CN105749287A - 一种镶嵌蒙脱石的脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents

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陈燕忠
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Abstract

本发明公开了一种镶嵌蒙脱石的脂质体制剂及其制备方法。本发明选择蒙脱石作为药物载体，并将其镶嵌入脂质体，制得新型药物缓释制剂。本发明选择蒙脱石作为药物载体，并将其镶嵌入脂质体，制得新型药物缓释制剂镶嵌蒙脱石脂质体。所得脂质体具有良好的生物相容性和缓释性，可以改善药物的生物利用度及副作用；药物可以通过离子交换作用释放，减缓阳离子型药物的释放速度，降低其副作用，有利于提高了药物的生物利用度。

Description

一种镶嵌蒙脱石的脂质体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种镶嵌蒙脱石的脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
传统眼部给药系统，由于眼球特殊的生理屏障导致药物角膜前滞留时间短，泪液消除迅速以及角膜透过性差，导致药物的生物利用度非常低（<5%）。同时，经结膜进入血液和鼻泪管引流至鼻粘膜/胃黏膜进入体循环，降低了药物的生物利用度甚至产生毒副作用。因此，胶体剂型被广泛地应用于眼部给药系统，包括脂质体、纳米粒、微乳、纳米乳、固体脂质纳米粒等，具有缓释、控释，降低给药频率等优点。
脂质体（Liposome），是磷脂分散在水相中形成的一种类球状、包封一定水相的封闭囊炮，能够包封水溶性和脂溶性药物。本发明在脂质体的基础上，镶嵌入蒙脱石修饰脂质体，制备新型载药蒙脱石脂质体，以减缓阳离子型药物的释放，从而改善药物的生物利用度和毒副作用。
发明内容
为了克服现有眼部给药技术的不足，提供一种镶嵌蒙脱石的脂质体制剂及其制备方法。
本发明的目的在于一种镶嵌蒙脱石脂质体制剂的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种镶嵌蒙脱石脂质体制剂的制备方法，以载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、十八胺为油相，硫酸铵溶液为水相，制备脂质体，将载药蒙脱石载入脂质体中，再将该脂质体与药物孵化，即得镶嵌蒙脱石脂质体制剂。
一种镶嵌蒙脱石脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）以蒙脱石吸附药物，制得载药蒙脱石；
2）将载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、十八胺、抗氧化剂溶于有机溶剂，形成有机相；以硫酸铵溶液为水相；
3）将有机相和水相分别加热至40～80℃，在搅拌条件下将有机相缓慢注入水相中，继续搅拌挥发有机溶剂，得到空白脂质体；
4）将空白脂质体透析，去除脂质体外水相铵离子；
5）将透析好的空白脂质体与药物水浴孵化主动载药，得到镶嵌蒙脱石脂质体。
进一步的，步骤2）中载药蒙脱石在有机溶剂中的浓度为1～3mg/mL。
进一步的，步骤2）中载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、十八胺的质量比为1：（10~35）：（1.5~6）：（0.5~4）。
进一步的，上述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
进一步的，上述抗氧化剂为维生素E、BHT、EDTA中的至少一种。
进一步的，步骤2）中硫酸铵溶液的浓度为0.1~0.3mol/L。
进一步的，步骤5）中水浴孵化的温度为30~70℃，时间为5~60min；步骤5）空白脂质体中磷脂与药物的质量比为（5~20）：1。
进一步的，上述药物为阳离子型药物。
进一步的，上述阳离子型药物为美托洛尔、醋丁洛尔、噻吗洛尔、普萘洛尔、盐酸倍他洛尔。
本发明的有益效果是：
本发明选择蒙脱石作为药物载体，并将其镶嵌入脂质体，制得新型药物缓释制剂镶嵌蒙脱石脂质体。所得脂质体具有良好的生物相容性和缓释性，可以改善药物的生物利用度及副作用；药物可以通过离子交换作用释放，减缓阳离子型药物的释放速度，降低其副作用，有利于提高了药物的生物利用度。
附图说明
图1为实施例1制备的镶嵌蒙脱石脂质体的透射电镜（TEM）图片；
图2为实施例1制备的镶嵌蒙脱石脂质体的粒径及其分布；
图3为盐酸倍他洛尔溶液(a)、盐酸倍他洛尔脂质体(b)和本发明镶嵌蒙脱石脂质体(c)体外释放曲线。
具体实施方式
一种镶嵌蒙脱石脂质体制剂的制备方法，以载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、十八胺为油相，硫酸铵溶液为水相，制备脂质体，将载药蒙脱石载入脂质体中，再将该脂质体与药物孵化，即得镶嵌蒙脱石脂质体制剂。
一种镶嵌蒙脱石脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）以蒙脱石吸附药物，制得载药蒙脱石；
2）将载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、十八胺、抗氧化剂溶于有机溶剂，形成有机相；以硫酸铵溶液为水相；
3）将有机相和水相分别加热至40～80℃，在搅拌条件下将有机相缓慢注入水相中，继续搅拌挥发有机溶剂，得到空白脂质体；
4）将空白脂质体透析，去除脂质体外水相铵离子；
5）将透析好的空白脂质体与药物水浴孵化主动载药，得到镶嵌蒙脱石脂质体。
优选的，步骤1）所述蒙脱石为经酸活化的改性蒙脱石。
优选的，上述载药蒙脱石的制备方法为：将药物溶液中加入改性后的蒙脱石，调节pH为3.8~4.2，水浴吸附，离心干燥后，制得载药蒙脱石。
优选的，上述蒙脱石与药物的质量比为1：（2～5）。
优选的，上述水浴吸附的温度为45~55℃，时间为6.5~7.5h。
优选的，步骤2）中载药蒙脱石在有机溶剂中的浓度为1～3mg/mL。
优选的，步骤2）中载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、十八胺的质量比为1：（10~35）：（1.5~6）：（0.5~4）。
优选的，上述磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂和合成磷脂中的至少一种。
优选的，上述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
优选的，上述抗氧化剂为维生素E、BHT、EDTA中的至少一种。
优选的，步骤2）制备有机相的过程中，待胆固醇和十八胺溶解后，再冰浴超声8~12min分散蒙脱石得有机相。
优选的，步骤2）中硫酸铵溶液的浓度为0.1~0.3mol/L。
优选的，步骤3）中有机相和水相的体积用量比为1：（2~5）。
优选的，步骤4）中透析的具体操作为：将空白脂质体于生理盐水或9.8~10.2%w/v蔗糖溶液中透析2~24h。
优选的，步骤5）中水浴孵化的温度为30~70℃，时间为5~60min。
优选的，步骤5）空白脂质体中磷脂与药物的质量比为（5~20）：1。
优选的，上述药物为阳离子型药物。
优选的，上述阳离子型药物为美托洛尔、醋丁洛尔、噻吗洛尔、普萘洛尔、盐酸倍他洛尔。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1
（1）将蒙脱石置于5v/v%的硫酸中，70℃水浴酸化0.5h，用双蒸水洗涤至中性，超声处理以减小粒径，干燥后得到酸化蒙脱石，即经酸活化的改性蒙脱石；
制备浓度为3g/L的盐酸倍他洛尔（BH）水溶液，加入重量为BH重量1/3的酸化蒙脱石，调节pH至4，50℃水浴中吸附6h，离心干燥后，制得载药蒙脱石（蒙脱石-盐酸倍他洛尔复合物）；
（2）称取5mg载药蒙脱石、150mg卵磷脂、25mg胆固醇、10mg十八胺和3mg维生素E置于带塞的试管中，加入适量无水乙醇（使载药蒙脱石的浓度为1～3mg/mL），待胆固醇和十八胺溶解后，冰浴超声10min分散蒙脱石得有机相；
（3）另取10mL0.25mol/L的硫酸铵溶液为水相；
（4）将有机相和水相分别加热至60℃，在500rpm搅拌条件下将有机相注入水相中（有机相和水相的体积比为1：2~5），加热搅拌30~60min，去除剩余的有机溶剂，得到空白脂质体；
（5）将空白脂质体于生理盐水中透析2~24h，去除脂质体外水相铵离子，脂质体内外形成铵离子梯度；
（6）往透析好的脂质体中加入30mg盐酸倍他洛尔BH，50℃孵化30min，得镶嵌蒙脱石脂质体。
通过检测，蒙脱石载药脂质体的平均粒径为218.0±22.32nm（图1~2），PI=0.191±0.064；包封率为55.4%，载药量为8.7%。
图1为镶嵌蒙脱石的脂质体的透射电镜（TEM）照片。
图2为镶嵌蒙脱石脂质体的粒径及其分布。
实施例2
（1）将蒙脱石置于5v/v%的硫酸中，70℃水浴酸化0.5h，用双蒸水洗涤至中性，超声减小粒径，干燥后得到酸化蒙脱石；
制备浓度为3g/L的盐酸倍他洛尔（BH）水溶液，加入重量为BH1/3的酸化蒙脱石，调节pH至4，50℃水浴中吸附6h，离心干燥后，制得载药蒙脱石（蒙脱石-盐酸倍他洛尔复合物）；
（2）称取15mg载药蒙脱石和150mg的卵磷脂、25mg的胆固醇、10mg十八胺、5mgBHT（2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚）置于具塞的试管中，加入适量无水乙醇（使载药蒙脱石的浓度为1～3mg/mL），待胆固醇和十八胺溶解后，冰浴超声10min分散蒙脱石得有机相；
（3）另取10mL0.25ml/L的硫酸铵溶液为水相；
（4）将有机相和水相分别加热至60℃，在500rpm搅拌条件下将有机相注入水相中（有机相和水相的体积比为1：2~5），加热搅拌30~60min，去除剩余的有机溶剂，得到空白脂质体；
（5）将空白脂质体于生理盐水中透析2~24h，去除脂质体外水相铵离子；
(6)往透析好的脂质体中加入30mg盐酸倍他洛尔，50℃孵化30min，得镶嵌蒙脱石脂质体。
实施例3
（1）将蒙脱石置于5v/v%的硫酸中，70℃水浴酸化0.5h，用双蒸水洗涤至中性，超声减小粒径，干燥后得到酸化蒙脱石；
制备浓度为3g/L的盐酸倍他洛尔（BH）水溶液，加入重量为BH1/3的酸化蒙脱石，调节pH至4，50℃水浴中吸附6h，离心干燥后，制得载药蒙脱石（蒙脱石-盐酸倍他洛尔复合物）；
（2）称取5mg载药蒙脱石和150mg的卵磷脂、25mg的胆固醇、10mg十八胺、3mg维生素E置于具塞的试管中，加入适量无水乙醇（使载药蒙脱石的浓度为1～3mg/mL），待胆固醇和十八胺溶解后，冰浴超声10min分散蒙脱石得有机相；
（3）另取10mL0.1ml/L的硫酸铵溶液为水相；
（4）将有机相和水相分别加热至60℃，在500rpm搅拌条件下将有机相注入水相中（有机相和水相的体积比为1：2~5），加热搅拌30~60min，去除剩余的有机溶剂，得到空白脂质体；
（5）将空白脂质体于生理盐水中透析2~24h，去除脂质体外水相铵离子；
(6)往透析好的脂质体中加入30mg盐酸倍他洛尔，50℃孵化30min，得镶嵌蒙脱石脂质体。
实施例4
（1）将蒙脱石置于5v/v%的硫酸中，70℃水浴酸化0.5h，用双蒸水洗涤至中性，超声减小粒径，干燥后得到酸化蒙脱石；
制备浓度为3g/L的噻吗洛尔水水溶液，加入重量为BH1/3的酸化蒙脱石，调节pH至4，50℃水浴中吸附6h，离心干燥后，制得载药蒙脱石（蒙脱石-噻吗洛尔水复合物）；
（2）称取5mg载药蒙脱石和150mg的卵磷脂、25mg的胆固醇、10mg十八胺、5mgBHT置于具塞的试管中，加入适量无水乙醇（使载药蒙脱石的浓度为1～3mg/mL），待胆固醇和十八胺溶解后，冰浴超声10min分散蒙脱石得有机相；
（3）另取10mL0.25ml/L的硫酸铵溶液为水相；
（4）将有机相和水相分别加热至60℃，在500rpm搅拌条件下将有机相注入水相中（有机相和水相的体积比为1：2~5），加热搅拌30~60min，去除剩余的有机溶剂，得到空白脂质体；
（5）将空白脂质体于10%蔗糖溶液中透析2~24h，去除脂质体外水相铵离子；
(6)往透析好的脂质体中加入30mg噻吗洛尔水，30℃孵化30min，得镶嵌蒙脱石脂质体。
实施例5
（1）将蒙脱石置于5v/v%的硫酸中，70℃水浴酸化0.5h，用双蒸水洗涤至中性，超声减小粒径，干燥后得到酸化蒙脱石；
制备浓度为3g/L的噻吗洛尔水水溶液，加入重量为BH1/3的酸化蒙脱石，调节pH至4，50℃水浴中吸附6h，离心干燥后，制得载药蒙脱石（蒙脱石-噻吗洛尔水复合物）；
（2）称取5mg载药蒙脱石和150mg的卵磷脂、25mg的胆固醇、10mg十八胺、5mgBHT置于具塞的试管中，加入适量无水乙醚（使载药蒙脱石的浓度为1～3mg/mL），待胆固醇和十八胺溶解后，冰浴超声10min分散蒙脱石得有机相；
（3）另取10mL0.25ml/L的硫酸铵溶液为水相；
（4）将有机相和水相分别加热至60℃，在500rpm搅拌条件下将有机相注入水相中（有机相和水相的体积比为1：2~5），加热搅拌30~60min，去除剩余的有机溶剂，得到空白脂质体；
（5）将空白脂质体于10%蔗糖溶液中透析2~24h，去除脂质体外水相铵离子；
(6)往透析好的脂质体中加入30mg噻吗洛尔水，50℃孵化10min，得镶嵌蒙脱石脂质体。
实施例6
（1）将蒙脱石置于5v/v%的硫酸中，70℃水浴酸化0.5h，用双蒸水洗涤至中性，超声减小粒径，干燥后得到酸化蒙脱石；
制备浓度为3g/L的噻吗洛尔水水溶液，加入重量为BH1/3的酸化蒙脱石，调节pH至4，50℃水浴中吸附6h，离心干燥后，制得载药蒙脱石（蒙脱石-噻吗洛尔水复合物）；
（2）称取10mg载药蒙脱石和200mg的卵磷脂、25mg的胆固醇、10mg十八胺、5mgBHT置于具塞的试管中，加入适量无水乙醇（使载药蒙脱石的浓度为1～3mg/mL），待胆固醇和十八胺溶解后，冰浴超声10min分散蒙脱石得有机相；
（3）另取10mL0.25ml/L的硫酸铵溶液为水相；
（4）将有机相和水相分别加热至60℃，在500rpm搅拌条件下将有机相注入水相中（有机相和水相的体积比为1：2~5），加热搅拌30~60min，去除剩余的有机溶剂，得到空白脂质体；
（5）将空白脂质体于10%蔗糖溶液中透析2~24h，去除脂质体外水相铵离子；
(6)往透析好的脂质体中加入30mg噻吗洛尔水，60°C孵化50min，得镶嵌蒙脱石脂质体。
对比例
制备盐酸倍他洛尔溶液剂：称取28mgBH蒸馏水定容至10mL，得浓度为2.8mg/mL的盐酸倍他洛尔溶液剂。
制备盐酸倍他洛尔脂质体：
（1）称取150mg卵磷脂、25mg胆固醇、10mg十八胺、3mg维生素E置于具塞的试管中，加入适量无水乙醇，待胆固醇和十八胺溶解后，超声分散蒙脱石形成有机相；
（2）精密量取10mL2.8mg/mL的硫酸铵溶液作为水相，加热到与油相相同温度；
（3）将油相缓慢注入水相中，加热搅拌挥发有机溶剂，形成空白脂质体；
（4）将空白脂质体透析，去除脂质体外水相的铵离子；
（5）将30mg盐酸倍他洛尔加入透析过后的空白脂质体中，50°C水浴孵化30min，得到盐酸倍他洛尔脂质体，调节体积至药物浓度为2.8mg/L。
图3分别为盐酸倍他洛尔溶液(a)、盐酸倍他洛尔脂质体(b)和实施例1制备的镶嵌蒙脱石脂质体(c)的体外释放曲线。体外释放试验结果表明，与盐酸倍他洛尔溶液、盐酸倍他洛尔脂质体相比，本发明镶嵌蒙脱石脂质体具有很好的缓释性，可以有效地提高药物的生物利用度，从图3中可以看出，在相同时间内曲线c比曲线b释放的药物量更少，说明曲线c（本发明镶嵌蒙脱石脂质体）的释缓释性更好。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种镶嵌蒙脱石脂质体制剂的制备方法，其特征在于：以载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、十八胺为油相，硫酸铵溶液为水相，制备脂质体，将载药蒙脱石载入脂质体中，再将该脂质体与药物孵化，即得镶嵌蒙脱石脂质体制剂。
2.根据权利要求1所述一种镶嵌蒙脱石脂质体制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以蒙脱石吸附药物，制得载药蒙脱石；
2）将载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、十八胺、抗氧化剂溶于有机溶剂，形成有机相；以硫酸铵溶液为水相；
3）将有机相和水相分别加热至40～80℃，在搅拌条件下将有机相缓慢注入水相中，继续搅拌挥发有机溶剂，得到空白脂质体；
4）将空白脂质体透析，去除脂质体外水相铵离子；
5）将透析好的空白脂质体与药物水浴孵化主动载药，得到镶嵌蒙脱石脂质体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2）中载药蒙脱石在有机溶剂中的浓度为1～3mg/mL。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2）中载药蒙脱石、磷脂、胆固醇、十八胺的质量比为1：（10~35）：（1.5~6）：（0.5~4）。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述抗氧化剂为维生素E、BHT、EDTA中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2）中硫酸铵溶液的浓度为0.1~0.3mol/L。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤5）中水浴孵化的温度为30~70℃，时间为5~60min；步骤5）空白脂质体中磷脂与药物的质量比为（5~20）：1。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述药物为阳离子型药物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述阳离子型药物为美托洛尔、醋丁洛尔、噻吗洛尔、普萘洛尔、盐酸倍他洛尔。
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