CN104784116A - 一种n-乙酰半胱氨酸口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂,它是按以下方法制备而成的:1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于温水中,得到内水相;2)将亲油性乳化剂溶解在液体石蜡中,得到油相;3)将油相缓缓滴加到内水相中,搅拌,制得油包水初乳;4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于温水中,得到外水相;5)将油包水初乳与外水相按比例混合,搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。本发明能提高N-乙酰半胱氨酸在体内的稳定性,从而可以延长药物的起效时间,减少服药次数。同时本发明还能掩盖N-乙酰半胱氨酸的刺激性,从而减少口服时的烧灼感和咳呛、恶心、呕吐、口臭等不良反应的发生,提高服药顺应性。

Description

一种N-乙酰半胱氨酸口服制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂。
背景技术
N-乙酰半胱氨酸是一种祛痰药,具有溶解黏液的药理作用,乙酰半胱氨酸外观为白色结晶性粉末;有类似蒜的臭气,味酸;有引湿性。其化学名称为N-乙酰基-L-半胱氨酸,分子式为C5H9NO3S,相对分子质量为163.20。N-乙酰半胱氨酸最初上市的制剂是吸人气雾剂,中国药典收载的是喷雾剂,美国药典收载的是溶液剂。
N-乙酰半胱氨酸由于口服生物利用度低而最初被认为口服无效,而经过多年临床研究现已证明口服与吸入同样有效,目前国外已有片剂、咀嚼片、泡腾片、糖浆剂、口服液、颗粒剂上市,国内已有口服胶囊剂、泡腾片、颗粒剂获批,临床主要治疗因浓稠的黏液分泌物过多引起的呼吸、咳痰困难。但目前国内外尚无口服乳剂的研究报导。
由于N-乙酰半胱氨酸极性大,易溶于水,生物膜渗透能力差,口服后易被胃酸及肠道中的酶降解,导致口服生物利用度极低,而复乳具有两层或多层液体乳膜结构,药物包裹在复乳内,可避免在胃肠道中失活,提高药物稳定性和生物利用度,同时还能延长药物的起效时间,因此具有缓释作用。另外,由于N-乙酰半胱氨酸有一定刺激性,口服时会使支气管有烧灼感,可引起咳呛、恶心、呕吐、口臭等,这种臭气会引起儿童和过敏体质人群的排斥,而复乳具有包埋作用,能降低药物刺激性,提高服药顺应性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中N-乙酰半胱氨酸制剂存在的缺陷,提供一种起效迅速、作用持久,同时还能降低药物刺激性,提高服药顺应性的N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂。
上述目的是通过以下技术方案实现的:
一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂,它是按以下方法制备而成的:
1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70-80℃温水中,得到N-乙酰半胱氨酸重量浓度为30-50%、阿拉伯胶重量浓度为0.5-2%的内水相;
2)将亲油性乳化剂溶解在液体石蜡中,得到亲油性乳化剂重量浓度为10-30%的油相;
3)按内水相与油相的重量比为1∶1-2,将油相缓缓滴加到内水相中,在70-80℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳;
4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40-50℃温水中,得到亲水性乳化剂重量浓度为20-40%、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.1-0.5%的外水相;
5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶2-3的比例混合,在40-50℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。
优选地,所述亲油性乳化剂为单硬脂酸甘油酯。
优选地,所述亲水性乳化剂为吐温80和十二烷基硫酸钠,所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.1-0.5。
本发明的有益效果是:
1)本发明能提高N-乙酰半胱氨酸在体内的稳定性,可以延长药物的起效时间,减少服药次数。
2)本发明能掩盖N-乙酰半胱氨酸的刺激性,从而减少口服时的烧灼感和咳呛、恶心、呕吐、口臭等不良反应的发生,提高服药顺应性。
3)本发明质量稳定性优异,加速试验6个月后N-乙酰半胱氨酸仍含量稳定,药物不发生分层、絮凝、破乳。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂,它是按以下方法制备而成的:
1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70℃温水中,得到N-乙酰半胱氨酸重量浓度为40%、阿拉伯胶重量浓度为1.2%的内水相;
2)将单硬脂酸甘油酯溶解在液体石蜡中,得到单硬脂酸甘油酯重量浓度为20%的油相;
3)按内水相与油相的重量比为1∶1.8,将油相缓缓滴加到内水相中,在70℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳;
4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于50℃温水中,得到亲水性乳化剂重量浓度为30%、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.3%的外水相,所述亲水性乳化剂为吐温80和十二烷基硫酸钠,所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.3;
5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶2.5的比例混合,在40℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。
将制得的复乳在温度为40±2℃,相对湿度为75±5%的条件下放置6个月进行加速稳定性考察,结果表明:6个月后N-乙酰半胱氨酸仍含量稳定,药物不发生分层、絮凝、破乳,说明本发明质量稳定性优异。
N-乙酰半胱氨酸复乳对小鼠祛痰作用的影响:
取雄性小鼠90只,体重18~22g,随机分成3组,即空白对照组(给予同体积生理盐水)、阳性对照组(给予N-乙酰半胱氨酸糖浆0.23g/kg)和试验组(给予N-乙酰半胱氨酸复乳0.23g/kg)。各组小鼠于实验前1d禁食不禁水,实验时各组小鼠分别灌胃给药,并从每组小鼠中随机取5只分别在给药20、40、60、80、100、120min后腹腔注射5%酚红生理盐水溶液500mg/kg,注射后30min处死动物,背位固定,分离并截取一段气管(相同长度),放入3m1生理盐水小烧杯中振荡30min。将浸泡过气管的溶液吸入试管内,加入lmol/L NaOH 0.3m1,使溶液呈碱性,在546nm处测吸收值,比较吸光度。结果见表1。
表1N-乙酰半胱氨酸复乳对小鼠气管酚红分泌的影响(n=5)
结果分析:没有给予药物的空白对照组气管中的酚红呈自然分泌状态,因此含量很低,给予药物的阳性对照组和试验组能明显增加气管中酚红的分泌量,证明都具有明显的祛痰效果。其中,阳性对照组的酚红的分泌量在给药40min后达到峰值,随后急剧下降,80min后就与空白对照组没有显著差异,说明N-乙酰半胱氨酸在体内代谢或降解很快,作用时间很短,而试验组的酚红分泌量在40min达到峰值后,直到120min仍有较高的分泌量,说明试验组的祛痰作用延续时间更久。本发明的复合乳剂在体内的稳定性更好,药物起效时间更长。
实施例2
一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂,它是按以下方法制备而成的:
1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于80℃温水中,得到N-乙酰半胱氨酸重量浓度为30%、阿拉伯胶重量浓度为2%的内水相;
2)将单硬脂酸甘油酯溶解在液体石蜡中,得到单硬脂酸甘油酯重量浓度为10%的油相;
3)按内水相与油相的重量比为1∶1,将油相缓缓滴加到内水相中,在80℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳;
4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40℃温水中,得到亲水性乳化剂重量浓度为40%、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.5%的外水相,所述亲水性乳化剂为吐温80和十二烷基硫酸钠,所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.1;
5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶3的比例混合,在50℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。
实施例3
一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂,它是按以下方法制备而成的:
1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70℃温水中,得到N-乙酰半胱氨酸重量浓度为50%、阿拉伯胶重量浓度为0.5%的内水相;
2)将单硬脂酸甘油酯溶解在液体石蜡中,得到单硬脂酸甘油酯重量浓度为30%的油相;
3)按内水相与油相的重量比为1∶2,将油相缓缓滴加到内水相中,在70℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳;
4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40℃温水中,得到亲水性乳化剂重量浓度为20%、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.1%的外水相,所述亲水性乳化剂为吐温80和十二烷基硫酸钠,所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.5;
5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶2的比例混合,在40℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。

Claims (3)

1.N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂,其特征在于它是按以下方法制备而成的:
1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70-80℃温水中,得到N-乙酰半胱氨酸重量浓度为30-50%、阿拉伯胶重量浓度为0.5-2%的内水相;
2)将亲油性乳化剂溶解在液体石蜡中,得到亲油性乳化剂重量浓度为10-30%的油相;
3)按内水相与油相的重量比为1∶1-2,将油相缓缓滴加到内水相中,在70-80℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳;
4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40-50℃温水中,得到亲水性乳化剂重量浓度为20-40%、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.1-0.5%的外水相;
5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶2-3的比例混合,在40-50℃条件下搅拌,制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。
2.如权利要求1所述的N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂,其特征在于:所述亲油性乳化剂为单硬脂酸甘油酯。
3.如权利要求1所述的N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂,其特征在于:所述亲水性乳化剂为吐温80和十二烷基硫酸钠,所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.1-0.5。
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