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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung
in Form eines Emulsionspräkonzentrats,
eine Einheitsdosisform, umfassend die Zusammensetzung, ihre Verwendung
in der Therapie wie auch ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Hintergrund und Stand
der Technik
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Nicht-Steroid-anti-entzündliche
Arzneimittel, allgemein abgekürzt
als NSAIDs, sind wohlbekannte Arzneimittel für die Behandlung von Schmerz
und Entzündung.
Einer der Hauptnachteile bei NSAIDs ist derjenige, dass sie schwere
gastrointestinale Nebenwirkungen haben. Patienten, die über eine
längere
Zeitspanne mit NSAIDs behandelt werden, wie z.B. mit Naproxen, erleben
häufig
Probleme mit Magen- und Gastrointestinal-Nebenwirkungen.
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Stickstoffoxid
freisetzende NSAID-Verbindungen (im folgenden NO freisetzende NSAIDs)
haben sich kürzlich
als ein verbessertes Nebenwirkungsprofil aufweisend erwiesen, siehe
z.B. WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 und WO 95/30641.
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NO
freisetzende NSAIDs sind lipophile Verbindungen mit schlechter Wasserlöslichkeit.
Sie können
in Klasse 2 gemäß dem Biopharmazeutischen
Klassifikationssystem, wie vorgeschlagen von Amidon et al. (Pharm.
Res. 12 (1995) Seiten 413–420)
klassifiziert werden. Arzneimittel dieser Klasse werden durch eine niedrige
Wasserlöslichkeit,
jedoch einigermaßen
gute Permeabilität
gekennzeichnet. Ein biopharmazeutisches Problem bei diesen Verbindungen
ist dasjenige, dass ihre Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt
(GIT) durch die Auflösungsrate
limitiert sein kann, was zu einer schlechten Bioverfügbarkeit
bei oraler Verabreichung führt.
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Die
WO 95/08983 offenbart eine selbst-emulgierende Zusammensetzung für die orale
Verabreichung, die in situ eine Mikroemulsion bildet, wenn sie sich
in Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten
befindet. Diese Zusammensetzung kann als selbst-mikroemulgierendes
Arzneimittel-Zufuhrsystem (SMEDDS) gekennzeichnet werden und umfasst
mindestens
- – eine aktive Verbindung,
- – eine
lipophile Phase, bestehend aus einer Mischung aus Glyceriden und
Fettsäureestern,
- – ein
Tensid,
- – ein
Co-Tensid und
- – eine
hydrophile Phase, die nach Verdau durch die physiologische Flüssigkeit
des verdauenden Mediums erreicht wird.
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Die
vorliegende Erfindung unterscheidet sich in etlichen Aspekten von
der WO 95/08983 und anderen SMEDDS. Während die in der WO 95/08983
offenbarten Zusammensetzungen eine Mikroemulsion in situ bilden,
bilden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Emulsion.
Die SMEDDS von WO 95/08983 benötigen
die Gegenwart einer lipophilen Phase, um die aktive Verbindung löslich zu
machen. Eine solche lipophile löslichmachende
Phase ist für
die vorliegende Erfindung nicht notwendig, da die aktive Verbindung,
das NO freisetzende NSAID, in der Lage ist, die Ölphase der in-situ-Emulsion allein zu
bilden. Zusammensetzungen von WO 95/08983 umfassen inter alia ein
Co-Tensid zusätzlich
zu einem Tensid. Die Gegenwart eines Co-Tensids ist für Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung nicht notwendig, was die toxikologischen
Bedenken auf ein Minimum reduzieren.
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Die
WO 99/56727 offenbart selbstemulgierende Emulsionen oder Mikroemulsionspräkonzentrate
eines schlecht wasserlöslichen
therapeutischen Mittels, fähig
zur Bildung von Öl-in-Wasser-Emulsionen
oder Mikroemulsionen bei Verdünnung
mit einer wässrigen
Lösung;
diese Zusammensetzungen umfassen den schlecht wasserlöslichen
aktiven Bestandteil, einen öligen
Bestandteil mit einer niedrigen HBL und ein Tensidsystem, bestehend
aus mindestens einem Tensid mit einem HBL von 10 bis 20; diese Präkonzentratemulsionen
von Mikroemulsionen benötigen
die Gegenwart des öligen
Bestandteils mit einem niedrigen HBL, um den schlecht wasserlöslichen
aktiven Bestandteil löslich
zu machen. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von den
selbstemulgierenden Emulsionen oder Mikroemulsionspräkonzentraten
von WO 99/56727, da die SEDDS der vorliegenden Erfindung die Gegenwart
einer lipophilen löslichmachenden
Phase nicht benötigen, da
das NO freisetzende Naproxen in der Lage ist, allein die ölige Phase
der in-situ-Emulsion zu bilden.
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Die
EP 274 870 offenbart eine
pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Nicht-Steroid anti-entzündliches
Arzneimittel (NSAID) und ein Tensid, wobei die Zusammensetzung bei
oraler Verabreichung Micellen, enthaltend das NSAID, bilden kann.
Erwiesenermaßen
bilden diese Micellen eine besonders geeignete Form, die NSRIDs
oral zu verabreichen und vermindern ihre nachteiligen Wirkungen
auf den Gastrointestinaltrakt (GIT), Micellen sind Aggregate, worin
die Tensidmoleküle
allgemein in einer kugelförmigen
Struktur angeordnet sind, wobei der hydrophobe Bereich im Kern in
einer wässri gen
Lösung
von Wasser durch einen Mantel äußerer hydrophiler
Bereiche abgeschirmt ist. Das Arzneimittel wird in der Regel in
dem Tensid gelöst. Die
Micellen sind im Hinblick auf ihre Struktur von Emulsionen zu unterscheiden,
die durch Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung gebildet werden.
Während
Micellen thermodynamisch stabile Einphasensysteme (gemäß dem Gibbs-Phasengesetz)
sind, worin die Aggregate in der Regel einen Durchmesser von ungefähr zwei
Längen
der Tensidmoleküle
aufweisen, die es bilden, d.h. im Bereich von einigen zehn bis hundert Angström (A), sind
die Emulsionen sehr viel größere Aggregate,
in einem Bereich von Nanometern bis Mikrometern im Durchmesser,
bestehend aus einem öligen
Kern, der von ein bis mehreren Schichten Tensid umgeben ist. Emulsionen
sind im allgemeinen Zweiphasensysteme und sie sind thermodynamisch
instabil (können jedoch
kinetisch stabil sein). Ein weiterer Hauptunterschied zwischen den
Zusammensetzungen gemäß
EP 274 870 und der vorliegenden
Erfindung ist die Natur der aktiven Verbindung. Während NSAIDs
in ihrer Natur kristalline Pulver sind, sind die NO freisetzenden
NSAIDs oder Mischungen NO freisetzender NSAIDs, die in der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, in öliger
Form oder ein sich in Wärme
aufweichender Halbfeststoff. Die Micellen benötigen außerdem ein sehr viel höheres Arzneimittel:Tensid-Verhältnis im
Vergleich mit dem zur Bildung einer Emulsion nötigen Öl:Tensid-Verhältnis.
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Eines
der einzigartigen Merkmale bei den NO freisetzenden NSAIDs ist dasjenige,
dass viele dieser Verbindungen Öle
oder sich mit Wärme
erweichende halbfeste Stoffe sind, die in Wasser im wesentlichen
unlöslich
sind. Bei hochdosiert NO freisetzenden NSAIDs, z.B., wenn die Dosis
oberhalb von ungefähr
350 mg liegt, wird es schwierig, eine Pastille von vernünftiger
Größe aus einer
großen
Menge Öl
oder halbfestem Stoff zu formulieren. Die lipophilen NO freisetzenden
NSAIDs können
jedoch als Öl-in-Wasser-Emulsionen
formuliert werden, wobei die Verbindung die ölige Phase bildet oder ein
Teil davon ist, emulgiert in Wasser durch ein oder mehr Tenside.
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In
pharmakokinetischen Tierstudien wurde überraschend festgestellt, dass
solche Öl-in-Wasser-Emulsionen
NO freisetzende NSAIDs eine sehr viel bessere Bioverfügbarkeit
im Vergleich zu der nicht emulgierten Substanz zeigen. Ein Problem
bei Emulsionen ist jedoch dasjenige, dass sie thermodynamisch instabil
sind und eine schlechte Langzeitlagerstabilität aufweisen, da sie häufig zu
einem Verschmelzen, Rahmen/Sedimentation oder einer Phasentrennung
neigen. Außerdem
repräsentieren
sie keine geeignete Dosierungsform für die orale Verabreichung,
da häufig
große
Volumen eine Dosis beinhalten müssen
und ein unangenehmer bitterer oder seifiger Geschmack ein großes Problem
darstellen kann. Es ist inter alia nicht möglich, Öl-in-Wasser-Emulsionen in Gelatinekapseln
einzufüllen,
da der hohe Wassergehalt der Emulsion mit der Kapselhülle inkompatibel
ist und diese auflösen
würde.
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Allgemeine Darstellung
der Erfindung
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Die
oben erwähnten
Probleme wurden nun gelöst,
indem ein neues, selbst emulgierendes Arzneimittelzufuhrsystem,
allgemein bekannt als SEDDS, bereitgestellt wurde, das für die orale
Verabreichung geeignet ist. Insbesondere betrifft die vorliegende
Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die orale Verabreichung
geeignet ist, in Form eines Emulsionspräkonzentrats, umfassend
- (i) eine Verbindung der Formel (I)
- (ii) ein oder mehr Tenside,
wobei die Zusammensetzung
in situ eine Öl-in-Wasser-Emulsion
kleiner Tröpfchen
mit einer Nanometer- bis Mikrometergröße bei Kontakt mit wässrigen
Medien bildet, wie z.B. Gastrointestinalflüssigkeiten.
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Die
Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann optional weiterhin ein oder mehr kurzkettige Alkohole
umfassen.
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Die
Zusammensetzung wird eine in situ Öl-in-Wasser-Emulsion kleiner
Tröpfchen
mit einer Größe im Nanometer-
oder Mikrometerbereich bei Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeiten
bilden, wobei die Tröpfchen aus
einer Verbindung der obigen Formel (I) gebildet werden, die den
Kern des Tröpfchens
bilden, bedeckt von ein oder mehr Schichten Tensid. Die in situ
gebildete Öl-in-Wasser-Emulsion
wird eine gute Bioverfügbarkeit der
Verbindung der Formel (I) bei oraler Verabreichung bereitstellen.
Die Lagerstabilität
der Emulsion ist keine Schwierigkeit, da sich die Emulsion erst
bildet, wenn das Präkonzentrat
vom Patienten aufgenommen wurde, d.h. erst zum Zeitpunkt der Verabreichung.
Der möglicherweise
unangenehme Geschmack des Präkonzentrats
ist kein Problem, wenn dieses in Kapseln gefüllt wird. Die pharmazeutische
Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein Emulsionspräkonzentrat
zum Zeitpunkt der Verabreichung an einen Patienten. Das Emulsionspräkonzentrat
kann in einzelne Einheitsdosisformen wie Kapseln, Trinkampullen
und Dosiskissen gefüllt
werden oder kann alternativ als andere geeignete Dosierungsformen
dargestellt werden, wie z.B. kaufähige Weichpillen und Pastillen
auf kaufähiger
Basis.
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Bei
Kontakt mit wässrigen
Medien, wie z.B. den Gastrointestinalflüssigkeiten, verwandelt sich
das Emulsionspräkonzentrat
in eine Öl-in-Wasser-Emulsion. So wird
die Zusammensetzung eine in situ Öl-in-Wasser-Emulsion im Gastrointestinaltrakt
(GI-Trakt) bilden. Die Arzneimittelfreisetzungsrate der Zusammensetzung
wird durch die Tröpfchengröße der in-situ-Emulsion
und die Polarität
der Emulsionströpfchen
bestimmt, wobei die Letztere von dem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht
(HLB) der Arzneimittel/Tensidmischung bestimmt wird, wie auch. der
Konzentration des Tensids. Im allgemeinen führen eine kleine Tröpfchengröße und eine
hohe Polarität
zu einer hohen Arzneimittelfreisetzungsrate (N. H. Shah et al.,
Int. J. Pharm. 106 (1994), Seiten 15–23).
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Die
Verbindung der Formel (I) oben besteht aus Naproxen, einem Butylspacer
und einem NO freisetzenden Bestandteil, wobei diese drei Teile miteinander
zu einem einzelnen Molekül
verbunden sind. Naproxen ist natürlicherweise
pulverförmig,
während
NO freisetzendes Naproxen der Formel (I) oben eine Verbindung in Ölform als
solche bei Raumtemperatur aufgrund des Spacers bereitstellt. Dieses
einzigartige Merkmal stellt den Vorteil bereit, dass kein externes
lipophiles Öl
oder halbfeste Matrix dem Emulsionspräkonzentrat zugefügt werden
muss, da es sich hier um ein inhärentes
Merkmal des Arzneimittels handelt. Zusätzlich kann ein pharmakologisch
inertes Öl
oder halbfestes Fett der pharmazeutischen Zusammensetzung durch
einen Füllstoff oder
als Viskositätsregulator
zugefügt
werden. Ein Füllstoff
kann notwendig sind, um die Dosierungsgenauigkeit für niedrige
Dosierungen zu erhöhen.
Ein Viskositätsregulator
kann notwendig sein, um eine optimale Viskosität zum Einfüllen der Zusammensetzung z.B.
in Kapseln, einzustellen. Ein besonders schnelles Flüssigeinfüllen von
Kapseln macht eine sorgfältige
Einstellung der Viskosität
in einen Bereich nötig,
die ein Verspritzen am niedrigviskosen Ende und eine Fadenbildung
am hochviskosen Ende verhindert. Der Viskositätsbereich muss außerdem so
gewählt
werden, dass er eine pumpfähige
Formulierung ergibt. Der Viskositätsbereich, der typischerweise
für ein
Flüssigbefüllen von
Kapseln benötigt
wird, liegt bei 0,1 bis 25 Pa·s.
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Die
Gesamtmenge der Verbindung der Formel (I), die in der Zusammensetzung
der Erfindung verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von
50 bis 1.500 mg pro Einheitsdosis. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform
liegt die Menge der Verbindung der Formel (I), die in der Zusammensetzung
verwendet wird, bei 125 bis 500 mg pro Einheitsdosis.
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Der
Ausdruck "Einheitsdosis" ist definiert als
die Menge der aktiven Verbindung, die in einer einzelnen Kapsel
oder gelöst
in einem Glas Wasser verabreicht wird.
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Der
Ausdruck "Tensid" ist definiert als
oberflächenaktive
amphiphile Verbindungen, wie Blockcopolymere. Bevorzugte Tenside
gemäß der vorliegenden
Erfindung sind nichtionische Tenside, z.B. diejenigen, die Polyethylenglykol
(PEG) -Ketten enthalten, insbesondere Blockcopolymere, wie Poloxamere.
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Beispiele
für geeignete
Poloxamere sind Poloxamer 407 (Pluronic F127®);
Poloxamer 401 (Pluronic L121®); Poloxamer 237 (Pluronic
F87®);
Poloxamer 338 (Pluronic F138®); Poloxamer 331 (Pluronic
L101®); Poloxamer
231 (Pluronic L81®); tetrafunktionale und
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Block-Copolymere
von Ethylendiamin, bekannt als Poloxamin 908 (Tetronic 908®);
Poloxamin 1307 (Tetronic 1307®); Poloxamin 1107 Polyoxyethylen-Polyoxybutylen-Block-Copolymer,
bekannt als Polyglykol BM45®. Diese Liste soll nur
als beispielhafte Aufzählung
von Tensiden dienen, die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können, sollte
jedoch nicht als vollständig
oder die Erfindung begrenzend angesehen werden.
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Alle
oben beschriebenen Tenside sind kommerziell z.B. von BASF, Dow Chemicals
und Gattefossé erhältlich.
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Die
Gesamtmenge des Tensids (der Tenside) gemäß der Erfindung kann in einem
Bereich von 12,5 bis 6.000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, liegen.
Das Verhältnis
des NO freisetzenden NSAIDs:Tensids kann von 1:0,1 bis 1:10, vorzugsweise
1:0,3 bis 1:3 variieren.
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Wenn
ein zusätzliches Öl der pharmazeutischen
Zusammensetzung zugefügt
wird, kann dies jedes Öl sein,
solange es inert und kompatibel mit dem Kapselmaterial ist, wie
auch für
eine Verwendung in Pharmazeutika akzeptabel. Der Fachmann wird erkennen,
welches Öl
für den
beabsichtigten Zweck zu wählen
ist. Beispiele für
geeignete Öle,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können,
sind pflanzliche Öle,
wie Kokosnussöl,
Maisöl,
Sojaöl,
Rapssamenöl,
Safloröl
und Castoröl.
Es können
auch tierische Öle
wie Fischöl
und Triglyceride für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sein.
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Wenn
ein halbfestes Fett als Füllstoff
für die
pharmazeutische Zusammensetzung verwendet wird, kann dies vorzugsweise
aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Fettsäurealkoholen, wie z.B. Stearylalkohol,
Gelucir 33/01®,
39/01®,
43/01®,
Glycerylpalmitostearat, wie z.B. Precirol ATO5® gewählt werden.
Gelucir ist eine Mischung, erhalten durch Vermischen von Mono-,
Di- und Triestern von Glycerin, Mono- und Diestern von PEG oder
freiem PEG.
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Wenn
ein Öl
oder halbfestes Fett in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet
wird, kann dies als Füllstoff
oder Viskositätsregulator
dienen.
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Der
Ausdruck "kurzkettige
Alkohole", verwendet
gemäß der vorliegenden
Erfindung, ist hier als linearer oder verzweigter Mono-, Di- oder
Trialkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert. Beispiele für solche kurzkettigen
Alkohole, die gemäß der Erfindung
nützlich
sind, sind Ethanol, Propylenglykol und Glycerin.
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Wenn
ein kurzkettiger Alkohol der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung
zugefügt
wird, erhöht
sich die Löslichkeit
und es wird eine geringere Menge Tensid benötigt.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung wird in Einzeldosisformen,
die für
eine orale Verabreichung geeignet sind, wie z.B. Kapseln, Trinkampullen
und Dosiskissen gefüllt
oder kann als eine andere geeignete orale Dosierungsform formuliert
werden, wie z.B. kaufähige
weiche Pillen und Pastillen auf kaufähiger Basis.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Hartgelatinekapseln
gefüllt,
jedoch können
auch Kapseln aus alternativen Materialien, wie z.B. auf Methylcellulose
basierende Hüllen
und Weichgelatinekapseln verwendet werden.
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Gemäß einer
alternativen Ausführungsform
der Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung z.B. in einem
Glas Wasser gelöst
werden, was es dem Präkonzentrat
ermöglicht,
eine Emulsion zu bilden, die als orale Lösung aufgenommen werden kann.
Die für
eine Lösung
vor der Verabreichung gedachten Zusammensetzungen können z.B.
in Weichgelatinekapseln, Kunststoff- oder Aluminiumkissen oder Plastik- oder
Glasampullen gefüllt
werden. Dieses Merkmal ist besonders vorteilhaft für hoch dosierte
Zusammensetzungen, die eine große
Kapsel notwendig machen würden,
für Patienten,
die bei dem Verschlucken von Kapseln Schwierigkeiten haben und für Patienten
in der Pädiatrie.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
wird diese in Kapseln gefüllt.
Bevorzugte Kapseln sind Gelatinekapseln, die weich oder hart sein können. Die
Hartgelatinekapsel besteht aus zwei Stücken, einer Kappe und einem
Körper,
wobei diese aneinander angepasst sind. Die Hartgelatinekapseln werden
leer erzeugt und in einem getrennten Arbeitsschritt befüllt. Die
Weichgelatine kapsel ist eine Kapsel, die in einem einzelnen Arbeitsschritt
hergestellt und befüllt wird.
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Wie
oben erwähnt,
verwandelt sich das Emulsionspräkonzentrat
in eine Öl-in-Wasser-Emulsion
bei Kontakt mit den Gastrointestinalflüssigkeiten, wobei das aktive
Arzneimittel freigesetzt wird. So wird die Zusammensetzung in situ
eine Öl-in-Wasser-Emulsion
im Gastrointestinaltrakt bilden (GI-Trakt).
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist insbesondere
bei der Behandlung von Schmerzen und Entzündungen nützlich. Die Bezeichnung "Schmerz" soll nozizeptive
und neuropathische Schmerzen oder Kombinationen davon; akute, intermittierend
auftretende und chronische Schmerzen; Krebsschmerzen; Migräne und Kopfschmerzen
von ähnlichem
Ursprung beinhalten, ist jedoch nicht darauf begrenzt. Die Bezeichnung "Entzündung" soll eine rheumatoide
Arthritis, Osteoarthritis und juvenile Arthritis beinhalten, ist
jedoch nicht darauf begrenzt.
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Herstellungsverfahren
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann
im wesentlichen durch die folgenden alternativen Verfahren hergestellt
werden:
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I. Vermischen
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- Ia) Die ölige
Verbindung der Formel (I) wird in ein Gefäß gegeben, ein festes Tensid
und ein festes/öliges Fett
(optional) wird zugefügt.
Die Mischung wird auf eine Temperatur, korrespondierend zum Schmelzpunkt der
Exzipienzien, erwärmt,
wodurch die Formulierung flüssig
wird, sie wird vollständig
vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung) und das Präkonzentrat
wird in Kapseln gefüllt,
die für
eine orale Verabreichung geeignet sind.
- Ib) Alternativ wird die ölige
Verbindung der Formel (I) in ein Gefäß gegeben und ein flüssiges Tensid
wird zugefügt.
Die Mischung wird vollständig
vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung) und das Präkonzentrat
wird in Kapseln gefüllt,
die für
eine orale Verabreichung geeignet sind.
- Ic) In einem weiteren alternativen Verfahren wird die ölige Verbindung
der Formel (I) in ein Gefäß gegeben, fein
gemahlenes (Teilchengröße < 177 μm) festes
Tensid wird zugefügt.
Die flüssige
Mischung wird vollständig
vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung) und das Präkonzentrat
wird in Kapseln gefüllt, die
für eine
orale Verabreichung geeignet sind.
- Id) In einem weiteren alternativen Verfahren wird das halbfeste/feste
Tensid (die Tenside) in ein Gefäß gegeben
und ein oder mehr Alkohole werden zugefügt. Die Mischung wird auf die
Temperatur, korrespondierend zum Schmelzpunkt der Exzipienzien erwärmt, wodurch
die Formulierung flüssig
wird, und sie wird vollständig
vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung). Die ölige Verbindung der Formel
(I) wird zugefügt
und die Mischung wird vollständig
vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung). Das Präkonzentrat
wird in Kapseln gefüllt,
die für
eine orale Verabreichung geeignet sind.
- Ie) In noch einer weiteren alternativen Methode wird das flüssige Tensid
(die Tenside) in ein Gefäß gegeben und
ein oder mehr Alkohole werden zugefügt. Die Mischung wird vollständig vermischt,
bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung). Die ölige Verbindung
der Formel (I) wird zugefügt
und die Mischung wird vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung). Das
Präkonzentrat
wird in Kapseln gefüllt,
die für
eine orale Verabreichung geeignet sind.
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Um
eine zweistückige
Kapsel oder eine Weichgelkapsel mit einer Flüssigkeit zu befüllen, muss
sich die Formulierung bei der für
das Verfahren geeigneten Fülltemperatur
in einem bestimmten Viskositätsbereich bewegen,
wie vom Hersteller bestimmt. Für
eine zweistückige
Kapsel beträgt
die maximale Fülltemperatur
ungefähr
70°C. Die
Viskosität
der Formulierung sollte normalerweise im Bereich von 50 bis 1.000
cPoise (= 0,05 bis 1 Pas) bei der für das Füllverfahren gewählten Temperatur
liegen. Für
die Befüllung
der Formulierung in Weichgelkapseln darf die Prozesstemperatur 30
bis 40°C
nicht übersteigen
(wobei die exakte Temperatur vom Hersteller abhängt). Die Formulierung muss
flüssig
sein und eine Viskosität
aufweisen, die es ermöglicht,
dass sie bei der Befülltemperatur
gepumpt wird. Um die Formulierung mit einer akzeptablen Viskosität flüssig zu
erhalten, können
verschiedene Additive verwendet werden, z.B. Cremophor EL®.
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II. Befüllen
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Für das Befüllverfahren
ist es nötig,
dass sich die Zusammensetzung bei der Temperatur des Befüllens in
flüssiger
Form befindet. Halbfeste, sich bei Wärme erweichende Zusammensetzungen
werden daher oberhalb der verflüssigenden
Temperatur eingefüllt.
Weichgelatinekapseln werden hergestellt und in einem Arbeitsschritt
befüllt
und können
bei Temperaturen von bis zu 40°C
befüllt
werden, während
Hartgelatinekapseln bei Temperaturen von bis zu 70°C befüllt werden
können.
Hartgelatinekapseln, die mit Zusammensetzungen befüllt sind,
die bei der Lagertemperatur flüssig
bleiben, benötigen eine
Versiegelung, z.B. eine Gelatinebandage, um ein Lecken zu verhindern.
Das Verfahren der Flüssigbefüllung von
Hartgelatinekapseln und die Produktanfordernisse werden z.B. in
W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, Oktober 1998: V.
M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, März 1999:
und E. T Coole. Pharmaceutical Technology International, September/Oktober
1989 beschrieben. Die Verwendung von zweistückigen Kapseln ermöglicht das
Befüllen
von mehr als einer Phase in eine einzelne Kapsel, was für eine Bi-
oder Multiphasen-Arzneimittelfreisetzung wünschenswert sein kann (W. J
Bowtle et al., Int. J. Pharm. 141 (1996), Seiten 9–16). Etliche Phasen
von verfestigendem Material können
in einzelnen Schritten eingefüllt
werden. Die letzte Phase kann flüssig
sein, falls nötig.
Die Anzahl von Phasen ist nur durch die Kapselgröße und das Volumen der einzelnen Phasen
begrenzt. Dieses spezielle Merkmal kann auch eine kontrollierte
Freisetzung oder eine Aufteilung unterschiedlicher Arzneimittelsubstanzen,
formuliert in derselben Kapsel, ermöglichen. Zusätzlich können die Kapseln
weiter verarbeitet werden, z.B. durch eine enterische Beschichtung.
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III. Charakterisierung
der Formulierungen
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Um
Formulierungen zu charakterisieren, wird die Zeit, die dafür benötigt wird,
dass die Formulierung eine Öl-in-Wasser-Emulsion
bei Kontakt mit einer simulierten Magenflüssigkeit, SGF (ohne Enzyme)
bildet, bestimmt und die gebildete Emulsion wird charakterisiert.
SGF umfasst 7 Milliliter konzentrierte Salzsäure, 2 Gramm Natriumchlorid
und destilliertes Wasser, um der Lösung ein Gesamtvolumen von
1 l zu geben. Der "Emulsionsbildungstest" wird in Teströhrchen (Testbecher)
unter magnetischem Rühren
durchgeführt.
Das Teströhrchen,
enthaltend einen kleinen Magneten, wird mit 12,5 ml SGF ohne Enzyme
befüllt,
korrespondierend zu einem Zehntel des durchschnittlichen Volumens
der Magenflüssigkeit
beim Menschen und die Formulierung, korrespondierend zu einem Zehntel
der Dosis der aktiven Verbindung von Formel (I) wird zugefügt.
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Die
Zeit für
die Emulsionsbildung wird von 30 Sekunden bis zu 15 Minuten variieren,
abhängig
von der Zusammensetzung der Formulierung. Wenn ein oder mehr kurzkettige
Alkohole zugefügt
werden, wird die Zeit für
die Emulsionsbildung zwischen 2 bis 3 Sekunden und 3 bis 4 Minuten
variieren. Außerdem
wird die durchschnittliche Teilchengröße der gebildeten Emulsion
mit einer Laserbeugung, LD oder einer Photonen-Korrelations-Spektroskopie,
PCS, überprüft. Abhängig von
der Teilchengröße kann
eines der beiden Verfahren verwendet werden.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
Erfindung wird nun im Detail durch die folgenden Beispiele beschrieben,
die die Erfindung nicht begrenzen sollen.
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Die
folgenden Emulsionspräkonzentrate
wurden hergestellt.
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Eine
halbfeste Formulierung wurde erhalten, indem 1 kg Pluronic F127® (Poloxamer
407) durch Erwärmen
auf 62°C
geschmolzen wurde. Die Schmelze wurde vollständig gerührt, um sicherzustellen, dass
keine festen Teilchen mehr vorlagen. 1 kg der Verbindung der Formel
(I) wurde dem geschmolzenen Pluronic F127® zugefügt und man
ließ die
Mischung eine Temperatur von 62°C
erreichen. Die flüssige
Formulierung wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch
visuelle Überprüfung). Die
resultierende flüssige
Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die
Formulierung wurde bei Abkühlen
halbfest (in der Kapsel).
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Charakterisierung
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150
Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne
Enzyme) unter magnetischem Rühren
gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | 13
Minuten |
Durchschnittliche
Teilchengröße: | 2
bis 3 μm. |
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Die
Viskosität
wurde in einem Stress Tech-Kegel- und Plattenviskometer gemessen,
dem Meßsystem C
40 4 PC bei einer Scherrate von 20 s–1.
Der Fluss war mehr oder weniger Newtonsch.
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Eine
flüssige
Formulierung wurde durch Vermischen von 1 kg des flüssigen Tensids
Poloxamer 401 mit 1 kg der Verbindung der Formel (I) bei Raumtemperatur
hergestellt. Die flüssige
Formulierung wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch
visuelle Prüfung).
Die resultierende flüssige
Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.
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Charakterisierung
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150
Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne
Enzyme) unter magnetischem Rühren
gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion | 20
Sekunden |
Durchschnittliche
Teilchengröße: | 11 μm. |
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Eine
Formulierung wurde durch Vermischen von 1 kg Polyglykol BM 45® (Poloxamin
1107), 40 Gramm Natriumdodecylsulfat, das als Co-Tensid wirkt und
1 kg der Verbindung der Formel (I) erhalten. Die flüssige Formulierung
wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Prüfung). Die
resultierende flüssige
Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.
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Charakterisierung
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150
Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne
Enzyme) unter magnetischem Rühren
gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | 15
Minuten |
Durchschnittliche
Teilchengröße: | 0,7 μm. |
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Um
in der Lage zu sein, die halbfeste Formulierung in Weichgelatinekapseln
zu füllen,
muss die Prozesstemperatur unterhalb von 30 bis 40°C liegen
(die spezifische Temperatur hängt
vom Hersteller ab). Das bedeutet, dass die Formulierung unterhalb
von 30 bis 40°C
flüssig
und pumpfähig
sein muss. Um eine Formulierung zu erhalten, die bei dieser Temperatur
flüssig
ist, wurde ein Teil des Tensids durch Cremophor EL® ersetzt.
Eine Schmelze wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer durch
den Ersatz von 0,5 kg Tensid durch dieselbe Menge Cremophor EL®.
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Charakterisierung
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150
Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne
Enzyme) unter magnetischem Rühren
gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | 9
Minuten |
Durchschnittliche
Teilchengröße: | 4
bis 5 μm. |
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Um
sicherzustellen, dass niedrigdosierte Formulierungen eine gute Abfüllpräzision aufweisen
und um eine Kapsel eines bestimmten Volumens zu befüllen, um
die Menge von vorliegender Luft zu minimieren, kann die aktive.
Verbindung auf das Volumen mit einem Aliquot Teil-Kokosnussöl aufgefüllt werden.
Eine halbfeste Formulierung wurde durch Schmelzen von 1,500 kg Pluronic
F127® (Poloxamer
407) durch Erwärmen
auf 62°C
erhalten. Die Schmelze wurde sorgfältig gerührt, um sicherzustellen, dass
keine festen Teilchen mehr vorlagen. 1,250 kg der Verbindung der
Formel (I) und 1,880 kg fraktioniertes Kokosöl wurden dem geschmolzenen
Pluronic F127® zugefügt und man
ließ die
Mischung eine Temperatur von 62°C
erreichen. Die flüssige Formulierung
wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Prüfung). Die
resultierende flüssige
Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.
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Charakterisierung
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1/10
der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter
magnetischem Rühren
gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | 10
Minuten |
Durchschnittliche
Teilchengröße: | 5 μm. |
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Die
Formulierung wurde wie in Beispiel 5 oben beschrieben, hergestellt.
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Charakterisierung
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Die
Charakterisierung wurde wie in Beispiel 5 oben durchgeführt. Die
folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | 10
Minuten |
Durchschnittliche
Teilchengröße: | 36 μm. |
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Die
Formulierung wurde wie in Beispiel 5 oben beschrieben, hergestellt.
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Charakterisierung
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Die
Charakterisierung wurde wie in Beispiel 5 oben durchgeführt. Die
folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | 10
Minuten |
Durchschnittliche
Teilchengröße: | 81 μm. |
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Eine
halbfeste Formulierung wurde durch Schmelzen von 0,843 Gramm Pluronic
F127® (Poloxamer 407),
0,282 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,375 Gramm Glycerin durch Erwärmen auf
62°C erhalten.
Die Schmelze wurde gründlich
gerührt,
um sicherzustellen, dass keine festen Teilchen mehr vorlagen. 3
Gramm der Verbindung der Formel (I) wurden der Mischung zugefügt. Man
ließ die
Mischung eine Temperatur von 62°C
erreichen. Die flüssige
Formulierung wurde gemischt, bis sie homogen war (überprüft durch
visuelle Prüfung).
Man ließ die
resultierende flüssige
Formulierung auf eine Temperatur von 30°C abkühlen und sie wurde dann in
Weichgelatinekapseln gefüllt.
Die Formulierung wird bei Abkühlen
halbfest (in der Kapsel).
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Charakterisierung
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112
Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne
Enzyme) unter magnetischem Rühren
gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | 2,5
bis 3,5 Minuten. |
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Eine
halbfeste Formulierung wurde durch Schmelzen von 0,843 Gramm Pluronic
F127® (Poloxamer 407),
0,282 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,375 Gramm Propylenglykol durch
Erwärmen
auf 62°C
erhalten. Die Schmelze wurde gründlich
gerührt,
um sicherzustellen, dass keine festen Teilchen mehr vorlagen. 3 Gramm
der Verbindung der Formel (I) wurden der Mischung zugefügt. Man
ließ die
Mischung eine Temperatur von 62°C
erreichen. Die flüssige
Formulierung wurde gemischt, bis sie homogen war (überprüft durch
visuelle Prüfung).
Man ließ die
resultierende flüssige
Formulierung auf eine Temperatur von 30°C abkühlen und sie wurde dann in
Weichgelatinekapseln gefüllt.
Die Formulierung bleibt beim Abkühlen
flüssig
(in der Kapsel).
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Charakterisierung
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112
Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne
Enzyme) unter magnetischem Rühren
gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | binnen
20 Sekunden |
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Eine
flüssige
Formulierung wurde hergestellt. Eine Lösung aus 0,506 Gramm Pluronic
L101® (Poloxamer
331), 0,169 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,225 Gramm Ethanol wurde
vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch
visuelle Prüfung).
3 Gramm der Verbindung der Formel (I) wurde der Mischung bei Raumtemperatur
zugefügt.
Die resultierende flüssige
Formulierung wurde dann in Weichgelatinekapseln gefüllt.
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Charakterisierung
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97
Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne
Enzyme) unter magnetischem Rühren
gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Zeit
bis zur Emulsion: | binnen
20 Sekunden |
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In-vivo-Studie der Formulierungen
in Meerschweinchen
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Eine
Bioverfügbarkeitsstudie
von Formulierungen gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde nach oraler Verabreichung bei Minischweinchen, die
gefastet hatten, durchgeführt.
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6
männliche
Göttingen-SPF-Minischweinchen
wurden in der Studie verwendet. Zu Beginn der Akklimatisierungszeitspanne
waren die Tiere 4 Monate alt und hatten ein Gewicht von 7,7 bis
10,1 kg. Man ließ die Tiere
12 Stunden vor der Behandlung fasten und bis die Blutprobe 4 Stunden
nach der Behandlung entnommen worden war. Eine Zufuhr von autoklaviertem
Heu wurde täglich
außerdem
gegeben. Zweimal täglich
bot man den Tieren Haushaltstrinkwasser an.
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Eine
pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung, eingefüllt in eine
geeignete Einheitsdosisform gemäß der Erfindung
wurde jedem Tier verabreicht. Die Dosisniveaus betrugen ungefähr 15 μmol/kg Körpergewicht.
10 ml Leitungswasser wurde verabreicht, um das Verschlucken der
Kapsel oder einer korrespondierenden Einheitsdosis zu erleichtern.
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Alle
sichtbaren Zeichen von schlechter Gesundheit oder irgendwelchen
Verhaltensveränderungen wurden
täglich
aufgezeichnet. Alle Abweichungen vom Normalen wurden im Hinblick
auf den Zeitpunkt des Beginns, die Dauer und die Schwere aufgezeichnet.
Eingeschlossen in den täglichen
Gesundheitscheck waren Beobachtungen der Konsistenz der Fäkalien.
Alle Tiere wurden bei Ankunft und am ersten Tag jeder Behandlung
gewogen.
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Blutproben
(5 ml) wurden aus der Jugularvene in Vacutainerröhrchen, enthaltend Heparin,
entnommen. Blutproben wurden vor der Behandlung (0) und 15, 30 und
45 Minuten, 1, 1,5, 2, 4, 7 und 24 Stunden nach der Behandlung entnommen.