CN101066245A - 一种口服乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有常温下固态药物的水包油型口服乳剂及其制备方法。该乳剂含有固态药物、液态食用油和卵磷脂,同时加入水溶性高分子物质作为辅助乳化剂,通过调节乳液的粒径到适宜的粒径范围、调节酸碱度、调整乳液制备工艺等多种方法的综合,得到物理性能稳定、胃肠道刺激小、口感舒适、生物利用度较高的一种新型、可口服的乳液制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种改良的乳剂,特别涉及含有常温下固态药物的水包油型口服乳剂。
背景技术
乳剂由于能够将原本油水不相混溶的两相体系均化成相对均匀的均相液体体系,其特征对于一些油性或水不溶性的药物要制备成为一个均匀的、以水溶液液体形式存在的制剂来说,无疑是一个很好的剂型形式。脂质纳米粒(Lipid nanoparticles,LNP)中使用的主要表面活性剂是磷脂或其衍生物或修饰物,所形成的乳液液滴表面由于具有类似生物体细胞的磷脂双分子液晶结构,因而具有效果卓著的生物相容性和亲和性,因此以磷脂为表面活性剂的乳液在药物乳剂制剂中的应用越来越广泛,一般多作为静脉注射给药。
乳剂是制剂学中一类常见剂型,一般多为水包油型(O/W)、也有油包水型(W/O)、极少数还有水包油包水复合型(W/O/W)。乳剂的制备一般都需要采用能够有效降低界面张力的各种类型的表面活性剂,使得乳化所形成的微小液滴表面张力减至足够小,从而使微小液滴的内相不再因界面破裂而与外相中的其它微小液滴的内相融合,这样才能形成一个物理稳定的油水均匀分散的两相或多相体系。
目前大多数的乳剂剂型产品中的活性成分本身在常温下呈现的是液态的油脂性物态,而将常温下呈固态的活性成分制备成为乳液的制剂剂型未见成熟的产业化产品。其原因可能是由于固体活性成分本身的物理刚性容易破坏乳液液滴表面界面膜的物理稳定。
乳剂的给药途径一种是注射给药的乳剂,如英脱利匹特(静脉营养脂肪乳剂)、油溶性维生素静脉注射脂肪乳、康莱特乳剂等,另一种给药形式则是可以口服的乳剂。正如前面所述,乳剂中都需要使用乳化剂。在目前药物制剂中已经使用到的乳化剂可谓多种多样,就其分类就有离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂、以及同样具有降低表面张力的固体无机微小颗粒或有机纤维状物质。
在乳液产品生产制备过程中,一般多采用复合乳化剂来达到或提高乳液体系的物理稳定性,同样在采用磷脂为乳化剂的乳液产品中,长期以来,一般都需要使用脂肪酸作为辅助表面活性剂,如油酸、油酸钠等高级脂肪酸及其碱金属盐,这样才能使产品做到最终稳定。一个稳定的乳液体系的形成,关键因素之一是要求表面活性剂(乳化剂)的复合HLB值与被乳化的油相所需要的HLB值相匹配,所以在以卵磷脂为主要表面活性剂的乳液体系中,同样也需要用到其他不同HLB值的表面活性剂进行配合使用,这样才能调节出一个合适的HLB值的复合表面活性剂(复合乳化剂)。油酸及其钠盐由于具备与磷脂差异极大的亲水亲油值(HLB值),同时与磷脂的亲和性非常匹配,所以在以磷脂为乳化剂的乳液体系中经常要配合使用。但由于类似油酸这些脂肪酸,其口感具有令人难以接受的油脂味,如果将脂肪酸应用于口服乳剂中,其不良口感将会影响病患,特别是引起儿童的反感,因此该辅助乳化剂只能在静脉注射给药的乳剂中使用。
在乳剂产品中,通常乳液液滴的平均粒径为1nm-1000nm之间,且一般情况下粒径越小越好。现有技术所形成的乳液产品中平均粒径多数在500nm左右。但是如果采用液态药物乳液的制备方法进行含固体药物乳液的制备,由于固态药物的物理刚性、密度、浮力等特殊性,过大或过小的粒径,都会显著影响乳液液滴的界面稳定性或乳液体系的整体物理稳定性,从而都会导致乳剂各种物理不稳定现象发生:如分层、絮凝、破乳、沉淀等,使得乳剂制剂极为不稳定。
同一药物的口服乳剂剂型与直接口服剂型相比,后者在临床上的使用,容易对胃肠道产生刺激,特别会引起对胃粘膜的损害,而且引起的胃溃疡往往是无自觉症状,仅在发生严重出血或者穿孔时才会被发现。因此,口服乳剂一般能减轻药物常见的为对胃肠道的刺激性,即能避免一般药物口服所常见的胃肠道反应为恶心、呕吐、有时会发生胃烧灼、上腹疼痛,严重者可导致急性胃肠道出血及胃溃疡等现象发生。
本发明在同样采用以卵磷脂为主要乳化剂基础上,针对活性成分为常温下固态的特征,通过采用改变辅助乳化剂类型、调整乳液液滴大小、调整乳液制备工艺等多种方法的综合,从而使常温下呈固态的活性成分制备成为粒径合适、物理稳定、降低胃肠道刺激、口感良好的口服乳液。同时又适当地提高了药物的生物利用度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种载有固态药物的水包油型乳剂及其制备方法,所述乳剂中含有常温下呈固态的活性成分。在采用以卵磷脂为主要表面活性剂的同时,避免了使用油脂类物质作为辅助表面活性剂,而独到地使用了其他一些水溶性高分子物质代替辅助乳化剂作为乳剂物理稳定剂。另外通过调节乳液粒径到适宜的粒径范围,据此得到物理性能稳定、降低胃肠道刺激、口感舒适、生物利用度较高的一种新型、可口服的乳液制剂。
根据本发明,可提供一种水包油型乳剂,所含载药物为常温下呈固态的固体药物或其他生理活性成分。
在本发明的口服乳剂中,固体药物可选自布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、金诺芬、氟芬那酸、咪唑酯等非甾体类抗炎药物的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自氢化可的松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、曲安奈德、氯倍他索、氟轻松、丁氯倍他松、哈西奈德、去氧皮质酮等甾体类固体药物的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自睾酮、甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、去氢甲睾酮、氢甲睾酮、苯丙酸诺龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、达拉唑、雌二醇及其酸式盐、炔雌醇、炔雌醚、雌三醇、尼尔雌醇、己烯雌酚、氯烯雌醚、普鲁雌醚、黄体酮、甲羟孕酮、环丙孕酮、炔诺酮、炔孕酮、诺美孕酮、甲地孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、孕二烯酮、奎孕酮、孕三烯酮、双炔失碳酯、氯地孕酮、次甲氯地孕酮、甲孕环酯、羟孕酮、米非司酮等激素类甾体固态药物的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自苯茚胺、氯马斯汀、苯塞啶、氯雷他定、二甲茚定、美芬铵、阿列马嗪、羟嗪、苯胺哌啶、曲尼司特等水不溶性或极微性抗组胺药物的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自三甲硫苯嗪、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、兰索拉唑、丙谷胺等抗酸药物的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自地芬诺酯、洛哌丁胺等止泻药物;呋塞米、阿佐塞米、拉脱塞米、利尿酸、布美他尼、吡咯他尼、氢氯塞嗪、甲氯塞嗪、泊利塞嗪、环戊塞嗪、苄氟塞嗪、三氯塞嗪、螺内酯、氨苯蝶啶、乙酰唑胺等利尿药物的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自甲氨蝶呤、优福定、巯嘌呤、洛莫司汀、卡莫司汀、甘磷酰芥、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺等抗肿瘤药物;溴己新、羧甲司坦、杜鹃素、紫花杜鹃甲素等祛痰药;洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等降血脂药物的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗菌素的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉醇类似物的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自阿法骨化醇、骨化三醇、双氢速甾醇等脂溶性固态维生素的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中固体药物还可以选自联苯双酯、马洛替酯、羟甲烟胺、羟甲香豆素、去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、亮菌甲素、茜草双酯、升白新、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、奥美拉唑等其他类水不溶但能够采用适当的方法使之溶解在一种或几种可食用或药用的油状辅料中的固态药物的一种或几种。
本发明的水包油型乳剂使用的水溶性稳定性添加剂可选自:HLB值介于8-25的非离子表面活性剂、水溶性纤维素及其盐、水溶性海藻酸及其盐、水溶性植物胶等水溶性高分子药用或食用辅料的一种或几种。
在本发明另一个备选实施方式中水包油型乳剂使用的水溶性稳定性添加剂中,可采用HLB值介于8-25的表面活性剂可选自:非离子型表面活性剂,如吐温类、聚乙二醇的各种饱和及不饱和脂肪酸酯类、各种蔗糖脂肪酸酯的一种或几种。其中优选聚乙二醇脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯;更进一步优选聚乙二醇脂肪酸酯类。
在本发明另一个备选实施方式中的水包油型乳剂使用的水溶性稳定性添加剂中,可采用的水溶性纤维素及其盐可选自包括但不限于:羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐。
在本发明另一个备选实施方式中的水包油型乳剂使用的水溶性稳定性添加剂中,可采用的水溶性海藻酸及其盐可选自包括但不限于:各种分子量的海藻酸钠、海藻酸钾等水溶性盐。
在本发明另一个备选实施方式中的水包油型乳剂使用的水溶性稳定性添加剂中,可采用的水溶性树胶可选白包括但不限于:阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、西黄芪胶、汉生胶等水溶性植物胶。
本发明的水包油型乳剂使用的水溶性稳定性添加剂,其用量为相对于卵磷脂用量的1%-1000%。
本发明的水包油型乳剂的平均粒径优选为1nm-1000nm,更优选为50-500nm。
本发明的水包油型乳剂使用酸碱调节剂可选自包括但不限于:药用或食用添加的有机酸或无机酸,优选盐酸、硫酸、磷酸、草酸、醋酸、柠檬酸;水溶性药用或食用添加的有机碱或无机碱,优选钠盐或钾盐,更优选氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、草酸钠中的一种或几种。
本发明所述可食用油态辅料可采用植物油或动物油:大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、椰子油、菜子油、芝麻油、鱼油等一种或几种,优选大豆油、橄榄油、玉米油,更进一步优选大豆油。
根据本发明的一个方面,将水不溶性固态药物直接溶解或部分溶解于可食用油状辅料中,所溶解的质量比例以所使用的可食用油的质量计算,其溶解质量浓度可以从0.01ppm到2倍于常温下该药物饱和浓度,其中优选饱和浓度的1%到150%,进一步优选范围是饱和浓度的5%到80%。
根据本发明的一个方面,上述水包油型乳剂通过加入与食用油质量比为饱和浓度1%~150%(w/V)的固体药物、0.01%~50%(w/V)的可食用的液态动植物油、相对于动植物油的0.1%~2500%(w/w)的磷脂、适量的水,并向其中添加适量酸碱调节剂,调节初乳的pH值稳定在5-9的范围后,再通过调节高压均质工艺参数,得到1-1000nm的乳液粒径范围,从而得到稳定的乳液。
更优选加入与食用油质量比为饱和浓度5%~80%(w/V)的固体药物、10-25%(w/V)的可食用的液态动植物油、相对于动植物油的5-200%的磷脂及其稳定性添加剂、适量的水,向其中添加适量酸碱调节剂,调节初乳的pH值稳定在6-8的范围后,再通过高压均质工艺参数进一步优化,得到50-500nm乳液粒径范围,从而得到更稳定的乳液。
附图说明
图1BECKMAN粒径分析的密度-重量高斯分布
图2BECKMAN粒径分析的体积-重量高斯分布
图3布洛芬混悬液和口服乳剂生物利用度曲线
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明,而不是对本发明范围的限制。
实施例
实施例1
在含有1.0g布洛芬的15g可食用大豆油中加入2.0g磷脂、1.0g蔗糖酯、约80g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化后,根据初乳液的酸碱性,向其中添加适量盐酸或氢氧化钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定乳液。
上述布洛芬也可以是酮洛芬、芬布芬等甾体类抗炎药物。
实施例2
同实施例1,不同的是在含0.1克炔孕酮的1.0g可食用玉米油中加入2.0g磷脂、0.1g聚乙二醇脂肪酸酯或其他HLB值介于8-25的非离子表面活性剂,根据初乳液的酸碱性,向其中添加适量硫酸或醋酸钠,调节初乳液的pH值到5-9之间,再通过高压均质设备,使乳液平均粒径进一步粉碎到1nm-1000nm之间。
实施例3
在含有0.001g己烯雌酚的0.05g可食用橄榄油中加入1.25g磷脂、0.12gPEG脂肪酸酯、约90g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化后,根据初乳液的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述己烯雌酚也可以是睾酮、苯丙酸诺龙、达拉唑、米非司酮等其他激素类甾体固体药物。
实施例4
同实施例1,不同的是在含1.0g(约饱和浓度的2倍)布洛芬的8.0g可食用花生油中加入1.0g磷脂、0.2g吐温20,根据初乳的酸碱性,向其中添加适量草酸或碳酸氢钠调节pH至6-8,在保持温度条件下均质使乳液平均粒径进一步粉碎到1nm-1000nm之间后用水定容到总量100克,即可得到稳定的乳液。
实施例5
在含有0.05mg阿法骨化醇的0.01g可食用玉米油中加入0.8g磷脂、0.6g甘油酸脂肪酸酯、约86g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化后,根据初乳液的酸碱性向其中添加适量醋酸或柠檬酸钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间后,用水定容乳液到总量100克,即可得到稳定的乳液。
上述阿法骨化醇也可以是维生素D、骨化三醇、双氢速甾醇等脂溶性维生素及其类似物。
实施例6
同实施例5,不同的是在含0.5g紫杉醇固态药物的20.0g可食用椰子油中加入1.5g磷脂、0.1g海藻酸钠或其他水溶性海藻酸及其盐,初乳后根据乳液的酸碱性向其中添加适量柠檬酸或草酸钠,进一步均质粉碎使乳液平均粒径达到1nm-1000nm之间后定容到总量100克。
上述紫杉醇也可以是多烯紫杉醇等紫杉醇类似物。
实施例7
在含有1.0g依托红霉素的25g可食用玉米油中加入0.25g磷脂、0.5g蔗糖酯、约70g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化后,根据初乳的酸碱性向其中添加适量盐酸或草酸钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间后,定容总量到100克,即可得到稳定的乳液。
实施例8
同实施例7,不同的是在含5.0g阿奇霉素固态药物的50g可食用大豆油中加入0.2g磷脂、1.8g吐温20及其他水溶性植物胶后初乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量硫酸或柠檬酸钠,调节pH值在6-8之间后,高压均质使乳液平均粒径进一步粉碎到1nm-1000nm之间,定容到总量100克。
上述阿奇霉素也可以是红霉素、克拉霉素、罗红霉素等大环内酯类抗菌素。
实施例9
在含有0.005g氟氢可的松的0.2g可食用芝麻油中加入2.5g磷脂、0.5g羧甲基纤维素钠、约95g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
实施例10
同实施例9,不同的是在含0.2克氢化可的松或其他甾体类抗炎固态药物的15g可食用菜籽油中加入0.75g磷脂、0.09g聚乙二醇饱和脂肪酸及其他水溶性植物胶后初乳化,根据初乳液的酸碱性向其中添加适量醋酸或草酸钠,调节pH至6-8后进行高压均质使乳液平均粒径进一步粉碎到1nm-1000nm之间。
上述氢化可的松也可以是地塞米松、可的松、泼尼松等甾体类抗炎药物。
实施例11
在含有0.30g兰索拉唑的20g可食用调和油中加入2.1g磷脂、0.25g泊洛沙姆、约75g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述兰索拉唑也可以是三甲硫苯嗪、西米替丁、法莫替丁等抗酸药。
实施例12
在含有0.10g氢氯塞嗪的5.0g可食用大豆油中加入1.5g磷脂、0.015g蔗糖酯、约90g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述氢氯塞嗪也可以是呋塞米、利尿酸、布美他尼等利尿药。
实施例13
在含有0.005g苯塞啶的1.00克可食用大豆油中加入0.001g磷脂、0.01g聚甘油脂肪酸酯、约90g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述苯塞啶也可以是苯荫胺、氯马斯汀、美芬铵等抗组胺类药。
实施例14
在含有1.0g六甲蜜胺的15g可食用玉米油中加入1.25g磷脂、0.20gPEG单硬脂酸酯、约80g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述六甲蜜胺也可以是优福定、卡莫斯汀、甘磷酰芥等抗肿瘤药。
实施例15
在含有0.20g辛伐他汀的5.0g可食用大豆调和油中加入0.75g磷脂、0.01g汉生胶、约90g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述辛伐他汀也可以是洛伐他汀、普伐他汀等降血脂药。
实施例16
在含有2.0g去氢胆酸的10g可食用鱼油油中加入1.8g磷脂、0.5gPEG单硬脂酸酯、约80g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述去氢胆酸也可以是联苯双酯、羟甲香豆素、亮甲菌素、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、奥美拉唑等难溶于水,但溶解或部分溶解于可食用动植物油中的其他药物。
实施例17
在含有0.05g地芬诺酯的2.5g可食用橄榄油中加入0.25g磷脂、0.02g汉生胶、约92g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述地芬诺酯也可以是洛哌丁胺等止泻药。
实施例18
在含有0.10g溴己新的8.0g可食用橄榄油中加入1.05g磷脂、0.06g聚甘油脂肪酸酯、约90g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化,根据初乳的酸碱性向其中添加适量磷酸或碳酸氢钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,定容乳液总量到100克,即可得到稳定的乳液。
上述溴己新也可以是羧甲司坦、杜鹃素、紫花杜鹃甲素等其他祛痰药。
实施例19
粒径评价
在含有1.0g布洛芬的15g可食用大豆油中加入2.0g磷脂、1.6g蔗糖酯、约80g去离子水,采用高剪切乳化设备进行初级乳化后,根据初乳酸碱性向其中添加适量盐酸或氢氧化钠,调节初乳的pH值稳定在5-9之间,再通过高压均质设备,使得乳液平均粒径进一步粉碎到50-500nm之间,通过调节压力参数设置,可使得乳液平均粒径进一步优化到100-200nm之间,从而使得到的乳液更稳定,外观更加乳白细腻,定容到总量100克。
实施例20
乳剂的质量评价
按照《中国药典》2005版附录中有关乳剂制剂通则的要求,取任一如实施例1-10所优化制备的乳剂5ml于5ml离心试管中,将离心试管平衡后放置在高速离心机中,开启离子机使转速达到4000rpm之规定要求下离心15分钟,停止后取出乳剂观察,未见明显分层。继续离心到30分钟、乳液表面也没有上浮的粗颗粒,优于药典口服乳液制剂通则规定的标准。
采用BECKMAN粒径分析仪,对任一如实施例1-10所制备的乳剂进行粒径分析,见下述分析报告:
密度/容量-重量高斯分布分析(气泡)
拟合误差=4.61 剩余=0.00
X2=0.00 基线Adj.=0.00%
运行时间=0小时5分钟58秒 波长=632.8nm
计数率=307KHz 温度=23度
通道1#1=198.2K 粘度=0.933cp
通道宽度=11.0uSec 基准索引=1.333
所得结果如图1所示:
密度重量:
平均直径=132.4nm
标准偏移=62.5nm(47.2%)
累计结果:
25%分布<79.9nm
50%分布<110.2nm
75%分布<151.5nm
90%分布<201.8nm
99%分布<334.8nm
所得结果如图2所示:
密度重量:
平均直径=140.5nm
标准偏移=66.3nm(47.2%)
累积结果:
25%分布<85.1nm
50%分布<117.0nm
75%分布<161.3nm
90%分布<215.4nm
99%分布<356.4nm
结论:可以看出所得99%的乳剂粒径落在50-500nm范围内,其中如实施例5通过进一步调节高压均质参数后,可进一步获得99%的乳剂粒径落在100-200nm范围内,从而对含有固体颗粒的乳剂在该狭小的粒径范围内得到更加稳定。
实施例21
实验一:选用平均体重2.5kg±0.2kg新西兰大白兔12只,随机平均分成2组,每组6只,雌雄各半。于给药前禁食12小时,但可自由饮水。次日清晨8点钟定时给药:实验组每只取类似实施例1样品10ml灌胃,对照组每只取同样浓度的布洛芬混悬液(商品名:美林)10ml灌胃。于给药后0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h分别采用耳缘静脉取血各1ml。室温静止30min后离心,取上层血清于冰箱冷藏保存,48小时内采用HPLC进行血药浓度检测,绘制两组动物的药时曲线图,计算有关药物代谢动力学参数。
结果:
药物 | 平均血药浓度(μg/ml) | |||||||||
0.25 | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 8 | 12 | |
混悬液口服乳 | 17.6932.05 | 37.8151.36 | 32.3547.34 | 23.5632.35 | 14.5820.86 | 11.2114.16 | 9.369.27 | 7.456.62 | 4.524.83 | 2.833.06 |
从上表可见,实验组与对照组的最高药物浓度有明显差异,经统计学检验P值<0.05,两组间有显著性差异;如图3所示,在各时间点上试验组的血药浓度明显高于对照组,从而也可以直接说明本制剂的生物利用度优于传统的混悬剂。
实施例22
实验二:取16只雄性健康大鼠,体重(190±20)g,随机分为2组,每组8只,禁食24h后分别灌胃给予布洛芬口服乳和布洛芬混悬液,该药剂量均为150mg/kg。
给药后4h处死,解剖,取出带有部分食管和十二指肠的胃,从食管注入10~20ml生理盐水冲洗胃,然后将食管和十二指肠结扎,从幽门向胃内注入8ml甲醛,20min后沿胃大弯切开,用生理盐水洗净,照像,并观察胃粘膜的损伤程度。损伤程度评级标准:
0级:正常(无损伤、充血和潜在损伤);
0.5级:广泛充血;
1.0级:轻度损伤(2~3个点状损伤);
2.0级:严重损伤(连续的线状损伤或5~6个点状损伤);
3.0级:极严重损伤(几条连续的线状损伤);
4.0极:广泛的线状损伤或弥漫损伤。
结果:
药物 | 评分 | |||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | x | SD | |
混悬液口服乳 | 3.02.0 | 4.02.0 | 4.03.0 | 3.02.0 | 2.02.0 | 3.01.0 | 3.02.0 | 3.02.0 | 3.12.0 | 0.430.25 |
从上表的数据可以看出,服用口服乳的大鼠胃黏膜的受损程度明显低于服用混悬液的大鼠。经t检验,P<0.05,即布洛芬口服乳和布洛芬混悬液对大鼠胃粘膜的损伤程度有显著性差异。从而客观地说明了本制剂可有效降低药物对胃肠道的刺激性,减轻药物的毒副作用,且该参数优于传统的混悬剂。
Claims (45)
1、一种水包油型乳剂,包括作为药用辅料的液态食用油和卵磷脂,其特征在于该乳剂所含载药物为常温下呈固态的难溶解或极微溶解于水的固体药物,其中固体药物与食用油的质量比的范围为0.01ppm至常温下所述药物在食用油辅料中的饱和浓度的2倍。
2、根据权利要求1的水包油型乳剂,其特征在于其中所述固体药物与食用油的质量比为所述药物饱和浓度的1%到150%。
3、根据权利要求2的水包油型乳剂,其特征在于其中所述固体药物与食用油的质量比为所述药物饱和浓度的5%到80%。
4、根据权利要求1的水包油型乳剂,其特征在于其中所述常温下呈固态的难溶于水的固体药物选自以下一种或几种:非甾体类抗炎药物、甾体类药物、激素类甾体药物、大环内酯类抗菌素、脂溶性维生素及其类似物、烷化剂类、抗代谢药物、紫杉醇及其类似物、抗肿瘤激素、免疫抑制剂、抗组胺类药物、降血脂药物、祛痰药、及其他难溶于水但能溶解或部分溶解于可食用动植物油中的药物。
5、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征于在所述非甾体类固体抗炎药物选自以下一种或几种:布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、金诺芬、氟芬那酸、咪唑酯。
6、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述甾体类抗炎药物选自以下一种或几种:氢化可的松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、曲安奈德、氯倍他索、氟轻松、丁氯倍他松、哈西奈德、去氧皮质酮。
7、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述激素类甾体固态药物选自以下一种或几种:睾酮、甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、去氢甲睾酮、氢甲睾酮、苯丙酸诺龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、达拉唑、雌二醇及其酸式盐、炔雌醇、炔雌醚、雌三醇、尼尔雌醇、己烯雌酚、氯烯雌醚、普鲁雌醚、黄体酮、甲羟孕酮、环丙孕酮、炔诺酮、炔孕酮、诺美孕酮、甲地孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、孕二烯酮、奎孕酮、孕三烯酮、双炔失碳酯、氯地孕酮、次甲氯地孕酮、甲孕环酯、羟孕酮、米非司酮。
8、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在所述大环内酯类抗菌素选自以下一种或几种:红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素。
9、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述紫杉醇类似物选自以下一种或几种:紫杉醇、多烯紫杉醇。
10、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述脂溶性维生素及其类似物选自以下一种或几种:维生素D、阿法骨化醇、骨化三醇、双氢速甾醇。
11、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述祛痰药选自以下一种或几种:溴己新、羧甲司坦、杜鹃素、紫花杜鹃甲素。
12、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述抗酸药选自以下一种或几种:三甲硫苯嗪、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、兰索拉唑、丙谷胺。
13、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述止泻药选自以下一种或几种:地芬诺酯、洛哌丁胺。
14、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述利尿药选自以下一种或几种:呋塞米、阿佐塞米、拉脱塞米、利尿酸、布美他尼、吡咯他尼、氢氯塞嗪、甲氯塞嗪、泊利塞嗪、环戊塞嗪、苄氟塞嗪、三氯塞嗪、螺内酯、氨苯蝶啶、乙酰唑胺。
15、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述抗组胺类药物选自以下一种或几种:苯茚胺、氯马斯汀、苯塞啶、氯雷他定、二甲茚定、美芬铵、阿列马嗪、羟嗪、苯胺哌啶、曲尼司特。
16、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述抗肿瘤药物选自以下一种或几种:甲氨蝶呤、优福定、巯嘌呤、洛莫司汀、卡莫司汀、甘磷酰芥、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺。
17、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述降血脂药物选自:洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀。
18、根据权利要求4的水包油型乳剂,其特征在于所述其他难溶于水,但溶解或部分溶解于可食用动植物油中的其他药物选自以下一种或几种:联苯双酯、马洛替酯、羟甲烟胺、羟甲香豆素、去氢胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、亮菌甲素、茜草双酯、升白新、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、奥美拉唑。
19、根据权利要求1-18任一项的水包油型乳剂,其特征在于进一步含有相对于磷脂1.0%~1000%(w/w)的水溶性稳定性添加剂。
20、根据权利要求19的水包油型乳剂,其特征在于所述水溶性稳定性添加剂选自以下一种或几种:HLB值介于8-25的非离子表面活性剂、水溶性纤维素及其盐、水溶性海藻酸及其盐、水溶性植物胶。
21、根据权利要求20的水包油型乳剂,其特征在于所述HLB值介于8-25的非离子表面活性剂选自以下一种或几种:吐温类、聚乙二醇的各种饱和及不饱和脂肪酸酯类、各种蔗糖脂肪酸酯、泊洛沙姆系列、聚甘油脂肪酸酯。
22、根据权利要求21的水包油型乳剂,其特征在于所述HLB值介于8-25的非离子表面活性剂选自以下一种或几种:聚乙二醇脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯。
23、根据权利要求22的水包油型乳剂,其特征在于所述HLB值介于8-25的非离子表面活性剂为聚乙二醇脂肪酸酯类。
24、根据权利要求20的水包油型乳剂,其特征在于所述水溶性纤维素及其盐选自以下一种或几种:羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐。
25、根据权利要求20的水包油型乳剂,其特征在于所述水溶性海藻酸及其盐选自以下一种或几种:各种分子量的海藻酸钠、海藻酸钾。
26、根据权利要求20的水包油型乳剂,其特征在于所述水溶性树胶选自以下一种或几种:阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、西黄芪胶、汉生胶。
27、根据权利要求1-18、20-26任一项的水包油型乳剂,其特征在于乳剂的平均粒径优选为1nm-1000nm。
28、根据权利要求27的水包油型乳剂,其特征在于乳剂的平均粒径为50-500nm。
29、根据权利要求1的水包油型乳剂,其特征在于所述液态食用油选自以下一种或几种:大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、椰子油、菜籽油、芝麻油、鱼油。
30、根据权利要求29的水包油型乳剂,其特征在于所述液态食用油选自以下一种或几种:大豆油、橄榄油、玉米油。
31、根据权利要求30的水包油型乳剂,其特征在于所述液态食用油为大豆油。
32、一种制备水包油型乳剂的方法,包括以下步骤:
将固体药物和可食用油辅料混合物中加入磷脂,水溶性稳定性添加剂,适量的水进行高速剪切形成初乳后,并向其中添加适量酸碱调节剂,调节初乳的pH后,再通过高压均质工艺参数,得到较佳的乳液粒径范围,从而得到稳定的乳液。
33、根据权利要求32的制备方法,其特征在于加入动植物油总量0.000001%到药物在该油中饱和浓度的200%(w/V)的固体药物。
34、根据权利要求32的制备方法,其特征在于加入动植物油总量5%到药物在该油中饱和浓度的80%(w/V)的固体药物。
35、根据权利要求32的制备方法,其特征在于加入乳液总量0.01%~50%(w/V)的可食用的液态油。
36、根据权利要求35的制备方法,其特征在于加入乳液总量10-25%(w/V)的可食用的液态油。
37、根据权利要求32的制备方法,其特征在于乳液粒径范围为1-1000nm。
38、根据权利要求37的制备方法,其特征在于乳液粒径范围为50-500nm。
39、根据权利要求32的制备方法,其特征在于加入相对于动植物油的0.1%~2500%(w/w)的磷脂。
40、根据权利要求39的制备方法,其特征在于加入相对于动植物油的5-200%(w/w)的磷脂。
41、根据权利要求32的制备方法,其特征在于所述酸碱调节剂选自以下一种或几种:药用或食用添加的有机酸或无机酸;水溶性药用或食用添加的有机碱或无机碱。
42、根据权利要求41的制备方法,其特征在于所述酸碱调节剂选自以下一种或几种:盐酸、硫酸、磷酸、草酸、醋酸、柠檬酸。
43、根据权利要求41的制备方法,其特征在于所述碱调节剂选自以下一种或几种:氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、草酸钠。
44、根据权利要求32的制备方法,其特征在于所述pH值调节至5-9。
45、根据权利要求44的制备方法,其特征在于所述pH值调节至6-8。
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