滞素(anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、BCG活疫苗(BCG Live)、北伐单抗(bevacuzimab)、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、博来霉素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、放线菌素D(actinomycin D)、达肝素(dalteparin)(例如钠)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、艾库组单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)(例如，HC1)、阿法依伯汀(Epoetin alfa)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、依托泊苷(etoposide)(例如磷酸盐)、依西美坦(exemestane)、芬太尼(fentanyl)(例如柠檬酸盐)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、5-FU、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)(例如，HC1)、吉姆单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、戈舍瑞林(goserelin)(例如乙酸盐)、组氨瑞林(histrelin)(例如乙酸盐)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊比达星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)(例如去铁胺(mesylate))、干扰素α-2b(Interferon alfa-2b)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)(例如乙酸盐)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、CCNU、meclorethamine(氮芥)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)(L-PAM)、巯嘌呤(mercaptopurine)(6-MP)、美司钠(mesna)、甲氨喋吟(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕玛二磷酸(pamidronate)、帕尼单抗、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)(例如二钠)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴垸(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)(光辉霉素(mithramycin))、卟菲尔钠(porfimer)(例如钠)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉菲尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)(例如，马来酸盐)、滑石、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)(VM-26)、睾内酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)(6-TG)、噻替派(thiotepa)、塞替派、塞替派、托泊替康(topotecan)(例如，HC1)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗/I-131(Tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗、维A酸(ATRA)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏林司他(vorinostat)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)。
其他抗癌剂包括抗体。此类抗体的结合可通过本领域中已知的任何方式实现(例如，使用本文描述的结合策略)。任何诊断或治疗性抗体都可以结合到本发明载体中的一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多)。另外，抗体片段(例如，能够结合到抗原)也可以结合到本发明载体。抗体片段包括抗体(例如，本文中描述的任何抗体)的Fab和Fc区、重链和轻链。用于诊断和治疗癌症的示例性抗体包括ABX-EGF(Panitimumab)、OvaRex(Oregovemab)、Theragyn(PEM单抗钇-90(pemtumomabytrrium-90))、Therex、比伐单抗(Bivatuzumab)、Panorex(依决洛单抗(Edrecolomab))、ReoPro(阿昔单抗(Abciximab))、Bexxar(托西莫单抗(Tositumomab))、Mab、独特型105AD7、抗-EpCAM(卡妥索单抗(Catumaxomab))、Mab肺癌(来自Cytoclonal)、赫赛汀(Hereptin)(曲妥珠单抗(Trastuzumab))、Rituxan(利妥昔单抗(Rituximab))、阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐珠单抗(Bevacizumab))、AMD Fab(兰尼单抗(Ranibizumab))、E-26(2nd gen.IgE)(奥马珠单抗(Omalizumab))、泽娃灵(Zevalin)(Rituxan+钇-90)(替依莫单抗(Ibritumomab tiuxetan))、西妥昔单抗(Cetuximab)、BEC2(米妥莫单抗(Mitumomab))、IMC-1C11、nuC242-DM1、Lymphocide(依帕珠单抗(Epratuzumab))、LymphoCideY-90、CEA-Cide(拉贝珠单抗(Labetuzumab))、CEA-CideY-90、CEA-Scan(Tc-99m-标记的阿西莫单抗(arcitumomab))、LeukoScan(Tc-99m-标记的硫索单抗(sulesomab))、LymphoScan(Tc-99m-标记的贝妥莫单抗(bectumomab))、AFP-Scan(Tc-99m-标记的)、HumaRAD-HN(+钇-90)、HumaSPECT(伏妥莫单抗(Votumumab))、MDX-101(CTLA-4)、MDX-210(her-2过表达)、MDX-210/MAK、Vitaxin、Mab 425、IS-IL-2、Campath(阿伦珠单抗(alemtuzumab))、CD20抗生蛋白链菌素、Avidicin、(白蛋白+NRLU13)、Oncolym(+碘-131)Cotara(+碘-131)、C215(+金黄色葡萄球菌肠毒素，Mab肺/肾癌(来自Pharmacia公司)、他那可单抗他那托(nacolomab tafenatox)(C242金黄色葡萄球菌肠毒素)、Nuvion(维西珠单抗(Visilizumab))、SMART M195、SMART 1D10、CEAVac、TriGem、TriAb、放射标记的NovoMAb-G2、Monopharm C、GlioMAb-H(+白树因毒素(gelonin toxin))、Rituxan(利妥昔单抗(Rituximab))，和ING-1。另外的治疗性抗体包括5G1.1(艾库组单抗(Ecluizumab))、5G1.1-SC(培克珠单抗(Pexelizumab))、ABX-CBL(戈利木单抗(Gavilimomab))、ABX-IL8、Antegren(那他珠单抗(Natalizumab))、抗-CD11a(依法珠单抗(Efalizumab))、抗-CD18(来自Genetech)、抗-LFA1、Antova、BTI-322、CDP571、CDP850、Corsevin M、D2E7(阿达木单抗(Adalimumab))、Humira(阿达木单抗)、Hu23F2G(罗维珠单抗(Rovelizumab))、IC14、IDEC-114、IDEC-131、IDEC-151、IDEC-152、英利昔单抗(Infliximab)(Remicade)、LDP-01、LDP-02、MAK-195F(阿非莫单抗(Afelimomab))、MDX-33、MDX-CD4、MEDI-507(西利珠单抗(Siplizumab))、OKT4A、OKT3(莫罗莫那(Muromonab)-CD3)和ReoPro(阿昔单抗(Abciximab))。
结合物连接子
本发明中使用的结合物可包括利用本领域已知的任何交联(结合)剂或方案(获得的结合物)，其中许多是市售的。此种方案和试剂包括与氨基、羧基、巯基、羰基、碳水化合物和/或酚基发生反应的交联剂。此种方案的量、次数和条件可以变化从而优化结合。交联剂含有至少两个反应性基团并且通常分成同型官能交联剂(含有相同的反应性基团)和异型官能交联剂(含有不相同的反应性基团)。本发明交联剂可以是同型二官能和/或异型二官能的。此外，交联剂可以在反应部分之间并入“间隔物(spacer)”，或交联剂中的两个反应部分可以直接连接。键可以包括酯键。
示例性连接物包括BS3[二(硫代琥珀酰亚胺基)辛二酸酯)、NHS/EDC(N-羟基琥珀酰亚胺和N-乙基-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、硫代-EMCS([N-e-马来酰亚胺基己酸]酰肼)、SATA(N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代乙酸酯)以及酰肼。BS3是同型二官能N-羟基琥珀酰亚胺酯，其靶向可接近的伯胺。结合方案例示在图2中。NHS/EDC允许伯胺基团与羧基基团结合。硫代-EMCS是异型二官能反应性基团(马来酰亚胺和NHS-酯)，其对于巯基和氨基是反应性的。利用硫代-NHS/EDC活化的胺连接(偶接，coupling)可以用来交联治疗性抗体与本发明多肽。所得结合物稳定且保持抗体的生物学活性。而且，它在连接程序中具有可靠控制的高结合能力以及低非特异性相互作用。SATA对胺有反应性，并加入受保护的巯基基团。NHS-酯与伯胺反应从而形成稳定的酰胺键。巯基基团可以利用羟基胺去保护。酰肼可以用来将羧基连接到伯胺，因此可以用于连接糖蛋白。
小分子如治疗剂可以结合到多肽(如，本文描述的那些)。示例性小分子，紫杉醇，具有对于结合有用的两个重要位置(位置C2′和C7)。载体或本发明载体与紫杉醇的结合可以如下进行。简而言之，紫杉醇与酸酐琥珀酸吡啶在室温下反应3小时从而在位置2′附接琥珀酰基。2′-琥珀酰基紫杉醇在位置2′具有可剪切的酯键，可以简单地释放琥珀酸。如果需要，这种可剪切的酯键可以利用连接子进一步用于各种修饰。所得的2′-O-琥珀酰基-紫杉醇然后与DMSO中的EDC/NHS在室温下反应9小时，接着在室温下加入该载体或林格氏液/DMSO中的载体，再反应4小时。图8中描绘的结合反应可通过HPLC监控。每个中间体如紫杉醇、2’-O-琥珀酰基-紫杉醇和2’-O-NHS-琥珀酰基-紫杉醇可利用不同方法进行纯化和验证，例如HPLC、薄层液相色谱、NMR(13C或1H交换)、熔点、质谱。最终结合物可通过质谱和SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分析。这使在每个载体上结合的紫杉醇分子的数量得以确定。
剂量
本文描述的任何结合物或组合物的剂量取决于多个因素，包括：给予方法、疾病严重性、癌症是要治疗还是预防，以及待治疗主体的年龄、体重和健康状况。
关于本发明的治疗方法，并不是要将载体、结合物或组合物对主体的给予局限于特定的给予模式、剂量或给药频率；本发明考虑了所有给予模式。该结合物或组合物可以以单剂量或多剂量给予主体。例如，本文描述的或利用本发明筛选方法鉴定的化合物可以一周给予一次，持续例如2、3、4、5、6、7、8、10、15、20或更多周。应当理解，对于任何特定主体，具体的给药方案应根据个体需要以及给药或监督组合物给药人员的专业判断而随时间进行调整。例如，如果较低剂量在治疗本文描述的疾病或病况(例如，癌症)中未提供足够的活性，则组合物的剂量可以增加。相反，如果疾病(例如癌症)减轻或消除，则该组合物的剂量可以降低。
虽然主治医生最终将决定适当的量和剂量方案，但本文描述的载体、结合物或组合物的治疗有效量可以，例如在0.0035μg～20μg/kg体重/天或0.010μg～140μg/kg体重/周的范围内。期望地，治疗有效量在0.025μg～10μg/kg的范围内，例如每天、每隔一天或一周两次给予至少0.025、0.035、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0或9.0μg/kg体重。另外，治疗有效量可以在0.05μg～20μg/kg的范围内，例如每周、每隔一周、每三周、或每月一次地给予至少0.05、0.7、0.15、0.2、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0或18.0μg/kg体重。此外，化合物的治疗有效量可以在，例如每隔一天、每周一次、每隔一周或每三周给予0.1mg/m2～2,000mg/m2的范围内。例如，ANG1005可每一、二、三、四周，或每月或每隔一月地给予50、100、200、300、400、420、500、600、650、700、800或1,000mg/m2。在一个特别的实施例中，ANG1005每三周给予300mg/m2或420mg/m2。在另一个实施方式中，治疗有效量在1000μg/m2～20,000μg/m2的范围内，例如每日、每隔一天、每周两次、每周，或每隔一周给予至少1000、1500、4000或14,000μg/m2化合物。
药物组合物的配制
本文描述的结合物、或包含结合物的组合物，可通过实现治疗卵巢癌的化合物浓度的任何合适方式进行给予。结合物可以在任何合适量的任何适合载体物质中，并且通常存在的量以组合物的总重量计为1-95wt％。组合物可以以适于口服、非胃肠道(如静脉内或肌内)、直肠、皮肤、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴剂)、局部、眼部、或颅内给予途径的剂型提供。因此，组合物可为如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬剂、乳剂、溶液、凝胶包括水凝胶、糊剂、软膏(ointment)、乳膏(cream)、硬膏(plaster)、灌剂(drenches)、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物(implant)、喷雾剂、或气雾剂的形式。药物组合物可根据常规制药实践(参见，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th edition，2000，ed.A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，和Encyclopediaof Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)进行配制。
药物组合物可配制为在给予后立刻、或在给予后的任何预定时间或时间段释放(一种或多种)结合物。后面类型的组合物通常称为控释制剂，其包括(i)在体内经延长的时间段产生基本上恒定浓度的(一种或多种)结合物的制剂；(ii)在预定的滞留时间后，在体内经延长的时间段产生基本上恒定浓度的(一种或多种)结合物的制剂；(iii)通过维持(一种或多种)结合物在体内的相对恒定、有效的水平并伴随使与(一种或多种)结合物的血浆水平波动相关的不良副反应(锯齿状动力学模式)最小化，从而保持(一种或多种)结合物在预定的时间段内的作用的制剂；(iv)使(一种或多种)结合物的作用局部化的制剂，如，使控释组合物空间布置于邻近或处于患病组织或器官中；(v)实现方便给药的制剂，如，组合物每周一次或每两周一次给予；和(vi)通过利用载体或化学衍生物以将化合物递送至特定靶细胞类型，从而靶向(一种或多种)结合物的作用的制剂。对于具有胃肠道内窄吸收窗或相对较短生物半衰期的结合物，以控释制剂形式给予(一种或多种)结合物是尤其优选的。
可寻求任何多种策略，以获得这样的受控释放，其中所讨论的(一种或多种)结合物的释放速率超过代谢速率。在一个实例中，受控释放是通过适当选择获得各种配制参数和成分(包括如各种类型的控释放组分和包衣)而获得。因此，利用合适的赋形剂将(一种或多种)结合物配制为药物组合物，该药物组合物在给予后会以受控方式释放结合物。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混剂、乳剂、微囊剂、分子复合物、微球体、纳米粒子、贴剂、和脂质体。
药物组合物的配制
本文描述的结合物、或包含结合物的组合物，可通过实现治疗卵巢癌的化合物浓度的任何合适方式进行给予。结合物可以在任何合适量的任何适合载体物质中，并且通常存在的量以组合物的总重量计为1-95wt％。组合物可以以适于口服、非胃肠道(如静脉内或肌内)、直肠、皮肤、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴剂)、局部、眼部、或颅内给予途径的剂型提供。因此，组合物可为如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬剂、乳剂、溶液、凝胶包括水凝胶、糊剂、软膏(ointment)、乳膏(cream)、硬膏(plaster)、灌剂(drenches)、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物(implant)、喷雾剂、或气雾剂的形式。药物组合物可根据常规制药实践(参见，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th edition，2000，ed.A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，和Encyclopediaof Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)进行配制。
药物组合物可配制为在给予后立刻、或在给予后的任何预定时间或时间段释放(一种或多种)结合物。后面类型的组合物通常称为控释制剂，其包括(i)在体内经延长的时间段产生基本上恒定浓度的(一种或多种)结合物的制剂；(ii)在预定的滞留时间后，在体内经延长的时间段产生基本上恒定浓度的(一种或多种)结合物的制剂；(iii)通过维持(一种或多种)结合物在体内的相对恒定、有效的水平并伴随使与(一种或多种)结合物的血浆水平波动相关的不良副反应(锯齿状动力学模式)最小化，从而保持(一种或多种)结合物在预定的时间段内的作用的制剂；(iv)使(一种或多种)结合物的作用局部化的制剂，如，使控释组合物空间布置于邻近或处于患病组织或器官中；(v)实现方便给药的制剂，如，组合物每周一次或每两周一次给予；和(vi)通过利用载体或化学衍生物以将化合物递送至特定靶细胞类型，从而靶向(一种或多种)结合物的作用的制剂。对于具有胃肠道内窄吸收窗或相对较短生物半衰期的结合物，以控释制剂形式给予(一种或多种)结合物是尤其优选的。
可寻求任何多种策略，以获得这样的受控释放，其中所讨论的(一种或多种)结合物的释放速率超过代谢速率。在一个实例中，受控释放是通过适当选择获得各种配制参数和成分(包括如各种类型的控释放组分和包衣)而获得。因此，利用合适的赋形剂将(一种或多种)结合物配制为药物组合物，该药物组合物在给予后会以受控方式释放结合物。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混剂、乳剂、微囊剂、分子复合物、微球体、纳米粒子、贴剂、和脂质体。
其他实施方式
在本说明书中提到的所有专利、专利申请、和公开通过引用并入本文中，其并入程度如同指明每个独立的专利、专利申请、或公开具体并单独地通过引用并入本文中。

Claims (24)

1.一种治疗患有原发于卵巢的癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的结合物，所述结合物包含：
(a)抗癌剂；和
(b)多肽，包含与TFFYGGSRGKRNNFKTEEY(SEQ ID NO：97)具有至少80％同一性的氨基酸序列，其中，所述多肽结合至所述抗癌剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述抗癌剂选自由紫杉醇、长春碱、长春新碱、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、泰索帝、美法仑、和苯丁酸氮芥组成的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述抗癌剂为紫杉醇。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述多肽包含与SEQID NO：97的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述多肽包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述多肽由SEQ ID NO：97的氨基酸序列组成。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述结合物以100mg/m2至2000mg/m2的剂量给予。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述结合物以300mg/m2至1000mg/m2的剂量给予。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述结合物是静脉内给予。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述癌症已转移至卵巢外的至少一个部位，并且所述方法对治疗所述转移有效。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述癌症已转移至所述患者的脑外的至少一个部位。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述癌症已转移至所述患者的骨盆外。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述癌症已转移至脑、肺、肝、或它们的组合。
14.根据权利要求10所述的方法，其中，所述癌症已转移至淋巴系统。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，所述癌症包含测定为具有耐药性的细胞。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述癌症细胞表达MDR1。
17.根据权利要求15-16所述的方法，其中，所述细胞对紫杉醇治疗或用紫杉烷衍生物治疗具有耐受性。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括给予第二抗癌治疗。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中，所述患者之前已接受另一种化疗剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述癌症对所述之前已接受的化疗剂具有耐受性。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述之前已接受的化疗剂为紫杉醇、铂基药剂、烷化剂、或它们的组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述铂基药剂为卡铂或顺铂。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中，所述患者之前已接受卡铂-紫杉醇联合治疗。
24.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中，所述癌症为卵巢上皮癌或卵巢腺癌、或其转移形式。
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