CN112933043B - 一种盐酸阿比多尔注射乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸阿比多尔注射乳剂及其制备方法。所述盐酸阿比多尔注射乳剂包括如下组分：盐酸阿比多尔，乳化剂，助乳化剂，注射用油，等渗调节剂，pH调节剂，抗氧化剂和注射用水；其中，所述乳化剂为大豆卵磷脂和吐温80，所述助乳化剂为阿拉伯胶和正丙醇。本发明提供的盐酸阿比多尔注射乳剂的制备方法，采用高压均质工艺，将药物包载在乳滴中，制剂载药量提高，提高了盐酸阿比多尔的溶解度和生物利用度，减少了给药次数，降低了毒副作用和刺激性，且制剂的稳定性高，解决了常规注射乳剂储存和使用过程中药物容易析出的问题；同时给药方便，起效快速，制备工艺简单，能够用于工业化放大生产。

Description

一种盐酸阿比多尔注射乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸阿比多尔注射乳剂及其制备方法。

背景技术

盐酸阿比多尔(又称盐酸阿比朵尔，Arbidol)，其化学名称为：6-溴-4- (二甲氨基甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，是由苏联药物化学研究中心研制的一种抗病毒药物，作为治疗A类、B 类流感病毒及其它急性呼吸道病毒感染的预防和治疗药物，能显著改善患者的临床症状。

盐酸阿比多尔是一种在水中难溶的药物，采用常规的制备方法制备的盐酸阿比多尔注射液，由于其低水溶性、较短的半衰期导致生物利用度较低，注射液储存和使用过程中药物容易出现析出，药物稳定性差。因此，开发一种溶解度和生物利用度高、稳定性好的盐酸阿比多尔注射用药物制剂具有十分重要的意义。

发明内容

针对盐酸阿比多尔注射液溶解度低、稳定性差的问题，本发明提供一种盐酸阿比多尔注射乳剂，还提供了该注射乳剂的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种盐酸阿比多尔注射乳剂，基于100mL注射乳剂，所述盐酸阿比多尔注射乳剂由如下组分组成：

盐酸阿比多尔0.1-0.5g，乳化剂0.3-3g，助乳化剂0.1-3g，注射用油5- 30g，等渗调节剂1-5g，pH调节剂0.1-3g，抗氧化剂0.1-0.5g，注射用水加至 100mL；

其中，所述乳化剂为大豆卵磷脂和吐温80，所述助乳化剂为阿拉伯胶和正丙醇。

盐酸阿比多尔原料自身水溶性差，制备成注射液稳定性低，本发明选择大豆卵磷脂和吐温80作为乳化剂，以阿拉伯胶和正丙醇为助乳化剂，并配合注射用油、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧化剂等助剂，将盐酸阿比多尔制备成一种新的盐酸阿比多尔注射乳剂，解决了盐酸阿比多尔注射用剂型存在的稳定性差的问题，同时还提高了盐酸阿比多尔的溶解度和生物利用度。大豆卵磷脂和吐温80作为乳化剂，共同作用形成胶束，将盐酸阿比多尔包裹住，提高了盐酸阿比多尔的溶解度：其中，大豆卵磷脂HLB值低，亲油性好，疏水基团和盐酸阿比多尔结合，在盐酸阿比多尔表面形成稳定的保护层；吐温80具有较大的亲水段，当其分散在水中时，碳链在水中展开，形成三维空间结构，增加分散相之间的空间排斥作用，防止聚结；此外，选择阿拉伯胶和正丙醇作为助乳化剂，正丙醇分子量小，更容易插入胶束内部，提高了胶束的紧密性和稳定性；阿拉伯胶分子量较大，部分吸附在胶束表面，能够增加胶束黏度，防止聚集沉淀。

本发明提供的盐酸阿比多尔注射乳剂，通过加入适量大豆卵磷脂和吐温 80作为乳化剂，既避免了乳化剂浓度过低，分散相界面达不到吸附饱和，不足以形成紧密的界面膜的问题，又不会因乳化剂浓度过高导致分散相之间的距离过近而容易发生碰撞聚集；并配合适量的阿拉伯胶和正丙醇作为助乳化剂，增加了胶束界面膜的强度和稳定性，提高了胶束界面膜的黏度，防止分散相聚合，从而增加了注射乳剂的稳定性；以及选择适量的注射用油、等渗调节剂、 pH调节剂、抗氧化剂，解决了盐酸阿比多尔注射乳剂溶解性低的问题，提高了药品的稳定性和生物利用度，能更好发挥盐酸阿比多尔的药效，提高其药物有效率。

优选的，所述大豆卵磷脂和吐温80的质量比为1-3:1。

优选的，所述阿拉伯胶和正丙醇的质量比为1:1-2。

通过限定比例，乳化剂亲水亲油性达到平衡，助乳化剂均匀地分布在胶束内部和表面，形成的乳化体系稳定性好。

优选的，所述注射用油为大豆油。

大豆油作为药物的载体，与盐酸阿比多尔的生物相容性好，对盐酸阿比多尔有较高的溶解度，且与其不发生化学反应。

优选的，所述等渗调节剂为甘油或葡萄糖中的一种或两种。

本发明避免使用氯化钠等盐类作为调节剂，减少了储存过程中的破乳现象。

优选的，所述pH调节剂为枸橼酸或醋酸-醋酸钠缓冲液中的一种或两种。

通过调节药物pH，减小药物降解，并能增加机体的生理适应性，减少不良反应；其中枸橼酸不仅能调节注射乳剂的pH，还可作为金属离子络合剂，降低注射乳剂中的金属离子含量，从而减缓金属离子的催化氧化作用，避免药物的自动催化氧化。

优选的，所述抗氧化剂为维生素C。

维生素C具有烯醇结构，可清除游离基，同时还可与金属离子发生络合作用，降低金属离子的自动氧化活性，此外维生素C还具有一定的酸性，可降低药物的pH，使药物的氧化反应减慢，增加药物的稳定性。

本发明还提供了一种盐酸阿比多尔注射乳剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤a：按照设计配比称取各组分，将称取的盐酸阿比多尔、乳化剂和助乳化剂加入到注射用油中，加热搅拌溶解，得油相；

步骤b：将称取的等渗调节剂和抗氧化剂加入配制总体积量20-50％的注射用水中，加热搅拌溶解，得水相；

步骤c：将所述油相加入水相中，剪切乳化均匀，得初乳；

步骤d：向所述初乳中补加注射用水至全量，加入pH调节剂调pH至2- 4，经高压均质匀化，得乳粒；

步骤e：将所述乳粒过滤、灌装、灭菌，得所述盐酸阿比多尔注射乳剂。

本发明提供了盐酸阿比多尔注射乳剂的制备方法，将盐酸阿比多尔通过高压均质的方式制备成亚微乳，将药物包载在乳滴中，pH调至2-4，制剂载药量提高，提高了盐酸阿比多尔的溶解度和生物利用度，减少了给药次数，降低毒副作用和刺激性；制剂的稳定性高，解决了注射乳剂储存和使用过程中药物容易析出的问题。

优选的，步骤c，剪切乳化的转速为5000-10000r/min，时间为5-20min。

选取合适的剪切转速和剪切时间，使水相和油相充分混合，将乳滴超细分散、乳化，得到粒径较小的初乳，有利于稀释过程保持良好的稳定性。

优选的，步骤d，高压均质的压力为400-600bar，均质次数为3-6次。

选取合适的高压均质压力和均质次数对乳剂进行处理，利用机械作用力使乳滴颗粒粒径减小，分布更加均匀。当均质压力低于400bar时，机械作用输出过低，对乳滴颗粒粒径影响较小，乳滴粒径过大不稳定；当均质压力高于 600bar时，由于均质压力过高机械输出作用过强，分散相粒径的比表面积急剧增加，有限的乳化剂不能被有效吸附到所有乳滴表面上，乳化作用下降，乳滴相互聚集，出现不稳定现象，粒径反而变大。

优选的，步骤e，所述盐酸阿比多尔注射乳剂的粒径为140-180nm。

将盐酸阿比多尔注射乳剂粒径控制在140-180nm，此时乳化剂对乳滴的包覆效果最好，提高了注射乳剂的稳定性。

本发明提供的盐酸阿比多尔注射乳剂的制备方法，选用大豆卵磷脂和吐温 80作为乳化剂，将盐酸阿比多尔包裹住，提高了其溶解性，并用阿拉伯胶和正丙醇作为助乳化剂，降低了界面膜的张力，使得注射乳剂具有更高的稳定性；选择合适的高压均质条件，降低了乳滴粒径，增加了乳化剂对乳滴的包覆效果，提高了盐酸阿比多尔的溶解性和稳定性，进而提高了盐酸阿比多尔的生物利用度，且制备方法操作简单，可控性强，易实现工业化大生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

本发明实施例提供一种盐酸阿比多尔注射乳剂，如下组分组成：

盐酸阿比多尔1.2g，大豆卵磷脂3g，吐温80 1g，阿拉伯胶1g，正丙醇 2g，大豆油80g，葡萄糖15g，维生素C 2g，枸橼酸适量，和注射用水加至 1000mL；

上述盐酸阿比多尔注射乳剂制备方法如下：

按照上述配比称取各组分，将盐酸阿比多尔、大豆卵磷脂、吐温80、阿拉伯胶、正丙醇加入到大豆油中，加热搅拌溶解作为油相；将葡萄糖、维生素 C加入200mL注射用水中，加热搅拌溶解作为水相；将油相在剪切状态下加入水相混合制成初乳，剪切速度5000r/min，剪切时间7min；补加注射用水至 1000ml并用枸橼酸调节pH至2.2，经高压均质制成乳粒，均质压力400bar，均质次数4次；将所述乳粒过滤、灌装、灭菌得到盐酸阿比多尔注射乳剂。

实施例2

本发明实施例提供一种盐酸阿比多尔注射乳剂，如下组分组成：

盐酸阿比多尔4.8，大豆卵磷脂15g，吐温80 15g，阿拉伯胶15g，正丙醇 15g，大豆油300g，甘油45g，维生素C 5g，醋酸-醋酸钠缓冲液适量，和注射用水加至1000mL；

上述盐酸阿比多尔注射乳剂制备方法如下：

按照上述配比称取各组分，将盐酸阿比多尔、大豆卵磷脂、吐温80、阿拉伯胶、正丙醇加入到大豆油中，加热搅拌溶解作为油相；将甘油、维生素C 加入500mL注射用水中，加热搅拌溶解作为水相；将油相在剪切状态下加入水相混合制成初乳，剪切速度10000r/min，剪切时间20min；补加注射用水至 1000ml并用醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH至2.5，经高压均质制成乳粒，均质压力600bar，均质次数6次；将所述乳粒过滤、灌装、灭菌得到盐酸阿比多尔注射乳剂。

实施例3

本发明实施例提供一种盐酸阿比多尔注射乳剂，如下组分组成：

盐酸阿比多尔3g，大豆卵磷脂10g，吐温80 5g，阿拉伯胶7g，正丙醇 7g，大豆油150g，甘油30g，维生素C 3g，醋酸-醋酸钠缓冲液适量，和注射用水加至1000mL；

上述盐酸阿比多尔注射乳剂制备方法如下：

按照上述配比称取各组分，将盐酸阿比多尔、大豆卵磷脂、吐温80、阿拉伯胶、正丙醇加入到大豆油中，加热搅拌溶解作为油相；将甘油、维生素C 加入350mL注射用水中，加热搅拌溶解作为水相；将油相在剪切状态下加入水相混合制成初乳，剪切速度7000r/min，剪切时间15min；补加注射用水至 1000ml并用醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH至3，经高压均质制成乳粒，均质压力 500bar，均质次数5次；将所述乳粒过滤、灌装、灭菌得到盐酸阿比多尔注射乳剂。

对比例1

本发明实施例提供一种盐酸阿比多尔注射乳剂，如下组分组成：

盐酸阿比多尔1.2g，大豆卵磷脂4g，阿拉伯胶1g，正丙醇2g，大豆油 80g，葡萄糖15g，维生素C 2g，枸橼酸适量，和注射用水加至1000mL；

上述盐酸阿比多尔注射乳剂制备方法如下：

按照上述配比称取各组分，将盐酸阿比多尔、大豆卵磷脂、阿拉伯胶、正丙醇加入到大豆油中，加热搅拌溶解作为油相；将葡萄糖、维生素C加入 200mL注射用水中，加热搅拌溶解作为水相；将油相在剪切状态下加入水相混合制成初乳，剪切速度5000r/min，剪切时间7min；补加注射用水至1000ml 并用枸橼酸调节pH至2.2，经高压均质制成乳粒，均质压力400bar，均质次数4次；将所述乳粒过滤、灌装、灭菌得到盐酸阿比多尔注射乳剂。

对比例2

本发明实施例提供一种盐酸阿比多尔注射乳剂，如下组分组成：

盐酸阿比多尔1.2g，大豆卵磷脂3g，吐温80 1g，阿拉伯胶3g，大豆油 80g，葡萄糖15g，维生素C 2g，枸橼酸适量，和注射用水加至1000mL；

上述盐酸阿比多尔注射乳剂制备方法如下：

按照上述配比称取各组分，将盐酸阿比多尔、大豆卵磷脂、吐温80、阿拉伯胶加入到大豆油中，加热搅拌溶解作为油相；将葡萄糖、维生素C加入 200mL注射用水中，加热搅拌溶解作为水相；将油相在剪切状态下加入水相混合制成初乳，剪切速度5000r/min，剪切时间7min；补加注射用水至1000ml 并用枸橼酸调节pH至2.2，经高压均质制成乳粒，均质压力400bar，均质次数4次；将所述乳粒过滤、灌装、灭菌得到盐酸阿比多尔注射乳剂。

对比例3

本发明实施例提供一种盐酸阿比多尔注射乳剂，如下组分组成：

盐酸阿比多尔1.2g，硬脂酸钠3g，吐温80 1g，阿拉伯胶1g，正丙醇 2g，大豆油80g，葡萄糖15g，维生素C 2g，枸橼酸适量，和注射用水加至 1000mL；

上述盐酸阿比多尔注射乳剂制备方法如下：

按照上述配比称取各组分，将盐酸阿比多尔、硬脂酸钠、吐温80、阿拉伯胶、正丙醇加入到大豆油中，加热搅拌溶解作为油相；将葡萄糖、维生素C 加入200mL注射用水中，加热搅拌溶解作为水相；将油相在剪切状态下加入水相混合制成初乳，剪切速度5000r/min，剪切时间7min；补加注射用水至 1000ml并用枸橼酸调节pH至2.2，经高压均质制成乳粒，均质压力400bar，均质次数4次；将所述乳粒过滤、灌装、灭菌得到盐酸阿比多尔注射乳剂。

对比例4

本发明实施例提供一种盐酸阿比多尔注射乳剂，如下组分组成：

盐酸阿比多尔1.2g，大豆卵磷脂3g，吐温80 1g，阿拉伯胶1g，丙二醇 2g，大豆油80g，葡萄糖15g，维生素C 2g，枸橼酸适量，和注射用水加至 1000mL；

上述盐酸阿比多尔注射乳剂制备方法如下：

按照上述配比称取各组分，将盐酸阿比多尔、大豆卵磷脂、吐温80、阿拉伯胶、丙二醇加入到大豆油中，加热搅拌溶解作为油相；将葡萄糖、维生素 C加入200mL注射用水中，加热搅拌溶解作为水相；将油相在剪切状态下加入水相混合制成初乳，剪切速度5000r/min，剪切时间7min；补加注射用水至 1000ml并用枸橼酸调节pH至2.2，经高压均质制成乳粒，均质压力400bar，均质次数4次；将所述乳粒过滤、灌装、灭菌得到盐酸阿比多尔注射乳剂。

样品质量检测

1、粒径检测方法：用激光粒度仪测定注射乳剂粒径。

2、含量检测方法：C18色谱柱，流动相：0.1mol/L醋酸铵-冰醋酸-甲醇 (体积比35:1:65)，检测波长257nm，柱温30℃，进样量20μl，流速 1ml/min。

3、影响因素试验：

为考察本发明实施例制备的盐酸阿比多尔注射乳剂的稳定性，按照中国药典2015年版四部通则《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》和ICH Q1A Q1B的要求，对实施例1-3、对比例1-4分别进行了高温、高湿、光照的影响因素试验研究，试验条件如表1所示，试验结果如表2-表4所示。

表1影响因素试验条件

表2影响因素高温试验结果

表3影响因素高湿试验结果

表4影响因素光照试验结果

由以上数据可知，在影响因素实验中，本发明实施例1-3生产的盐酸阿比多尔注射乳剂和对比例1-4相比，实施例含量高于对比例，且实施例含量和粒径数值变化小于对比例，说明盐酸阿比多尔的溶解度得到了改善，产品质量稳定。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种盐酸阿比多尔注射乳剂，其特征在于，基于100mL注射乳剂，所述盐酸阿比多尔注射乳剂由如下组分组成：

盐酸阿比多尔0.1-0.5g，乳化剂0.3-3g，助乳化剂0.1-3g，注射用油5-30g，等渗调节剂1-5g，pH调节剂0.1-3g，抗氧化剂0.1-0.5g，注射用水加至100mL；

其中，所述乳化剂为质量比为1-3:1的大豆卵磷脂和吐温80，所述助乳化剂为质量比为1:1-2的阿拉伯胶和正丙醇；

所述注射用油为大豆油，所述等渗调节剂为甘油或葡萄糖中的一种或两种，所述pH调节剂为枸橼酸或醋酸-醋酸钠缓冲液中的一种或两种，所述抗氧化剂为维生素C；

所述盐酸阿比多尔注射乳剂的制备方法包括如下步骤：

步骤a：按照设计配比称取各组分，将称取的盐酸阿比多尔、乳化剂和助乳化剂加入到注射用油中，加热搅拌溶解，得油相；

步骤b：将称取的等渗调节剂和抗氧化剂加入配制总体积量20-50%的注射用水中，加热搅拌溶解，得水相；

步骤c：将所述油相加入水相中，剪切乳化均匀，得初乳；

步骤d：向所述初乳中补加注射用水至全量，加入pH调节剂调pH至2-4，经高压均质匀化，得乳粒；

步骤e：将所述乳粒过滤、灌装、灭菌，得所述盐酸阿比多尔注射乳剂；

其中，步骤c，剪切乳化的转速为5000-10000r/min，时间为5-20min；步骤d，高压均质的压力为400-600bar，均质次数为3-6次。

2.如权利要求1所述的盐酸阿比多尔注射乳剂，其特征在于，步骤e，所述盐酸阿比多尔注射乳剂的粒径为140-180nm。