CN115350151B - 一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法，每100mL所述液体口服制剂中包括如下重量的原材料：阿法骨化醇≤0.002g、乙醇8‑15g、聚氧乙烯氢化蓖麻油1‑3.5g、DL‑α‑生育酚0.001‑0.0025g、抑菌剂0.1‑0.2g、山梨醇35‑45g、枸橼酸或其钠盐0.01‑0.05g、余量为纯化水；所述液体口服制剂的pH值为6.0‑7.5。本发明的阿法骨化醇液体口服制剂的pH值为中性，稳定储存18个月后药物纯度仍高于97wt％，具有较好的稳定性，能够稳定储存18个月之久。

Description

一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法。
背景技术
阿法骨化醇，化学名为(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β-二醇，分子式为C27H44O2，结构式：
阿法骨化醇用于治疗内源性1,25-二羟基维生素D3产生不足所致的钙代谢紊乱性疾病。例如肾性骨营养不良、术后性或特发性甲状旁腺功能低下症、假性甲状旁腺功能低下症、作为第三性甲状旁腺功能亢进的辅助治疗、抗维生素D性佝偻病或骨软化症、维生素D依赖型佝偻病、新生儿低钙血症或佝偻病、钙吸收不良症、骨质疏松症、吸收不良性及营养性佝偻病及骨软化症。
口服溶液剂系指原料药物溶解于适宜溶剂中制成的供口服的澄清液体制剂。口服溶液剂的分散介质一般用水，可根据需要加入适宜的附加剂，如抑菌剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、润湿剂、缓冲剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂以及色素等，其品种与用量应符合国家标准的有关规定。
阿法骨化醇为白色结晶性粉末，遇光、湿、热均易变质，并且在水中几乎不溶，制成水性口服溶液是较为困难的。由于阿法骨化醇水中几乎不溶，通常将其制备成软胶囊、片剂。而胶囊、片基对于婴幼儿、吞咽困难的患者顺应性差，且由于剂量较小，制备成片剂易混合不均匀导致含量均匀度不合格，风险较大。
现有技术CN1846671A公开了含有阿法骨化醇的口服溶液，其口服溶液的pH在2-4的范围内具有较好的稳定性，但是酸性较高，口感较差，且其稳定存在6个月后，药物残存率小于95％，稳定性仍不是甚理想。
发明内容
为了解决阿法骨化醇液体口服制剂酸性较强、口感差、稳定性不佳的技术问题，而提供一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法。本发明的阿法骨化醇液体口服制剂的pH值为中性，稳定储存18个月后药物纯度仍高于97wt％。
为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，每100mL所述液体口服制剂中包括如下重量的原材料：阿法骨化醇≤0.002g、乙醇8-15g、聚氧乙烯氢化蓖麻油1-3.5g、DL-α-生育酚0.001-0.0025g、抑菌剂0.1-0.2g、山梨醇35-45g、枸橼酸或其钠盐0.01-0.05g、余量为纯化水；所述液体口服制剂的pH值为6.0-7.5。
进一步地，每100mL所述液体口服制剂中包括如下重量的原材料：阿法骨化醇0.002g、乙醇9-14g、聚氧乙烯氢化蓖麻油1-3.5g、DL-α-生育酚0.001-0.0025g、抑菌剂0.15g、山梨醇45g、枸橼酸钠0.022-0.05g、余量为纯化水；所述液体口服制剂的pH值为6.5-7.5。
进一步地，每100mL所述液体口服制剂中包括如下重量的原材料：阿法骨化醇0.002g、乙醇11-14g、聚氧乙烯氢化蓖麻油1-2.5g、DL-α-生育酚0.001-0.0022g、抑菌剂0.15g、山梨醇45g、枸橼酸钠0.022-0.035、余量为纯化水；所述液体口服制剂的pH值为6.5-7.0。
进一步地，所述抑菌剂为尼泊金酯类化合物。
优选地，所述尼泊金酯类化合物为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯甲酸钠、苯甲醇、山梨酸钾中的一种或多种。
进一步地，所述液体口服制剂的粘度为6.5-8.0mPa·s、相对密度为1.10-1.15。
本发明提供上述高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂的制备方法，包括如下步骤：
取部分纯化水，加入山梨醇以及枸橼酸或其盐，搅拌溶解，得到A溶液；
将聚氧乙烯氢化蓖麻油、DL-α-生育酚、抑菌剂加入到乙醇中，搅拌溶解，再加入阿法骨化醇，继续搅拌溶解，得到B溶液；
将所述B溶液加入到所述A溶液中，补入余量的纯化水，混合均匀，监测溶液的pH值，必要时补充枸橼酸或其钠盐以达到pH值在6.0-7.5范围内，即得到高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂。
有益技术效果：
本发明将DL-α-生育酚作为抗氧剂，以乙醇为溶剂溶解阿法骨化醇，辅以聚氧乙烯氢化蓖麻油对阿法骨化醇在乙醇中的增溶作用，并结合山梨醇作为增稠剂及矫味剂使达到一定粘度，以尼泊金酯类化合物作为抑菌剂、以枸橼酸或其盐来调节液体的pH达到中性条件，各个物质之间配合可使得阿法骨化醇液体口服制剂具有更好的口感，稳定储存18个月后药物纯度仍高于97wt％，具有较好的稳定性，能够稳定储存18个月之久甚至更久。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定；若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、或相关企业提出的标准要求进行。除非另有说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比。
以下所用乙醇的浓度在95wt％以上。
实施例1
一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，每100mL所述液体口服制剂中包括如下重量的原材料：阿法骨化醇0.2mg、乙醇11.3g、聚氧乙烯氢化蓖麻油2.3g、DL-α-生育酚1.2mg、羟苯甲酯0.15g、山梨醇45g、枸橼酸钠24mg、纯化水加至100mL；本实施例的液体口服制剂的pH值6.5。
上述液体口服制剂的制备方法是：
取部分纯化水，加入山梨醇以及枸橼酸或其盐，搅拌溶解，得到A溶液；
将聚氧乙烯氢化蓖麻油、DL-α-生育酚、羟苯甲酯抑菌剂加入到乙醇中，搅拌溶解，再加入阿法骨化醇，继续搅拌溶解，得到B溶液；
将所述B溶液加入到所述A溶液中，补入余量的纯化水，混合均匀，监测溶液的pH值，必要时补充枸橼酸钠以达到pH值6.5，即得到高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂。
实施例2-8
实施例2-8的阿法骨化醇液体口服制剂的处方见表1。
对比例1
本对比例的阿法骨化醇液体口服制剂的处方及制备方法与实施例1相同，不同之处在于，不添加D-α-生育酚。
对比例2
本对比例的阿法骨化醇液体口服制剂的处方及制备方法与实施例1相同，不同之处在于，将D-α-生育酚替换为D-α-生育酚醋酸酯。
对比例3
本对比例的阿法骨化醇液体口服制剂的处方及制备方法与实施例8相同，不同之处在于，将实施例8中50mg枸橼酸钠替换为30mg枸橼酸，制剂pH值为4.5。
表1实施例1-8及对比例1-3阿
(注：“/”表示未添加；以Alfa表示阿法骨化醇；以EtOH表示乙醇；以Sor表示山梨醇；以RH40表示聚氧乙烯氢化蓖麻油；以MP表示羟苯甲酯；以D-α-Ta表示D-α-生育酚醋酸酯；以D-α表示D-α-生育酚；以SC表示枸橼酸或其钠盐，对比例1-2以及实施例1-8均采用枸橼酸钠，对比例3采用枸橼酸。)
以上实施例及对比例的物性指标见表2。
表2实施例及对比例物性指标
试验例1
取对比例1-2、实施例1-3的液体口服制剂于恒温30℃的条件下分别放置0个月(初始)、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月后，取样检测样品中阿法骨化醇的余率，结果见表3。
以上实施例及对比例的阿法骨化醇液体口服制剂中药物的质量体积浓度为0.2％(w/v)，对阿法骨化醇液体口服制剂在恒温下进行稳定性测试，检测一段时间放置后阿法骨化醇液体口服制剂中药物的真实含量，将该真实含量与规格含量的比值定义为余率。例如规定药物的规格为0.2％(即主药占比)，如果真实测定时主药占比0.21％，主药的含量即超过了100％。一般药品含量会在100％附近波动，这是允许的。具体的允许范围依据2020版《中国药典》通则0512高效液相色谱法规定：杂质含量时，按各品种项下规定的杂质限度，将供试品溶液稀释成与杂质限度相当的溶液，作为对照溶液，进样，记录色谱图，必要时，调节纵坐标范围(以噪声水平可接受为限)使对照溶液的主成分色谱峰的峰高约达满量程的10％～25％。除另有规定外，通常含量低于0.5％的杂质，峰面积测量值的相对标准偏差(RSD)应小于10％；含量在0.5％～2％的杂质，峰面积测量值的RSD应小于5％；含量大于2％的杂质，峰面积测量值的RSD应小于2％。
以下有关杂质A与杂质B的化学结构如下：
表3对比例1-2、实施例1-3的液体口服制剂中阿法骨化醇的余率
(注：“--”表示不存在杂质；“/”表示未进行检测；Alfa表示阿法骨化醇。)
由表3可知，对比例1未添加抗氧剂，测试期间有关杂质物质明显增长，18个月后阿法骨化醇含量下降了约40％。对比例2以D-α-生育酚醋酸酯为抗氧剂，测试期间有关杂质物质同样明显增长，18个月后阿法骨化醇含量下降了约35％。实施例1-3以DL-α-生育酚为抗氧剂，测试期间阿法骨化醇含量和有关杂质物质较初始相比，基本无变化。
取对比例3、实施例4-8的液体口服制剂于恒温30℃的条件下分别放置0个月(初始)、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月后，取样检测样品中阿法骨化醇的余量，结果见表4。
表4对比例3、实施例4-8的液体口服制剂中阿法骨化醇的余率
(注：“--”表示不存在杂质；“/”表示未进行检测；Alfa表示阿法骨化醇。)
由表4可知，对比例3改变pH值为偏弱酸性的条件下对阿法骨化醇的长期稳定性是不利的。本发明配方的阿法骨化醇液体口服制剂具有在中性条件下更长久的稳定性，稳定储存18个月后药物纯度仍高于97wt％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，其特征在于，每100mL所述液体口服制剂中包括如下重量的原材料：阿法骨化醇≤0.002g、乙醇8-15g、聚氧乙烯氢化蓖麻油1-3.5g、DL-α-生育酚0.001-0.0025g、抑菌剂0.1-0.2g、山梨醇35-45g、枸橼酸或其钠盐0.01-0.05g、余量为纯化水；所述液体口服制剂的pH值为6.0-7.5。
2.根据权利要求1所述的一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，其特征在于，每100mL所述液体口服制剂中包括如下重量的原材料：阿法骨化醇0.002g、乙醇9-14g、聚氧乙烯氢化蓖麻油1-3.5g、DL-α-生育酚0.001-0.0025g、抑菌剂0.15g、山梨醇45g、枸橼酸钠0.022-0.05g、余量为纯化水；所述液体口服制剂的pH值为6.5-7.5。
3.根据权利要求2所述的一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，其特征在于，每100mL所述液体口服制剂中包括如下重量的原材料：阿法骨化醇0.002g、乙醇11-14g、聚氧乙烯氢化蓖麻油1-2.5g、DL-α-生育酚0.001-0.0022g、抑菌剂0.15g、山梨醇45g、枸橼酸钠0.022-0.035、余量为纯化水；所述液体口服制剂的pH值为6.5-7.0。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，其特征在于，所述抑菌剂为尼泊金酯类化合物。
5.根据权利要求4所述的一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，其特征在于，所述尼泊金酯类化合物为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，其特征在于，所述抑菌剂为苯甲酸钠、苯甲醇、山梨酸钾中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂，其特征在于，所述液体口服制剂的粘度为6.5-8.0 mPa·s、相对密度为1.10-1.15。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取部分纯化水，加入山梨醇以及枸橼酸或其钠盐，搅拌溶解，得到A溶液；
将聚氧乙烯氢化蓖麻油、DL-α-生育酚、抑菌剂加入到乙醇中，搅拌溶解，再加入阿法骨化醇，继续搅拌溶解，得到B溶液；
将所述B溶液加入到所述A溶液中，补入余量的纯化水，混合均匀，监测溶液的pH值，补充枸橼酸或其钠盐以达到pH值在6.0-7.5范围内，即得到高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂。
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