KR101605429B1 - 유연물질의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

유연물질의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 발명은 신규 α,β-불포화 알데히드 유연물질(유연물질 F)의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 저온(4±2℃) 및 상온(25±5℃)에서 장기 보존시 신규 유연물질 F의 생성이 억제된, 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 및/또는 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.0006~0.1 (w/w)%를 포함하는 주사용 콜레칼시페롤를 제공한다.
본 발명에 따른 주사용 콜레칼시페롤 제제는 저온(4±2℃) 및 상온(25±5℃)에서 장기 보존시 유연물질들의 생성이 최소화되어 장기 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 비타민 D의 결핍 정도 및 환자의 상태에 따라 적절한 투여 용량을 조절할 수 있는 장점이 있다.

Description

유연물질의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제 및 이의 제조 방법{AN INJECTABLE CHOLECALCIFEROL FORMULATION IN WHICH PRODUCTION OF IMPURITIES IS SUPPRESSED, AND A METHOD FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 유연물질(impurities)의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규 α,β-불포화 알데히드 구조를 갖는 유연물질의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
비타민 D(칼시페롤, calciferol)는 D2(에르고칼시페롤, ergocalciferol)와 D3(콜레칼시페롤, cholecalciferol)로 분류되며, 비타민 D2는 효모와 식물 스테롤 (sterol)인 에르고스테롤(ergosterol)로부터 만들어지며, 비타민 D3는 햇빛 자외선을 피부에 쪼이면 콜레스테롤의 전구체인 7-디하이드로콜레스테롤 (7-dehydrocholesterol)로부터 만들 수 있는데, 이들의 효율성은 거의 같다. 비타민 D는 체내에서 합성된 것이나 식품으로 섭취된 것 모두 활성 호르몬의 전구체인 프로호르몬(pro-hormone) 형태이며, 간과 신장에서 활성형으로 전환되어야 생물학적 기능을 발휘할 수 있다. 비타민 D는 신장에서 칼슘과 인산염이 재흡수되는 것을 돕는데, 혈액 내에 칼슘과 인산염의 농도가 적절히 유지되는 것은 뼈의 석회화에 반드시 필요하다.
비타민 D의 결핍은 골다골증, 낙상, 고관절 골절 등의 발생률을 높일 뿐만 아니라, 여러 가지 암이나 자가 면역 질환의 발병 가능성도 높아진다. 특히 어린이에게 비타민 D가 결핍되면 골격의 석회화가 충분히 이루어지지 않아 골격이 약화되고 압력을 이기지 못해 휘게 되어 구루병(rickets)이 야기될 수 있다.
한편, 과량의 비타민 D는 독성이 있으며, 특히 영유아는 비타민 D에 매우 민감하여 과량 섭취할 경우 정신발달 장애, 혈관 수축 등과 같은 증상이 나타날 수 있다. 또한, 과량의 비타민 D 섭취는 고칼슘혈증과 고칼슘뇨증을 일으키고, 연조직에 칼슘을 축적시킬 뿐만 아니라, 신장과 심혈관계에 손상을 일으킬 수 있다.
비타민 D3(콜레칼시페롤, cholecalciferol)는 하기 화학식 1로 표시되는 (5Z, 7E)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트리엔-3β-올[(5Z, 7E)-9,10-sec0cholesta-5,7,10(19)-triene-ol]이다.
[화학식 1]
Figure 112015053603108-pat00001
콜레칼시페롤(cholecalciferol)은 그 자체로는 비활성형이지만, 생체 내에서의 대사에 의하여 활성형의 25-하이드록시 비타민 D3[칼시페디올(calcifediol)]로 전환되는 과정과 칼시페디올이 신장에서의 대사에 의하여 활성형의 1,25-하이드록시 비타민 D3[칼시트리올(calcitriol)]로 전환되는 과정을 거친다.
통상적으로 비타민 D의 결핍 정도는 혈중 칼시페디올의 농도로 측정할 수 있으며, 혈중 칼시페디올의 농도가 각각 25 nmol/ℓ 이하일 경우에는 결핍된 것으로, 50~74 nmol/ℓ일 경우에는 불충분한 것으로, 75~250 nmol/ℓ일 경우에는 충분한 것으로 분류한다.
비타민 D의 결핍을 보완하기 위하여 사용되는 콜레칼시페롤(비타민 D3)는 혈중 25-하이드록시 비타민 D3[칼시페디올(calcifediol)]의 농도를 높이는데 효과적이며, 시판되는 콜레칼시페롤은 경구용 제제 또는 주사제(특히, 근육내 주사제)이다.
시판되는 콜레칼시페롤 근육 주사제[예컨대, (주)휴온스의 메리트D주, 프랑스 부카라 레코르다티(Bouchara Recordati)의 비오엔주 등]는 통상적으로 100,000~300,000 IU의 콜레칼시페롤을 함유한다. 근육 주사제는 노인, 흡수 장애가 있는 비타민 D 결핍 환자, 소화 기능이 저하된 암 환자, 위 또는 담관 절제 시술을 반은 환자 등과 같이 경구 투여가 용이하지 않은 환자에게 특히 유용하다.
콜레칼시페롤 및 그 대사체는 친지질성이 매우 강한 특성을 갖고 있으므로, 체내에서 서서히 대사되며 투여 후 수 개월이 경과되어도 혈중에서 검출될 정도로 매우 긴 반감기를 가지는 반면에, 열, 빛, 산화 등에 불안정하여 안정성 확보가 매우 중요하다.
하기 선행 비특허문헌 1에는 「비타민 D가 결핍되어 있는 66~97세의 여성 31명을 대상으로 콜레칼시페롤 300,000 IU(International Unit)를 단회 투여하고 30일이 경과한 후의 혈중 비타민 D 농도(47.8±7.3 ng/ml)가 동일 용량의 에르고칼시페롤을 단회 투여하고 30일이 경과한 후의 혈중 비타민 D 농도(43.28±11.93 ng/ml)보다 높았다(p < 0.001)」는 내용이 개시되어 있다. 이는 콜레칼시페롤(비타민 D3)이 에르고칼시페롤(비타민 D2)에 비하여 우수한 효능을 나타낸다는 것을 의미한다.
하기 선행 특허문헌 1에는 「1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 비이온성 계면활성제, 금속(알칼리금속 또는 알칼리토금속) 아스코르베이트, 및 킬레이트화제를 포함하는 주사제」가 개시되어 있다.
하기 선행 특허문헌 2에는 「1α-하이드록시콜레칼시페롤, 1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 1α,24-디하이드록시콜레칼시페롤 및 1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤-26,23-락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 비타민 D3; 및 아미노산, 단당류, 이당류, 아스코르브산 및 이의 염, 시트르산 및 이의 염, 및 인산수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 허용가능 부형제를 포함하는 주사제」가 개시되어 있다.
하기 선행 특허문헌 3에는 「코코넛유(coconut oil) 또는 팜핵유(palm kernel oil) 등과 같은 오일 중에 용해된 25-하이드록시 비타민 D3를 포함하는 오일 조성물; 마이크로캡슐화된 상기 오일 조성물 등」이 개시되어 있다.
상기 선행 문헌들에 기재되어 있는 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 주사제는 저온 및 상온에서 약 1개월 보관시 콜레칼시페롤의 함량이 초기 기준 약 95%로 안정성이 충분히 확보되지 못하는 문제점이 있다.
한편, 유럽 약전에 의하면, 하기 화학식 A 내지 화학식 E의 5종의 물질들이 콜레칼시페롤의 유연물질(impurities)인 것으로 알려져 있다:
[화학식 A]
Figure 112015053603108-pat00002
[화학식 B]
Figure 112015053603108-pat00003
[화학식 C]
Figure 112015053603108-pat00004
[화학식 D]
Figure 112015053603108-pat00005
[화학식 E]
Figure 112015053603108-pat00006
본 발명자들은 저온(4±2℃) 및 상온(25±5℃)에서 안정한 주사용 콜레칼시페롤 제제를 연구하는 과정에서 상기 5종의 유연물질 이외에 하기 화학식 F의 신규 유연물질을 발견하였다.
[화학식 F]
Figure 112015053603108-pat00007
신규로 발견된 유연물질 F는 콜레칼시페롤이 함유된 제제를 상온에서 방치할 경우 종래의 유연물질 A와 함께 지속적으로 증가하며, 특히 빛과 산소에 의해 반응이 촉진됨을 확인할 수 있었다. 상온에서 장기 보관한 샘플들로부터 유연물질 F를 분리 및 정제하여 화학 구조를 밝혔으며, 하기 반응식 1과 같은 반응 기전에 의해 생성될 수 있음을 확인하였다.
[반응식 1]
Figure 112015053603108-pat00008
유연물질 F는 α,β-불포화 알데히드 구조를 갖기 때문에, 그 자체로서 반응성이 있고 불안정하며 생체내에서 잠재적인 독성 및 부작용을 일으킬 가능성이 있다. 따라서, 신규 α,β-불포화 알데히드 구조를 갖는 유연물질의 생성을 억제할 필요성이 제기된다.
선행 특허문헌 1: 미국 등록특허공보 제4308264호 선행 특허문헌 2: 미국 등록특허공보 제4948788호 선행 특허문헌 3: PCT 국제공개공보 제WO03/059358호
선행 비특허문헌 1: H.A.Bischoff-Ferrari 등의 논문["Benefit-risk assessment of vitamin D supplemention", J. Clin. Endocrinol Metab. 2008: 93(8)]
본 발명은 저온(4±2℃) 및 상온(25±5℃)에서 장기 보존시 유연물질들의 생성이 최소화되어 장기 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 비타민 D의 결핍 정도 및 환자의 상태에 따라 적절한 투여 용량을 조절할 수 있는 주사용 콜레칼시페롤 제제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 α,β-불포화 알데히드 구조를 갖는 신규 유연물질의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제로서, 상기 α,β-불포화 알데히드 구조를 갖는 유연물질은 하기 화학식 F로 표시되는 유연물질 F인 것을 특징으로 하는 주사용 콜레칼시페롤 제제를 제공한다:
[화학식 F]
Figure 112015053603108-pat00009
본 발명의 주사용 콜레칼시페롤 제제는 저온(4±2℃) 및 상온(25±5℃)에서 장기 보존시 0.1 (w/v)% 이하의 유연물질 F를 함유한다. 본 발명의 주사용 콜레칼시페롤 제제는 종래의 유연물질 A와 더불어 신규 유연물질 F의 생성이 억제된 매우 안정한 제제이다.
본 발명의 주사용 콜레칼시페롤 제제는 항산화제(안정화제)로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 및/또는 부틸화 하이드록시톨루엔 (Butylated HydroxyToluene, BHT)를 포함한다. 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 및/또는 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT)는 0.0006~0.1 (w/v)%인 것이 바람직하다. BHA 및/또는 BHT가 0.0006 (w/v)% 미만일 경우에는 저온 및 상온에서의 장기 보관시 유연물질 F의 생성을 충부히 억제하지 못하며, BHA 및/또는 BHT가 0.1 (w/v)% 초과일 경우에는 일반적인 사용량을 초과한다.
본 발명의 주사용 콜레칼시페롤 제제에 있어서, 콜레칼시페롤은 생리활성 기준으로 40,000~400,000 IU(International Unit)인 것이 바람직하고, 100,000 ~300,000 IU인 것이 보다 바람직하다. 이는 비타민 D 결핍의 정도 및 환자의 상태에 따라 투여 용량을 적절히 조절할 수 있도록 하기 위함이다.
본 발명의 주사용 콜레칼시페롤 제제는 아미노산, 단당류, 이당류, 아스코르브산 및 이의 염, 시트르산 및 이의 염, 및 인산수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 허용가능 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 염화나트륨과 같은 등장화제, pH 조절을 위한 산 또는 알칼리 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 주사용 콜레칼시페롤 제제는 질소 충진된 후 차광 용기에 저장될 수 있는데, 용기의 형태는 앰플, 바이알, 프리필드 시린지 등일 수 있다.
본 발명은 α,β-불포화 알데히드 구조를 갖는 신규 유연물질의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제의 제조 방법으로서, 콜레칼시페롤을 탄소 수 6 내지 14의 중쇄 지방(Medium Chain Triglyceride, MCT)에 용해시키는 단계; 및 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제(안정화제)로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 및/또는 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT)를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다. 상기 주사용 콜레칼시페롤 제제의 제조 방법은 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 질소 충진하고, 차광 용기에 저장하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 주사용 콜레칼시페롤 제제의 제조 방법에 있어서, 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 및/또는 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT)는 0.0006~0.1 (w/v)%인 것이 바람직하다.
상기 주사용 콜레칼시페롤 제제의 제조 방법에 있어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액의 농도는 1~10 ㎎/㎖인 것이 바람직하다.
상기 주사용 콜레칼시페롤 제제의 제조 방법에 있어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액은 10 ppm 이하의 용존 산소를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 종래의 유연물질 A와 더불어 신규 유연물질 F의 생성이 억제된 매우 안정한 주사용 콜레칼시페롤 제제를 수득할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 저온(4±2℃) 및 상온(25±5℃)에서 장기 보존시 유연물질들의 생성이 최소화되어 장기 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 비타민 D의 결핍 정도 및 환자의 상태에 따라 적절한 투여 용량을 조절할 수 있는 주사용 콜레칼시페롤 제제를 수득할 수 있다.
하기 실시예 및 비교예의 시료는 대한약전 제제총칙 중 주사제 항목에 기재된 사항에 따라 제조한다.
실시예 1
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.0006 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 2
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.006 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 3
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.06 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 4
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.3 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 5
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 0.0006 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 6
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 0.006 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 7
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 0.06 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 8
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 0.3 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 9
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 0.0003 ㎎ 및 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.0003 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 10
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 0.003 ㎎ 및 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.003 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 11
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 0.03 ㎎ 및 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.03 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
실시예 12
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제로서 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 0.15 ㎎ 및 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT) 0.15 ㎎을 첨가하였다. 이어서, 콜레칼시페롤과 항산화제가 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
비교예 1
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 10 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 2.5 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
비교예 2
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 10 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
비교예 3
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 10 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 7.5 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
비교예 4
탄소수질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 2.5 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
비교예 5
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 5.0 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
비교예 6
질소 퍼지(nitrogen purge)를 실시하여 콜레칼시페롤이 함유된 중쇄 지방(MCT)[United States pharmacopeia and National Formulary (USP37-NF32)의 중쇄 지방(MCT)] 용액 중의 용존 산소의 농도를 5 ppm으로 조정하고, MCT 1 ㎖에 콜레칼시페롤 (4천만 IU/g) 7.5 ㎎을 용해시켰다. 이어서, 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액을 여과한 후, 질소 대기 하에서 갈색 앰플에 충진하였다.
시험예
상기 실시예 1~12 및 비교예 1~6의 시료에 대해 냉장(4±2℃), 장기(25±5℃), 가속(40±5℃) 조건 하에서 안정성 시험을 수행하였다. 안정성 시험 결과는 하기 표 1의 콜레칼시페롤의 함량 변화와 하기 표 2 및 3의 유연물질의 생성을 유럽 약전의 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 기법에 따라 측정한 것이다.


함량 [(w/v) %]
초기
 1개월 3개월 6개월
가속 가속 장기 가속 장기 냉장
비교예 1 100.0 94.7 88.7 96.9 79.4 92.1 98.9
비교예 2 100.0 95.0 88.7 96.7 80.8 93.3 99.0
비교예 3 100.0 95.3 87.0 97.3 79.2 91.5 98.9
비교예 4 100.0 98.8 95.4 97.7 94.3 96.1 99.9
비교예 5 100.0 99.1 96.9 98.4 94.3 95.9 98.0
비교예 6 100.0 99.2 95.3 99.6 93.1 95.8 99.6
실시예 1 100.0 99.8 97.2 97.9 94.7 96.3 99.9
실시예 2 100.0 99.4 98.6 98.6 96.1 97.0 99.4
실시예 3 100.0 100.5 99.2 100.8 97.8 99.5 99.0
실시예 4 100.0 100.2 100.2 100.3 98.4 98.9 100.1
실시예 5 100.0 99.7 95.8 98.4 93.1 95.8 97.4
실시예 6 100.0 99.6 97.7 99.8 94.9 96.3 98.6
실시예 7 100.0 98.6 98.5 98.3 97.7 98.8 100.3
실시예 8 100.0 99.6 99.8 98.4 98.1 99.3 100.0
실시예 9 100.0 97.0 96.3 97.5 93.7 96.0 98.3
실시예 10 100.0 100.0 98.6 99.2 94.6 96.4 98.5
실시예 11 100.0 99.5 98.1 100.0 97.2 99.3 100.0
실시예 12 100.0 99.8 99.7 99.0 98.4 100.2 99.9

샘플
 유연물질 [(w/v)%]
유연물질
 초기
 1개월 3개월 6개월
가속 가속 장기 가속 장기 냉장

비교예 1
 유연물질 A N.D 0.88 3.18 0.96 4.58 1.80 0.64
유연물질 F N.D 0.14 0.59 0.19 0.91 0.36 0.11
총유연물질 N.D 1.02 3.77 1.15 5.49 2.16 0.75

비교예 2
 유연물질 A N.D 0.96 3.33 0.87 4.51 1.60 0.55
유연물질 F N.D 0.20 0.57 0.16 0.76 0.33 0.09
총유연물질 N.D 1.16 3.90 1.03 5.27 1.93 0.64

비교예 3
 유연물질 A N.D 0.88 3.20 0.95 5.61 2.00 0.53
유연물질 F N.D 0.16 0.63 0.17 0.99 0.35 0.11
총유연물질 N.D 1.04 3.83 1.12 6.59 2.35 0.64

비교예 4
 유연물질 A N.D 0.42 0.84 0.35 1.50 0.73 0.38
유연물질 F N.D 0.09 0.14 0.07 0.27 0.16 0.06
총유연물질 N.D 0.51 0.98 0.42 1.77 0.89 0.44

비교예 5
 유연물질 A N.D 0.42 0.92 0.42 1.52 0.90 0.40
유연물질 F N.D 0.08 0.16 0.09 0.31 0.18 0.07
총유연물질 N.D 0.50 1.08 0.51 1.83 1.09 0.47

비교예 6
 유연물질 A N.D 0.37 0.79 0.39 1.63 0.72 0.37
유연물질 F N.D 0.08 0.17 0.08 0.27 0.15 0.07
총유연물질 N.D 0.45 0.96 0.47 1.90 0.87 0.44

실시예 1
 유연물질 A N.D 0.42 0.75 0.43 1.40 0.83 0.32
유연물질 F N.D 0.09 0.13 0.07 0.27 0.18 0.06
총유연물질 N.D 0.51 0.88 0.50 1.67 1.01 0.38

실시예 2
 유연물질 A N.D 0.19 0.64 0.23 1.04 0.63 0.14
유연물질 F N.D 0.03 0.11 0.04 0.22 0.11 0.03
총유연물질 N.D 0.22 0.75 0.27 1.26 0.74 0.17

실시예 3
 유연물질 A N.D 0.09 0.25 0.08 0.46 0.12 0.01
유연물질 F N.D N.D 0.01 N.D 0.01 N.D N.D
총유연물질 N.D 0.09 0.26 0.08 0.47 0.12 0.01

실시예 4
 유연물질 A N.D 0.08 0.19 0.05 0.45 0.11 N.D
유연물질 F N.D N.D N.D N.D 0.01 N.D N.D
총유연물질 N.D 0.08 0.19 0.05 0.46 0.11 N.D

실시예 5
 유연물질 A N.D 0.42 0.74 0.33 1.52 0.71 0.36
유연물질 F N.D 0.09 0.14 0.07 0.29 0.14 0.07
총유연물질 N.D 0.51 0.88 0.40 1.81 0.85 0.43

실시예 6
 유연물질 A N.D 0.18 0.52 0.20 1.08 0.56 0.11
유연물질 F N.D 0.04 0.11 0.04 0.19 0.11 0.02
총유연물질 N.D 0.22 0.63 0.24 1.27 0.67 0.13

실시예 7
 유연물질 A N.D 0.09 0.25 0.07 0.43 0.12 0.01
유연물질 F N.D 0.01 0.01 N.D 0.01 0.01 N.D
총유연물질 N.D 0.10 0.26 0.07 0.44 0.13 0.01

실시예 8
 유연물질 A N.D 0.07 0.19 0.05 0.40 0.11 N.D
유연물질 F N.D 0.01 0.01 N.D 0.01 N.D N.D
총유연물질 N.D 0.08 0.20 0.05 0.41 0.11 N.D

실시예 9
 유연물질 A N.D 0.38 0.95 0.33 1.29 0.91 0.34
유연물질 F N.D 0.08 0.17 0.07 0.24 0.17 0.07
총유연물질 N.D 0.46 1.12 0.40 1.53 1.08 0.41

실시예 10
 유연물질 A N.D 0.20 0.57 0.21 1.03 0.50 0.12
유연물질 F N.D 0.03 0.10 0.04 0.18 0.09 0.02
총유연물질 N.D 0.23 0.66 0.25 1.21 0.59 0.14

실시예 11
 유연물질 A N.D 0.09 0.24 0.08 0.40 0.12 0.01
유연물질 F N.D 0.01 0.01 N.D 0.01 N.D N.D
총유연물질 N.D 0.10 0.25 0.08 0.41 0.12 0.01

실시예 12
 유연물질 A N.D 0.09 0.19 0.05 0.45 0.11 N.D
유연물질 F N.D 0.01 0.01 N.D 0.01 N.D N.D
총유연물질 N.D 0.10 0.20 0.05 0.46 0.11 N.D
본 발명에 따른 주사용 콜레칼시페롤 제제는 종래에 알려진 유연물질 A와 새롭게 밝혀진 유연물질 F의 생성이 억제됨을 알 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 콜레칼시페롤 제제는 저온(4±2℃) 및 상온(25±5℃)에서 장기 보존시 유연물질들의 생성이 최소화되어 장기 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 비타민 D의 결핍 정도 및 환자의 상태에 따라 적절한 투여 용량을 조절할 수 있다.

Claims (11)

  1. α,β-불포화 알데히드 구조를 갖는 신규 유연물질의 생성이 억제된 주사용 콜레칼시페롤 제제로서,
    콜레칼시페롤이 함유된 탄소 수 6 내지 14의 중쇄 지방(Medium Chain Triglyceride, MCT) 용액 및 항산화제(안정화제)를 포함하고,
    상기 α,β-불포화 알데히드 구조를 갖는 신규 유연물질은 하기 화학식 F로 표시되는 유연물질 F인 것을 특징으로 하는 주사용 콜레칼시페롤 제제:
    [화학식 F]
    Figure 112016003974925-pat00010
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유연물질 F는 저온(4±2℃) 및 상온(25±5℃)에서 장기 보존시 0.1 (w/v)% 이하인 것을 특징으로 하는 주사용 콜레칼시페롤 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 항산화제(안정화제)는 부틸화 하이드록시아니솔(Butylated HydroxyAnisole, BHA) 및 부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated HydroxyToluene, BHT)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 콜레칼시페롤 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 항산화제(안정화제)는 0.006~0.1 (w/v)%인 것을 특징으로 하는 주사용 콜레칼시페롤 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액은 5ppm 이하의 용존산소를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 콜레칼시페롤 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 주사용 콜레칼시페롤 제제는 근육 주사용인 것을 특징으로 하는 주사용 콜레칼시페롤 제제.
  7. 제 1 항에 따른 주사용 콜레칼시페롤 제제의 제조 방법으로서,
    콜레칼시페롤을 탄소 수 6 내지 14의 중쇄 지방(Medium Chain Triglyceride, MCT)에 용해시키는 단계; 및
    상기 콜레칼시페롤이 함유된 MCT 용액에 항산화제(안정화제)를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 항산화제(안정화제)가 첨가된 콜레칼시페롤 함유 MCT 용액을 질소 충진하고, 차광 용기에 저장하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101833362B1 (ko) 2017-09-29 2018-02-28 대한뉴팜(주) 안정성이 향상된 콜레칼시페롤 조성물 및 이의 제조방법

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Title
Am. J. Hosp. Pharm., 1981, 38, 1932-1933)

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