JPH01249716A

JPH01249716A - 微粒子脂肪乳剤

Info

Publication number: JPH01249716A
Application number: JP63075663A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ozawa; 小沢　康雄; Kenji Yamada; 憲司山田; Akira Kano; 狩野　明; Hidefumi Hayashi; 林　英文; Yutaka Mizushima; 裕水島
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-29
Filing date: 1988-03-29
Publication date: 1989-10-05
Anticipated expiration: 2013-03-30
Also published as: JP2734520B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は脂肪乳剤に関し、更に詳しくは粒子が微細で含
有する脂溶性の薬理活性物質の血中濃度が低下しにくい
脂肪乳剤に関する。

〈従来の技術）種々の薬理活性物質を脂肪乳剤に調製してその薬理作用
を高める試みがこれまでなされてきた。

たとえば、ステロイド類、プロスタグランジン類、制癌
薬などについての脂肪乳剤が知られ、その薬理作用の増
大も一応認められているが、まだ十分とは言い難い。

（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は、脂溶性の薬理活性物質を含有する脂肪
乳剤の薬理作用を高めることにある。

（課題を解決するための手段〉本発明者らは、鋭意研究の結果、脂溶性の薬理活性物質
を含有する脂肪乳剤を静注投与すると、その血中濃度の
急激な低下現象を起こすにもかかわらず、脂肪乳剤の粒
子径を１０ｎｍ以上４０ｎｍ未満にすると、このような
現象を起こすことなく、薬理活性物質の作用が著しく高
まることを見いだして本発明を完成した。

本発明の製剤は、脂溶性の薬理活性物質と全量の０．１
〜３．　０ｗ／ｖ％の油相成分を含有し、平均粒子径が
１０ｎｍ以上４０ｎｍ未満である微粒子脂肪乳剤である
。

本発明において、脂溶性の薬理活性物質とは、薬理活性
を有する物質で油脂に溶解するものであればよく、たと
えば、麻酔薬、鎮静薬、トランキライザー、鎮痛薬、下
熱薬、中枢興奮薬、筋弛緩薬、交感神経興奮薬、交感神
経抑制薬、副文感神経興奮薬、副交感神経抑制薬、自律
神経遮断薬。

鎮痙薬、抗ヒスタミン薬１強心薬、不整脈治療薬、血管
拡張薬、鎮咳薬、抗凝血薬、止血薬、ビタミン、ホルモ
ン、化学療法薬、抗生物質、制癌薬などである。。

本発明の脂肪乳剤は０．１〜３．　０ｗ／ｖ％の油相成
分と０．１〜２０．　０ｗ／ｖ％の乳化剤および適量の
水から主としてなる。

油相成分として、大豆油、綿実油などの植物油、および
バナセート８００　、同８１０［商品名２日本油脂■製
］などの合成トリグリでライドを使用することができる
。

乳化剤として、リン脂質、水素添加リン脂質。

レシチン、水素添加レシチンなど、またはポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油誘導体［ニラコールＨＣＯ−３０、
同６０など９日光ケミカルズ■製コ、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル［ニラコールＴｏ−１０Ｍ
　、同１０６など１日光ケミカルズ■製コ、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレングリコール［プルロニッ
クＦ６８など、旭電化工業■製コなどの非イオン界面活
性剤を使用することができる。

その他必要に応じて乳化補助剤、安定化剤１等張化剤、
ｐＨ調整剤なども使用することができる。

本発明の脂肪乳剤は、たとえば下記の方法により製造す
ることができる。

すなわち、７０〜８０°Ｃに加温した前記油相成分に前
記脂溶性の薬理活性物質を溶解する。これに前記乳化剤
を分散した後、必要に応じて乳化補助剤、安定化剤その
他必要な補助成分を添加した後、適量の水を加え、常法
により粗乳化する。

この粗乳化液を、２０００ｋｇ　７ｃｍ　’以上の能力
を有する高圧乳化機を用いて適当時間積乳化を行ない、
その平均粒子径が１０ｎｍ以上４０ｎｍ未満の脂肪乳剤
をアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌して製剤とする。　
　この製剤は注射剤として使用することができる。

粗乳化に使用できる乳化機としては、たとえば日音医理
化器械■製の超高速ホモジナイザー　ヒスフトロンＭＳ
−６０、みずは工業■製の卓上型クイックホモミキサー
ＬＲ−１などがある。

また精乳化に使用できる高圧乳化機としては、たとえば
圧流工業株式会社製マイクロフルイダイザ−Ｍ−１１０
（圧力２０００Ｋｇ／ａｍ”以上）、アミンコ社製高圧
細胞破砕機フレンチプレッシャーＡＦＰＳ−２０ＫＭ（
圧力２２００ｋｇ　／ＣＴ１１　”以上）などがある。

（発明の効果）本発明の脂肪乳剤は、その平均粒子径を１０ｎｍ以上４
０ｎｍ未満にすることにより、粒子径が大きい通常の脂
肪乳剤において見られる薬物の血中濃度の急激な低下現
象を起こさず、前記薬理活性物質の薬理作用を著しく高
めることができる。

（実施例）以下、実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。

実施例１予め、８０℃に加温した大豆油０．１　ｇにビタミンＡ
５万１．Ｕ、　、リン脂質０．４５ｇ　、　ＨＣＯ−６
０２，５ｇを加え、攪拌２分散した。これにグリセリン
０．５５　ｇと水酸化ナトリウム０．１５ｍｇを添加し
、注射用滅菌蒸留水を加えて全量を２５ｍ１！とじた。

この液を超高速ホモジナイザー　ヒスコトロンＮ５−６
０を用いて、ｔｏｏｏｏ回転７分で５分間乳化し、粗乳
化液とした。

この粗乳化液を高圧細胞破砕機フレンチプレッシ＊　−
ＡＦＰＳ−２０ＫＭを用い、圧力２０００ｋｇ／ｃｍ″
で１２回精乳化を行なって平均粒子径が３２ｎｍの脂肪
乳剤を得た。この脂肪乳剤を１ｄのアンプルに分注し、
常法により高圧蒸気滅菌を行ない、ビタミンＡ注射剤を
得た。

実施例２実施例１において、ビタミンＡ５万１．Ｌｌ、の代わり
にビタミンＤ２万１．　Ｕ、を用い、精乳化機とじてマ
イクロフルイダイザ−Ｍｌｌｏにより精乳化を１２回行
なって、平均粒子径が３８ｒｏｎのビタミンＤ注射剤を
得た。

実施例３実施例１において、ビタミンＡ５万１．　Ｕ、の代わり
にビタミンＥ　Ｏ，１２５ｇを用い、大豆油を０．１２
５　ｇに減じ、精乳化を１２回行なって、平均粒子径が
２０ｎｍのビタミンＥの注射剤を得た。

実施例４実施例１において、ビタミンＡ５万工、肌の代わりにビ
タミンに２．１ｇを用い、精乳化を１４回行なって、平
均粒子径が１８ｎｍのビタミンにの注射剤を得た。

実施例５実施例１において、ビタミンＡ５万１．　Ｕ、の代わり
にコエンザイムＱｒｍＯ−１ｇを用い、精乳化を１２回
行なって、平均粒子径が２５ｎｍのフエンザイムＱ　＋
ｓの注射剤を得た。

実施例６実施例１において、ビタミンＡ５万１．　Ｕ、の代わり
にプロスタグランジンＥ　１０．１２５ｍｇを用い、精
乳化を１２回行なって、平均粒子径が３２ｎｍのプロス
タグランジンＥ１の注射剤を得た。

実施例７実施例１において、ビタミンＡ５万１．υ、の代わりに
プロスタグランジンＥ、エチル０．０５ｍｇを用い、精
乳化を１３回行なって、平均粒子径が２８ｎｍのプロス
タグランジンＥ、エチル注射剤を得た。

試験例１（試料の調製）予め７０℃に加温した大豆油０．４ｇにトレーサーとし
てｌ４Ｃ−グリセロール　トリオレート４０μＣ１１リ
ン詣質０．７２ｇを加え、攪拌して均一に分散した。

これにＨＣＯ−６０４ｇ　、水酸化ナトリウム０．３２
ｍｇを加えて分散した後、注射用滅菌蒸留水を加えて全
量を４０ｄとした。

この液を超高速ホモジナイザー　ヒスフトロンＭＳ−６
０を用いて１００００回転／分で１０分間乳化し、粗乳
化液とした。

この粗乳化液を高圧細胞破砕機フレンチプレッシャーＡ
ＦＰＳ−２０ＫＭを用いて、圧力２２００ｋｇ　７ｃｍ
　”で１２回組積化を行ない、平均粒子径が３５ｎｍの
脂肪乳剤を調製した。これを試料１とした。

大豆油の量、乳化剤の種類および量並びに精乳化の回数
を第１表に示すように変え、前記試料の調製法に準じて
試料２〜７を調製した。

各試料の平均粒子径を第１表に示す。

（以下、余白）試験例２脂肪粒子血中濃度の経時変化〈試料の調製）試験例１で調製した標識試料１〜７をそのまま用いた。

（供試動物）体重２５０〜２７０　ｇの雄性ウィスター系ラット３匹
を１群とし、前記各試料に１群ずつの動物を用意した。

〈試験）前記標識試料を、それぞれに割当てられた群の動物の左
大腿静脈より１ｍＮ／ｋｇ静注投与した。各群の動物の
動脈から経時的に血液を採取し、その放射活性を測定し
て脂肪粒子血中濃度の経時変化を調べた。

その結果を第１図に示す。

第１図より平均粒子径が３８ｎｍ以下のグループと７０
ｎｍ以上のグループとは、その脂肪粒子血中濃度の経時
変化に歴然とした差異があることが認められた。

試験例３コエンザイムＱ、。血中濃度の経時変化（試料の調製）試験例１の試料の調製において、トレーサーとして１１
Ｃ−グリセロール　トリオレート４０μＣｉの代わりに
１４Ｃ−コエンザイムＱ＋ｓ４０μＣｉを用い、試料１
．５．７に相当する試料を調製してそれぞれ試料８．９
．１０とした。

（供試動物）試験例２に準じて供試動物を用意した。

（試験）前記標識試料について試験例２と同様の試験を行ない、
コエンザイムＱ　Ｉ　Ｉ血中濃度の経時変化を調べた。

その結果を第２図に示す。

第２図より、コエンザイムＱ１．血中濃度の経時変化は
脂肪粒子のそれと同一の傾向を示すことが認められた。

この傾向は他の詣溶性薬理活性物質についても同じよう
に現れるものと考えられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、脂肪乳剤の粒子径の相違による脂肪粒子の血
中濃度の経時変化を示すグラフである。第２図は、脂肪乳剤の粒子径の相違によるコエンザイム
Ｑ　Ｉ８血中濃度の経時変化を示すグラフである。特許出願人　　　大正製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１）脂溶性の薬理活性物質と全量の０．１〜３．０ｗ／
ｖ％の油相成分を含有し、平均粒子径が１０ｎｍ以上４
０ｎｍ未満である微粒子脂肪乳剤。２）前記脂溶性の薬理活性物質が脂溶性ビタミンである
請求項１に記載の微粒子脂肪乳剤。３）前記脂溶性の薬理活性物質が血管拡張薬である請求
項１に記載の微粒子脂肪乳剤。