CN1226999C - 适于胃肠外给药的增溶过的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及胃肠外给药的含水药物组合物，所述的组合物包括i)作为活性物质的室温下水溶解度≤0.1%的并且在含水酸性环境中易于降解的维生素D或维生素D类似物，ii)能够溶解所述活性物质的非离子增溶剂，该增溶剂是低组胺释放剂并含有任意地与聚乙二醇混合的脂肪酸聚乙二醇酯，如本文介绍的检测时对最终混合物中活性物质的稳定性无负面影响，以及iii)含水载体。此外，本发明涉及聚乙二醇酯作为非离子增溶剂的用途。

Description

适于胃肠外给药的增溶过的药物组合物
发明领域
本发明涉及胃肠外给药的含水药物组合物，它包含低水溶性的治疗和/或预防的活性物质。此外，这种活性物质在含水酸性环境中易于降解。
发明背景
许多药物的一种重要的给药途径是胃肠外途径。首先，许多药物通过胃肠粘膜不能充分吸收以达到希望的治疗和/或预防作用的全身浓度。第二，许多情形下需要治疗作用较快地开始，于是药物的胃肠外给药无疑是第一选择，特别是静脉内给药。
胃肠外给药的组合物可以是水或油溶液、分散液、乳剂、悬浮液等等形式。尤其当组合物静脉内给药时，溶液形式的组合物是优选的。然而，许多药物在水中的溶解度很低，即为了获得溶液形式的含水组合物，需要采用含有水和一种或多种有机溶剂的溶剂混合物，例如常规的含有乙醇-丙二醇的共溶剂组合物。
另一种可能是采用增溶剂，例如CremophorEL。然而，含有CremophorEL的组合物的胃肠外给药以前发现会引起组胺释放(Lorenz，W.等人，于药物及其作用(Agents and Actions)，1982，121/2，64-80和Ennis，M.等人，于药物及其作用(Agents and Actions)，1985，16 3/4，265-268)。溶解在Cremophor@ EL的药物给药之后，在人体产生的过敏性反应引起显著的临床问题。EschaLier，A.等人，Cancer Chemother Pharmacol 1988；21(3)：246-50，揭示用作增溶剂的另一种药用赋形剂Cremophor EL和吐温80诱发非特异的组胺释放。因此，已经进行了识别和或研发基本上无组胺释放效应的增溶剂的研究。已经推荐德国BASF生产的SolutolHS15作为增溶剂，它无毒性并且基本上无不希望的组胺释放效应，即它被当作低组胺释放剂。
现有技术的含有SolutolHS 15组合物具有较高含量的SolutolHS 15并且，此外，其它的辅助性成分也包括在这种组合物中(例如乳化剂、有机溶剂、螯合剂，等等)。然而，研发药物组合物时特别是研发胃肠外给药的组合物时，采用无毒辅助性物质是唯一目的，这些物质具有需要的功能，并且仅以最低可能的含量满足需要的功能。因此，仍然需要研发胃肠外给药的基本上无不希望的组胺释放副作用，并且其中的增溶剂和其它辅助性物质含量极低的组合物。当研发含有极低水溶性化合物例如维生素D或维生素D类似物的组合物时，这种需求是特别需要的。
本发明者已经发现含有维生素D或维生素D类似物的增溶过的含水药物组合物作为药物可以通过采用较少量的增溶剂和比较少量的辅助性物质(需要时或者可有可无地)获得。此外，就药物的化学稳定性而言这样的组合物是稳定的。
发明概述
从而，本发明提供一种胃肠外给药的含水药物组合物，所述组合物包括作为活性物质的维生素D或维生素D类似物，其在室温下水中溶解度≤0.1％w/v，并且在含水酸性环境易于降解；一种能够溶解所述活性物质的非离子增溶剂，该增溶剂是低组胺释放剂而且含有聚乙二醇脂肪酸酯并任意地与聚乙二醇混合，而且对如本文描述的确定的最终组合物中的活性物质稳定性无负面影响；以及含水载体。
本发明也涉及包括给予需要的病人本发明的组合物的肿瘤疾病的治疗方法。所述肿瘤疾病优选肝细胞性肝癌、胰腺、乳房、结肠或前列腺癌，或者血液学的肿瘤疾病。本发明也涉及Solutol HS 15(ME/DZ-D205，1996年十月solutol.doc，Technishes Merkblatt，Solutol HS 15，聚乙烯-660-羟基硬脂酸盐als nichtionogenerisungsvermittler für Injektionsisungen，MEF 151 d，1986年1月，或者如最近BASF精细化工公司的技术信息(TechnicalInformation ME)151 e(977)1998年7月(MPM)的介绍)作为稳定剂以及制备本发明的组合物的方法。
本发明的详细描述
在上下文中，术语″在含水酸性环境易于降解″意谓大约25℃的温度时在酸性pH(例如pH4)下活性物质的降解速率至少是中性-弱碱性pH(例如pH8)下的五倍。以药物如维生素D和维生素D类似物观察所述降解，其显示在pH下降和降解速度常数升高之间的关系。
此外，术语″对稳定性无副作用″意指在本发明组合物中的活性物质，最多以含有同样量活性物质的常规共溶剂组合物中同样活性物质在与本发明组合物相同的pH下降解的相同数量级或者更低数量级。适合用于测试任何稳定性效应的共溶剂组合物是本文实施例3介绍的共溶剂组合物，即含有重量比为大约1∶5至大约1∶10的乙醇-丙二醇的共溶剂组合物。
在上下文中术语″稳定性″意谓在40℃贮藏3个月之后，观察到最多大约10％w/w的活性物质降解，例如至多大约6％w/w或者至多大约3％w/w的活性物质的降解。
在上下文中术语″活性物质″意谓任何生物学上或药理学上活性物质或者含抗原物质；该术语包括具有治疗和/或预防作用以及在影响包括动物或人的哺乳动物的疾病的治疗或预防，或者在任何动物或人生理条件的调节中有用的药物，它也包括在给予有效量时具有对活细胞或生物体有效的任何生物学活性物质。术语″活性物质″还包括维生素、营养物和其它的对哺乳动物具有生理学作用的物质。该术语也包括活性物质的转运形式，例如前体药物、生理学或药学上可接受的活性物质的盐和活性物质的复合体。
如上所述，用于本发明组合物的活性物质具有极低的水溶解度。这样的物质的一个例子是维生素D或者维生素D类似物。
特别适用于本发明的组合物的维生素D类似物是司可骨化醇(Seocalcitol)[1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5’-乙基-5’-羟基-庚-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯]；α-骨化醇(calcidol)[1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-甲基-戊基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯]；1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基-庚-1(E)-烯-3-炔-1-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；钙泊三醇；骨化三醇[1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-戊基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯]；塔骨化醇(tacalcitol)[1α，24R-二羟基-维生素D3]，22-噁骨化三醇(oxacalcitol)；OCT；麦骨化醇(maxacalcitol)；1α-羟基-维生素D2；1α-羟基维生素D2；1α，25-二羟基-19-降-维生素D2；帕里骨化醇(paricalcitol)；(7E，22E)-19-降-9，10-开环甾烷醇(secoergosta)-5，7，22-三烯-1α，3β-25-三醇；26，27-六氟-1α，25-二羟基-维生素D3；法勒骨化三醇(falecalcitriol)；1α，24S-二羟基-维生素D2；24R-乙基-1α-羟基-维生素D3；和1α-羟基-维生素D5，以及它们的混合物。
本文介绍的维生素D类似物和维生素D物质在水中溶解度至多为0.1％，并且从微溶于水到实际上不溶于水，如Ph.Eur.1997 generalnotices p.3和USP23 General notices p.10介绍的一样。
其它相关的物质是：
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基-1-庚基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(6-羟基-6-甲基-1-庚基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(6-羟基-6-甲基庚-1(E)-烯-1-基-9，10)-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(6-乙基-6-羟基-1-辛基)-9，10)-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(7-羟基-7-甲基-1-辛基)-9，10)-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(7-羟基-7-甲基辛-1(E)-烯-1-基-9，10)-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(6’-甲基-1’-庚基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5’-羟基-5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4’-羟基-4’乙基-1’-己氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(6’-羟基-1’-己氧基-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5’-羟基-5’-乙基-1’-庚氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10，19-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5’-羟基-5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4’-羟基-4’-(1″-丙基)-1’-庚氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4’-羟基-4’-甲基-1’-戊氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3’-羟基-3’-甲基-1’-丁氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(4-羟基-4-甲基-1-戊基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5-乙基-5-羟基-1-庚基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5-乙基-5-羟基-庚-1(E)-烯-1-基)，9，10-开环孕甾-5(2)，7(E)，10(19)-三烯；
1 (S)，3 (R)-二羟基-20-(5’-羟基-5’-甲基-己-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1 (S)，3 (R)-二羟基-20-(5’-乙基-5’羟基-庚-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1 (S)，3 (R)-二羟基-20-(6’-羟基-己-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1 (S)，3 (R)-二羟基-20-(5’-环丙基-5’-羟基-戊-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)-7(E)，10，19-三烯(5’ (R)和5’ (S)异构体)；
1 (S)，3 (R)-二羟基-20-(6’-羟基-6’-甲基-庚-1’(E)，3″(E)-二烯-1’-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-(2-羟基-2-戊基)-苯甲氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-(3-羟基-3-丙基)-苯甲氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-三氟代甲基-5，5，5-三氟-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(2-羟基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊基硫代甲基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊基磺酰基甲基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊氧基孟醇)-9，10-开环-孕甾-5(Z)-7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(6’-乙基-6’-羟基-辛-1’-炔-1’-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(7’-乙基-7’-羟基-壬-1’-炔-1’-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1，5-二羟基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；异构体A；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基-1-甲氧基-2-庚炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；异构体A；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2-庚炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；异构体A；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-甲氧基-4-羟基-4-乙基-2-己炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；异构体A；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-乙氧基-4-羟基-4-乙基-2-己炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；异构体A；
1(S)，3(R)-二羟基-20-(4-乙基-4-羟基-1-己炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)17(20)(Z)-四烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20-(5-乙基-5-羟基-1-庚炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)，17(20)(Z)-四烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20-(6-乙基-6-羟基-1-辛炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-4，4-二氟-5-羟基-庚氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4，4-二氯-5-羟基-5-甲基-己氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4，4-二氟-5-羟基-5-甲基-己氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-氟-4-甲基-戊基-氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-乙基-4-氟-己基-氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-氟-5-甲基-己基-氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)，20(S)-三羟基-20-(4-乙基-4-羟基-1-己基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-甲氧基-20-(4-乙基-4-羟基-1-己基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-乙氧基-20-(4-乙基-4-羟基-1-己基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-[3-(2-羟基-2-甲基-1-丙氧基)-丙-1E-烯-1-基]-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-乙基-4-羟基-1-己硫基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[5-甲基-5-羟基-1-己硫基]-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(1-甲基-1-羟乙基)苄硫基]-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-甲基-3-羟基-1-丁硫基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)-7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基-庚-1(E)-烯-3-炔-1-基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
24-氧代-1(S)，3(R)，25-三羟基-20(S)-9，10-开环-胆甾-5(Z)，7(E)，10，19-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-氧代-4-羟基-4-乙基-1-己氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(5-甲基-5-羟基-己氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羟基-己氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羟基-己-2-炔氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-羟基-4-甲基戊氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-羟基-4-甲基戊)-2-炔-1-基氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(3，1-羟基-1-甲基乙基)苯甲氧基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-甲氧基-4-羟基-4-甲基-1-戊基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；异构体A；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-乙氧基-4-羟基-4-甲基-1-戊基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；异构体A；
1(S)，3(R)，25-三羟基-(20(S)-9，10-开环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯；
1(S)，3(R)-二羟基-(20(S)-(6’-羟基-6’-甲基-4’(E)-庚烯-1’基)-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)，22(S)，25-四羟基-20(R)，9，10-开环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯；
22(S)-乙氧基-1(S)-3(R)，25-三羟基-10(R)-，9，10-开环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(1，23(E)-四烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯甲氧基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或者对应的20(R)异构体；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯硫基甲基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或者对应的20(R)异构体；
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(4-羟基-4-甲基戊-1-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基庚-1-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或者对应的20(S)异构体；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基庚-1(E)，3(E)-二烯-1-基)-9，10开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或者对应的20(S)异构体；
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-环丙基-3-羟基丙-1(E)-烯-1-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯(24(S)异构体)或者对应的24(R)异构体；
1(S)，3(R)-二羟基-20(1，5-二羟基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，以及22-异构体。
增溶剂
如上所述，本发明的组合物含有能够增溶活性物质的非离子增溶剂。这种增溶剂含有聚氧化乙烯基团并且在最终的组合物中对活性物质的稳定性无负面影响。最终的组合物优选水溶液形式。通常地，溶液形式的胃肠外给药形式是非常有益的，例如，由于i)较快开始起作用，ii)较好的再现性，和iii)与亦为溶液形式但含有共溶剂的组合物相比，注射后在注射部位疼痛较少。
一些表面活性剂(即以低浓度吸附在体系的表面或界面并改变表面或者界面的自由能以及表面或界面的张力的物质)亦具有作为增溶剂的功能。
增溶作用可被定义为通过引入另外的两亲组分制备热力学稳定的通常在给定溶剂中不溶或微溶的物质的各向同性溶液。增溶作用通常由胶束的形成产生(即增溶剂浓度必须在它们的临界胶束浓度之上)，并且其中胶束中增溶分子部位是i)在胶束溶剂界面的表面，ii)在亲水基团之间，或者iii)在胶束内核中。
非离子增溶剂是一种其中增溶剂的亲水部分不带电荷但是从强极性基团例如羟基或聚氧乙烯基团衍生出它的水溶性的增溶剂。
用于本发明药物组合物的一种非离子增溶剂通常是低组胺释放剂，即一种物质，例如与CremophorEL相比，它在狗和猫中首次服用(first exposure)至多释放出CremophorEL方法释放的组胺的1/10，其中CremophorEL方法是Lorenz W.等人于药物及其作用(Agents and Actions)，1982，12 1/2，64-80和Ennis，M.等人于药物及其作用(Agents and Actions)，1985，16 3/4，265-268中发表的用于测量组胺释放的方法。
用于本发明的药物组合物的非离子增溶剂通常含有疏水部分和亲水部分，例如大约70％w/w的疏水部分和大约30％w/w的亲水部分。
适用于本发明的药物组合物的非离子增溶剂是聚乙二醇酯，并任意地与聚乙二醇混合。聚乙二醇和/或聚乙二醇酯的聚乙二醇部分通常具有大约200至大约4000的分子量。
更具体地，聚乙二醇酯是聚羟基硬脂酸乙二醇酯，例如聚12-羟基硬脂酸乙二醇酯，并且聚羟基硬脂酸乙二醇酯是单酯、二酯或其混合物。
如上所述，按照本发明的药物组合物进一步包括聚乙二醇。在本发明优选的实施方案中，聚乙二醇和/或聚乙二醇酯的聚乙二醇部分适用于按照本发明具有大约200至大约800分子量的组合物。
用于按照本发明的药物组合物的特别适合的增溶剂是含有例如SolutolHS15的聚羟基硬脂酸乙二醇66 0酯的增溶剂。SolutolHS15由BASF制造，参见BASF精细化工公司技术信息ME 151e)(977)1998年7月(MPM)，并且含有大约65-70％的作为疏水部分的12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯和大约25-30％的作为亲水部分的聚乙二醇。SolutolHS15的主要的脂肪酸成分是12-羟基硬脂酸，这里也存在可测含量的硬脂酸和棕榈酸。游离的聚乙二醇与其单酯和二酯并存，并且进一步的2-3％的12-羟基已经被环氧乙烷醚化。已经证实SolutolHS15特别适合用作按照本发明的组合物的增溶剂。然而，其它的12-羟基硬脂酸、硬脂酸、棕榈酸的聚乙二醇酯和/或聚乙二醇以及分子量不同于SolutolHS15的聚乙二醇酯和/或聚乙二醇的组合，当然在本发明的范围之内。
一般地，适用于按照本发明的组合物的非离子增溶剂的HLB值至少是大约12。
按照本发明的组合物中的非离子增溶剂的浓度尽可能地低(以便避免给药后任何显著的负面影响)，通常在大约0.001％至大约30％w/v的范围之内，例如大约0.005％至大约25％w/v，大约0.01至大约20％w/v，大约0.01至大约15％，大约0.01％至大约10％w/v，大约0.01％至大约8％w/v，大约0.05％至大约6％w/v，大约0.05％至大约5％w/v，大约0.1％至大约3％w/v，大约0.2％至大约2％w/v，大约0.3％至大约1.5％w/v或者大约0.4％至大约1％w/v，例如大约0.5％w/v。
含水载体
按照本发明的组合物包括含水载体。含水载体当然含有水，但是它另外也含有pH调节剂，稳定剂，增溶剂(见上)，等渗调节剂，溶剂(例如有机溶剂；如下讨论的，按照本发明的组合物最适于配制成不含有机溶剂，但是在某些情形下，它也可适当地包括有机溶剂)，等等。按照本发明的组合物中的水的浓度通常至少是大约65％至大约99％w/w。
与现有技术的组合物相比，并未要求按照本发明的组合物的含水载体含有任何螯合剂、乙醇和/或另外的有机溶剂。
按照本发明的组合物的pH通常在生理学范围之内，即它在大约7.0至大约9.0的范围内，例如大约7.2至大约8.5，大约7.3至大约8.0，大约7.3至大约7.8，大约7.4至大约7.6，例如7.4或7.5。
在本发明的有益的实施方案中，组合物包含大约0.0001％至大约0.01％w/v的司可骨化醇和大约0.1％至大约1.5％w/v的SolutolHS15或者大约0.0005％至大约0.0025％w/v的司可骨化醇和大约0.2％至大约1.0％w/v的SolutolHS15。
按照本发明的药物组合物可进一步包括抗氧化剂。特别适合的是其在水中的溶解度至少1.5倍于其在非离子增溶剂中的溶解度的抗氧化剂。有关的例子是抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其混合物
在上下文中抗氧化剂可溶于水是重要的。在按照本发明的组合物中，部分活性物质以溶解形式存在于含水介质中，在这种介质中无氧化发生。相反，如果抗氧化剂是脂溶性的，可预料抗氧化剂和活性物质在胶束的空间竞争将导致活性物质溶解度的下降。
抗氧化剂-例如抗坏血酸钠-的浓度，当存在于按照本发明的组合物中时，大约是0.2％至大约3％w/v，例如大约0.3％至大约2.5％w/v或大约0.4至大约2.0％w/v，例如在最终组合物中大约0.5％w/v。
如本文实施例显示的，本发明的具体的实施方案是一种药物组合物，它含有
10μg  司可骨化醇
15.4mg  磷酸氢二钠二水合物
2mg  磷酸二氢钠二水合物
0.8mg  氯化钠
5mg  抗坏血酸钠
5mg SolutolHS15
加至1ml注射用水。
按照本发明的组合物的用途
含有如以上介绍的物质的维生素D或维生素D类似物的组合物，适用于治疗和/或预防：
i)症状特征在于异常的细胞分化和/或细胞增生的疾病，例如牛皮癣和其它的角质化紊乱、HIV有关的皮肤病、伤口愈合、肿瘤疾病和癌。肿瘤疾病的具体例子是肝细胞性肝癌、胰腺、乳房、结肠和前列腺癌以及血液学的肿瘤疾病和皮肤癌，和
ii)免疫系统疾病或失调，例如宿主抗移植物和移植物抗宿主反应和移植排斥，和自身免疫疾病例如盘状和系统性红斑狼疮、糖尿病和自身免疫型的慢性皮肤病例如硬皮病和寻常性天疱疮，和
iii)炎症性的疾病例如风湿性关节炎以及大量的其它的疾病或疾病状态的治疗和/或预防，包括甲状旁腺机能亢进，特别与肾衰竭有关的继发性甲状旁腺机能亢进，认知性损伤或者老年性痴呆(早老性痴呆疾病)和其它的神经变性疾病，高血压、痤疮、脱发，皮肤萎缩例如甾体类诱导的皮肤萎缩、皮肤老化，包括光老化以及促进骨质增生和治疗/预防骨质疏松症和软骨病。
按照本发明的组合物特别适于治疗细胞增生紊乱疾病；钙代谢紊乱疾病，例如肾病性骨营养不良、甲状旁腺功能低下、耐维生素D性血磷酸盐低下性佝偻病，或者软骨症；或者肿瘤疾病，例如肝细胞性肝癌、胰腺、乳房、结肠或前列腺癌，或者血液学肿瘤疾病；这里的治疗方法包括对需要本发明的组合物的病人给药。
按照本发明的组合物的给药途径
如在导言部分提到的，按照本发明的组合物用于胃肠外给药，即通过注射给例如动物或人体使用。应用可以是静脉内的、肌肉内的和皮下途径，对于适用于与肿瘤疾病相关的组合物优选静脉内途径。
然而，不论相关，按照本发明的组合物也适用于通过其它的给药途径例如口服途径、局部途径和经鼻途径。在这样的情形下，本领域的熟炼技术人员可根据活性物质的浓度以及包含于该组合物中其它的成分进行任何需要的调节。
按照本发明的组合物通常以水溶液形式存在。然而，在某些情形下，例如与组合物的通过局部治疗或口服途径给药有关，按照本发明的组合物是溶液或凝胶形式的液体组合物。
除了活性物质和含水载体之外，按照本发明的组合物也包含可药用或化妆品上可接受的赋形剂例如像对羟基苯甲酸酯的防腐剂，例如甲基、乙基或丙基对-羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵和苯甲醇，如上讨论的抗氧化剂，螯合剂例如EDTA、枸椽酸和磷酸，香味剂，胶凝剂例如水溶性纤维素衍生物和卡波姆。
按照本发明的组合物可以表示为单位剂量形式(例如安瓿)或者多单位剂量组合物(即含两次或多次剂量的小瓶)。
剂量
一般地组合物中的活性物质的浓度和剂量取决于治疗或预防的症状和希望或需要的给药频率。药物组合物中的活性物质的浓度无疑取决于第二化合物的性质、它的效力、预防或治疗疾病的严重性和病人的年龄和状况。在药物组合物中适于选择活性物质的有关浓度的方法对本领域的熟练技术人员是已知的，并且可以按照已有的优良临床实践(GCP)指南或者如CPMC/E.U.优良临床实践指南(Guidelines for GoodClinical Practice)95/135介绍的新药免检(″IND″)准则进行。本领域的熟练技术人员，通过采用以上描述的标准教科书、指南和规则介绍的方法，以及本领域内常规知识，仅采用常规实施方法，能够选择适于任何活性物质生效的准确剂量以及剂型。
在含有司可骨化醇作为活性物质的实施方案中，大约1-100μg的剂量是适当的。
本发明的其它方面
本发明也涉及到制备按照本发明的组合物的方法。本文的实施例给出了涉及制备的细节。此外本发明涉及到非离子增溶剂作为稳定剂的用途、活性物质对例如人的给药方法，该方法包括给需要的人治疗和/或预防有效量的本发明的药物组合物中的活性物质，以及肿瘤疾病的治疗和/或预防方法。
为了易于理解，涉及到本发明的组合物方面的细节和详情与涉及到本发明的其它方面的细节和详情相同或类似，这意谓着无论是否适当，以上涉及药物组合物的叙述适用对本发明的一切方面 细节上作必要的 修改。
在下列非限制的实施例中进一步介绍本发明。
实施例
实施例1
按照本发明的含水药物组合物的制备
一种胃肠外给药的水溶液如下制备
成分                                            每ml
(一切为药典标准)
司可骨化醇(活性物质)                            10μg
磷酸氢二钠二水合物(缓冲剂)                      15.4mg
磷酸二氢钠二水合物(缓冲剂)                      2mg
氯化钠                                          0.8mg
抗坏血酸钠(抗氧化剂)                            5mg
BASF的SolutolHS15(增溶剂)                     5mg
注射用水                                        加至1ml
SolutolHS 15通过加热其至最高80℃的温度溶解在注射用水中。氮气保护。加入缓冲物质和氯化钠接着冷却溶液至不超过30℃。然后加入抗坏血酸钠，最后在得到的溶液中溶解司可骨化醇。
溶液进行无菌过滤并且在适当的时间-温度条件下高压蒸汽处理。
实施例2
含水药物组合物中司可骨化醇的化学稳定性
研究水溶液中司可骨化醇的化学稳定性，以便测量通常采用的可药用赋形剂是否对稳定性有任何影响。这种水溶液的pH调节至pH＝7.5。抗坏血酸盐存在但无N2保护时pH值短时间内降至7.1-7.2。
司可骨化醇是一种在含水酸性环境中易于降解的维生素D类似物。从而，当pH从酸性pH转变至中性-弱碱性pH时降解速率下降大约24倍。当含有酸时，司可骨化醇可通过烯丙基转化降解，或者司可骨化醇可以被分解。
通过HPLC法监测司可骨化醇衰变，这种HPLC采用5μmLiChrospher RP-18压缩的125mm×4mm柱和乙腈：0.01M pH6.0的磷酸盐缓冲液(60∶40)作为移动相。流速是2ml/分钟，注射500μl的样品并在UV-264nm下监测流出物。
测定下列赋形剂对司可骨化醇降解的影响：
增溶剂：                  吐温20和SolutolHS 15
增溶剂浓度：              5mg/ml和10mg/ml
抗坏血酸钠(抗氧化剂)：    0mg/ml和10mg/ml
EDTA(螯合剂)：            0mg/ml和1mg/ml
氮气保护：                -(0)和+(1)
进行下列实验：
表1
25℃贮藏3个月之后降解％。
  批号 增溶剂 增溶剂浓度mg/ml 抗坏血酸盐mg/ml EDTAmg/ml 氮气 25℃降解％
  9625813 吐温-20 10 10 0 0 0
  9625814 吐温-20 5 0 0 0 13.57
  9625815 吐温-20 10 10 1 1 0.68
  9625816 吐温-20 5 10 0 1 0
  9625817 吐温-20 5 10 1 0 0.3
  9625818 吐温-20 5 0 1 1 17.4
  9625819 吐温-20 10 0 1 0 27.05
  9625520 吐温-20 10 0 0 1 8.73
  9617911 Solutol HS15 10 10 0 0 0
  9617912 Solutol HS15 5 0 0 0 5.79
  9617913 Solutol HS15 10 10 1 1 0.35
  9617914 Solutol HS15 5 10 0 1 0
  9617915 Solutol HS15 5 10 1 0 1.27
  9617916 Solutol HS15 5 0 1 1 5.42
  9617917 Solutol HS15 10 0 1 0 8.62
  9617918 Solutol HS15 10 0 0 1 3.17
表2
不含抗坏血酸盐的制剂于25℃贮藏3个月之后降解％。
  批号   增溶剂 增溶剂浓度mg/ml 抗坏血酸盐mg/ml   EDTAmg/ml   氮气      25℃降解％
 9625814   吐温20     5     0     0     0     13.57
 9625818   吐温20     5     0     1     1     17.4
 9625819   吐温20     10     0     1     0     27.05
 9625820   吐温20     10     0     0     1     8.73
 9617912   Solutol HS15     5     0     0     0     5.79
 9617916   Solutol HS15     5     0     1     1     5.42
 9617917   Solutol HS15     10     0     1     0     8.62
 9617918   Solutol HS15     10     0     0     1     3.17
表3
含抗坏血酸盐的制剂25℃3个月之后的降解％
批号   增溶剂 增溶剂浓度mg/ml 抗坏血酸盐mg/ml   EDTAmg/ml   氮气  25℃降解％
9625813   吐温20     10     10     0     0     0
9625815   吐温20     10     10     1     1     0.66
9625816   吐温20     5     10     0     1     0
9625817   吐温20     5     10     1     0     0.3
9617911   Solutol HS15     10     10     0     0     0
9617913   Solutol HS15     10     10     1     1     0.35
9617914   Solutol HS15     5     10     0     1     0
9617915   Solutol HS15     5     10     1     0     1.27
25℃下3个月后的降解(表1-3)：
结果表明含有SolutolHS15的溶液比含有吐温20作为增溶剂的溶液更稳定。从而，例如不含任何含量的抗坏血酸盐、EDTA和没有氮气保护但含有5mg/ml吐温20或SolutolHS15的溶液中的司可骨化醇的降解分别是13.57％和5.79％。
此外，结果表明EDTA对含有SolutolHS15作为增溶剂和抗坏血酸盐的溶液中的司可骨化醇的稳定性具有负面影响(参见，例如表3并且比较批号9615817与批号9617915的结果)。正常地，EDTA用于含有易于氧化降解物质的溶液中以便络合可加速氧化降解作用的任何金属离子。然而，所得的结果表明含有SolutolHS15的组合物通过采用抗坏血酸盐足以稳定地对抗氧化降解，从而避免溶液中进一步含有任何稳定剂，换言之，结果表明配制可溶形式的含极少可药用赋形剂的组合物是可能的。在组合物欲直接注射入循环系统的情形下(当含有赋形剂的组合物直接被注射入循环系统时，当然赋形剂的任何副作用都会变得更显著)，这样的组合物当然是特别需要的。
简言之，结果显示含有抗坏血酸钠的溶液导致显著较少的司可骨化醇降解。同样的情形适用于含有SolutolHS15的溶液，而含有EDTA的溶液对于司可骨化醇的稳定性没有积极作用。
综合结论
为了确保司可骨化醇的适当稳定性，抗坏血酸钠的存在是必需的。25℃下，SolutolHS15对稳定性比吐温20具有更好的作用，特别对于不含抗坏血酸钠的溶液。
实施例3
司可骨化醇化学稳定性的改善——两种不同的司可骨化醇组合物稳定性的比较
含有溶解在不含任何含量的有机溶剂并含有SolutolHS15作为增溶剂(表4)的含水载体内的司可骨化醇的实施例2的组合物的稳定性，与含有乙醇-丙二醇共溶剂(表5)和具有10或30μg含量的司可骨化醇的司可骨化醇组合物的稳定性相比。调节含有共溶剂的组合物至特定的pH值(范围为6.8-9.2)以便研究pH对组合物稳定性的影响。以下给出了一种pH大约为9的共溶剂组合物例子的组成：
司可骨化醇：            10或30μg
磷酸氢二钠二水合物：    1.8mg
氯化钠：                3.88mg
苄醇：                  15.675mg
99.9％乙醇：            79.2mg
丙二醇：                414mg
注射用水加至1ml
在40℃的温度下贮藏3个月后测量各种组合物的稳定性，下表4-5给出了结果。
司可骨化醇注射液
增溶的和共溶剂制剂的稳定性数据
表4
SolutolHS15
批号     pH 加入的抗坏血酸盐mg/ml 40℃下3个月之后的降解(％) 成分
9617911     7.2     10     1.09 30mcg有效成分/ml；无氮气
9617913     7.4     10     1.5 30mcg有效成分/ml；有氮气；+EDTA
9617914     7.4     10     0 30mcg有效成分/ml；有氮气
9617915     7.2     10     3.5 30mcg有效成分/ml；无氮气；+EDTA
9634916     7.5     5     0 10mcg有效成分/ml；无氮气
9634917     7.2     5     0.14 30mcg有效成分/ml；无氮气
9822012     7.5     5     2.2 10mcg有效成分/ml；有氮气；高压蒸汽处理
9634915     7.3     1     0 10mcg有效成分/ml；无氮气；
9634918     7.3     1     2.2 30mcg有效成分/ml；无氮气；
表5
共溶剂
批号  水部分的pH 40℃下3个月之后的降解(％)       成分
9524911     6.83     16 10mcg有效成分/ml
9524912     7.55     6.23 10mcg有效成分/ml
9524913     9.16     0.39 10mcg有效成分/ml
9524914     6.78     6.18 10mcg有效成分/ml
9608211     9.04     1.59 10mcg有效成分/ml
9608711     8.97     1.23 10mcg有效成分/ml
9626611A     8.99     2.66 10mcg有效成分/ml；高压蒸汽处理
9626611B     8.99     2.07 10mcg有效成分/ml；高压蒸汽处理
9530211     7.5     4.53 30mcg有效成分/ml
9530212     7.58     3.73 30mcg有效成分/ml
9605911     9.01     2.2 30mcg有效成分/ml
9606511     9.17     0.78 30mcg有效成分/ml
结果显示含有共溶剂的组合物比不含共-溶剂的组合物(即含有增溶剂的组合物，特别是含有SolutolHS15的组合物)更易于降解。从而，为了获得较低降解程度的司可骨化醇，含有共溶剂的组合物的pH应该为大约9。与其相对照，为了获得低降解程度的司可骨化醇，含有SolutolHS15的组合物的大约pH 7-7.5是可接受的(参见图1)
换言之，通过采用诸如SolutolHS 15的增溶剂，获得具有较低的水溶解度的活性物质的水溶液是可能的，并且这种组合物不含有任何含量的有机溶剂(即获得不含任何含量的有机溶剂的组合物是可能的，或者显著降低传统共溶剂组合物中高含量的有机溶剂是可能的)。按照本发明的组合物，即含有增溶剂的组合物，与含有有机溶剂(例如较高含量)的组合物相比，更加有益地用于胃肠外给药，这是由于用于胃肠外给药的组合物中的有机溶剂通常导致诸如疼痛(与给药有关)和组织坏死的副作用。
此外，结果表明SolutolHS 15对司可骨化醇有稳定作用。pH 7.5时，对于含有SolutolHS 15的组合物，40℃下贮藏3个月之后的司可骨化醇降解是2.2％，而含有共溶剂的组合物(即无任何增溶剂)的降解为4.53％。至于含有共溶剂的组合物，为了40℃下贮藏3个月之后获得低于1％的司可骨化醇降解，pH升高至大约9以上似乎是必需的(参见图2)。
结论
换言之，在采用的pH(pH 7.5)条件下，SolutolHS 15不仅有作为增溶剂的功能，而且显示作为稳定剂的功能并改善司可骨化醇的化学稳定性。

Claims (17)

1.一种适于胃肠外给药的含水药物组合物，所述的组合物含有
i)作为活性物质的司可骨化醇[1(S)，3(R)-二羟基20(R)-(5′-乙基-5′-羟基-庚-1′(E)，3′(E)-二烯-1′-基)-9，10-开环孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)三烯]，
ii)能够增溶所述活性物质的非离子增溶剂，这种增溶剂是与CremophorEL相比，在狗和猫中首次施用至多释放出CremophorEL方法释放的组胺的1/10的低组胺释放剂而且含有聚乙二醇脂肪酸酯与聚乙二醇，并且对最终组合物中活性物质的稳定性无负面影响，以及
iii)含水载体；
其中非离子增溶剂是在混合物中含聚乙二醇的脂肪酸聚乙二醇酯并且其中聚乙二醇和/或脂肪酸聚乙二醇酯的聚乙二醇部分分子量为200至800，
其中脂肪酸聚乙二醇酯是聚羟基硬脂酸乙二醇酯。
2.按照权利要求1的药物组合物，其中聚羟基硬脂酸乙二醇酯是单酯、二酯或它们的混合物。
3.按照权利要求1-2任一项的药物组合物，其中非离子增溶剂包括聚12-羟基硬脂酸乙二醇酯。
4.按照权利要求1-2任一项的药物组合物，其中非离子增溶剂是聚羟基硬脂酸乙二醇660酯。
5.按照权利要求1-2任何一项的药物组合物，其中非离子增溶剂HLB值≥12。
6.按照权利要求1-2任一项的药物组合物，其中非离子增溶剂的浓度是0.001％w/v至30％w/v。
7.按照权利要求1-2任一项的药物组合物，这种组合物含有0.0001％w/v至0.01％w/v的司可骨化醇和0.1％w/v至1.5％w/v的Solutol HS 15。
8.按照权利要求1-2任一项的药物组合物，进一步含有小于1％w/w的螯合剂。
9.按照权利要求1-2任一项的药物组合物，其中含水载体含有小于5％w/w的有机溶剂。
10.按照权利要求9的药物组合物，其中有机溶剂是聚乙二醇或者聚丙二醇。
11.按照权利要求1-2任一项的药物组合物，其中组合物的pH范围为7.0至9.0。
12.按照权利要求1-2任一项的药物组合物，进一步含有水溶解度至少1.5倍于其在非离子增溶剂中溶解度的抗氧化剂。
13.按照权利要求12的药物组合物，其中抗氧化剂选自抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠。
14.按照权利要求13的药物组合物，其中最终组合物中抗坏血酸钠的浓度是0.2％w/v至3％w/v。
15.按照权利要求1-14任何一项的药物组合物在制备预防或治疗细胞增生性紊乱、钙代谢紊乱或肿瘤疾病的药剂中的用途。
16.按权利要求15的用途，其中所述的肿瘤疾病是肝细胞性肝癌；胰腺、乳腺、结肠或前列腺癌；或者血液学的肿瘤疾病。
17.按照权利要求15的用途，其中所述的钙代谢紊乱是肾病性骨营养不良、甲状旁腺功能低下、耐维生素D性血磷酸盐不足性佝偻病，或者软骨症。
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