CN104983686A - 畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法，该可溶性粉剂包括以下重量百分比的原料：美洛昔康碱性盐0.1～1.2%，或美洛昔康0.1～0.8%与其1.5～20.0倍摩尔量的碱性有机助溶剂，以及碱性无机助溶剂1～8%、高分子增溶剂0.5～7%、离子络合剂0.5～4%、香味剂0.1～0.8%、甜味剂0.1～0.8%，余量为辅料。本发明开拓了适合群体用药的美洛昔康新剂型，其水溶性好、稳定，生产、应用成本低廉，包装、运输方便。

Description

畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法。

背景技术

随着我国畜牧业的发展，养殖规模的扩大，细菌、支原体、病毒等感染性疾病时常发生，且多数伴有发热、疼痛等炎性症状表现。故在抗菌、抗支原体药物治疗的同时，辅助解热、镇疼、抗炎等对症治疗手段，可迅速缓解、控制临床症状，可有效降低死亡率，加速患病动物康复，缩短疗程，达到标本兼治的目的。

美洛昔康属于非甾体抗炎药物，具有良好的解热、镇痛及抗炎作用，已在美国药典、英国药典、中国药典及兽药进口质量标准中收载，并在国内外人医上广泛用于炎症、疼痛性疾病的治疗。此外，还用于犬的疼痛、炎症性疾病治疗，与抗生素如土霉素配伍用来治疗猪的呼吸道疾病等，可显著提高抗生素的治疗效果。

目前，兽用临床对解热镇痛药尤其是新型非甾体抗炎药需求量大，但常规解热药如安乃近、扑热息痛等对畜禽均有较大的副作用，与国外相比，国内批准的抗炎药物十分有限，临床急需有疗效高、副作用小的新型抗炎药物。而美洛昔康的药理特点使其适合于畜禽伴随炎症、发热、疼痛症状疾病的治疗，但美洛昔康不溶于水，无法采取混饮的方式给畜禽群体用药。美洛昔康水溶性颗粒以及犬口服专用的口服液虽然在一定程度上改善了其水溶性或可按内服、混饮用药，但在使用过程中仍存在一些问题，如：水溶性颗粒的生产、应用成本较高，而口服液不仅包装、运输不便，同时已配好的溶液在混饮稀释时会因pH改变有沉淀析出，影响剂量准确性及临床疗效。

美洛昔康在国内外已获批用于犬的关节炎等疼痛性疾病治疗。国外有注射剂用于治疗猪呼吸道疾病，但尚无其它剂型生产使用。国内有用于治疗牛腹泻的研究报道，但无注射剂批准上市。国外有美洛昔康水溶性颗粒、口服液等专利公开，国内并有片剂、缓释剂等的专利，但国内外均无可溶性粉剂的研究及专利报道。

发明内容

针对上述问题，本发明开拓了适合群体用药的美洛昔康新剂型，提供一种畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其水溶性好、稳定、适口性好，生产、应用成本低廉，包装、运输方便。

为解决以上问题，本发明通过以下技术方案实现：

设计一种畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，包括以下重量百分比的原料：美洛昔康碱性盐0.1～1.2%，或美洛昔康0.1～0.8%与其1.5～20.0倍摩尔量的碱性有机助溶剂，以及碱性无机助溶剂1～8%、高分子增溶剂0.5～7%、离子络合剂0.5～4%、香味剂0.1～0.8%、甜味剂0.1～0.8%，余量为辅料。

优选的，所述畜禽用美洛昔康可溶性粉剂包括以下重量百分比的原料：美洛昔康碱性盐0.6%，或美洛昔康0.4%与其11.2倍摩尔量的碱性有机助溶剂，以及碱性无机助溶剂3%、高分子增溶剂3%、离子络合剂3%、香味剂0.5%、甜味剂0.5%，余量为辅料。

优选的，所述美洛昔康碱性盐为美洛昔康的葡甲胺盐、钠盐、钾盐、铵盐中的至少一种。

优选的，所述碱性有机助溶剂为葡甲胺、醋酸钠、醋酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸钾中的至少一种。

优选的，所述碱性无机助溶剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的至少一种；美洛昔康在偏碱性溶液中易溶且稳定，添加此类无机助溶剂能使可溶性粉溶于饮水中后，保证其在24小时内的稳定性。

优选的，所述高分子增溶剂为PVP k30、聚乙二醇2000～6000、泊罗沙姆188中的至少一种；使可溶性粉剂溶于畜禽饮水保持稳定，避免出现混浊或沉淀等物理现象。

优选的，所述离子络合剂为EDTA-2Na、依地酸钙钠、三聚磷酸钠、N-（2-羟乙基）-乙二胺三乙酸钠、N-（2-羟乙基）-甘氨酸中的至少一种；由于畜禽饮水中含有较多的金属离子，如钙、镁、铁等，但因水源、地压等有较大差异，加入离子络合剂以避免金属离子影响到美洛昔康在水中溶液中的稳定性。

优选的，所述甜味剂为甜蜜素、糖精钠、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯（阿斯巴甜）、甜菊糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、糖精、安赛蜜（乙酰氨基磺酸钾）中的至少一种；由于可溶性粉溶解于水后呈碱性，会降低动物的适口性，影响用药期间的采食量和饮水量，导致饮水量不足而致疗效降低，故在可溶性粉剂中添加甜味剂、香味剂。

优选的，所述香味剂为猪乳香、乙基香兰素、天然香料提取物、乙基麦芽酚、乙酸异戊酯、丁酸乙酯中的至少一种。

优选的，所述辅料为葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、水溶性淀粉、无水硫酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；为避免可溶性粉在贮存过程中出现变色、结块等影响制剂质量情况，本发明选用了适宜的药用辅料。

本发明还设计了所述畜禽用美洛昔康可溶性粉剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将美洛昔康碱性盐加入到碱性无机助溶剂中，或先将美洛昔康与碱性有机助溶剂搅拌混合均匀再加入到碱性无机助溶剂中，搅拌混合均匀得到混合物A；

（2）将高分子增溶剂、离子络合剂、香味剂、甜味剂搅拌混合均匀，得到混合物B；

（3）将所述混合物A、混合物B搅拌混合均匀，得到混合物C；

（4）将所述混合物C加入辅料中，室温下搅拌混合均匀，得到混合物D；

（5）将所述混合物D过60～80目筛，按50～1000g进行分装，即得畜禽用美洛昔康可溶性粉剂。

本发明的给药途径是拌料或混饮用药的群体给药方式，用量为每1L水0.1～1.2mg活性物质（美洛昔康），拌料为每1000Kg料0.2～2.4g活性物质。

本发明具有以下积极有益效果：

（1）本发明经长期大量的研究试验和经验总结，筛选出了适宜的助溶剂、增溶剂、离子络合剂等附加剂，既能保证在临床用药浓度的1～20倍范围内迅速溶解，在混饮水后24～48小时稳定，生物有效性好，同时还可较单独使用碱性有机助溶剂成本降低。其配方合理、各成分协调增效，无拮抗及毒副作用，且其制备工艺简便、质量可控、安全性高，在临床应用上取得了良好治疗效果。

（2）本发明可溶性粉剂在贮存过程及混饮用药后的48小时内稳定性良好，质量可控，用于动物感染性（病毒性、细菌性、支原体性）疾病伴有炎症、发热、疼痛症状的对症治疗，适口性好，生物利用度高，生物有效性好，配伍抗感染药物使用，可迅速改善症状，缩短病程，提高疗效，在兽医临床上应用前景广阔。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。以下各实施例中所用原料，如无特别说明，则均为市售。

实施例1

一种畜禽用0.2wt%美洛昔康可溶性粉剂100g，由以下原料组成：美洛昔康0.2g、葡甲胺1.0g、碳酸钠2.5g、PVP k30 1.0g、EDTA-2Na 2.0g、甜味剂0.1g、香味剂0.8g，余量为口服糖。

本实施例畜禽用美洛昔康可溶性粉剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）先将美洛昔康与碱性有机助溶剂搅拌混合均匀再加入到碱性无机助溶剂中，搅拌混合均匀得到混合物A；

（2）将高分子增溶剂、离子络合剂、香味剂、甜味剂搅拌混合均匀，得到混合物B；

（3）将所述混合物A、混合物B搅拌混合均匀，得到混合物C；

（4）将所述混合物C加入辅料中，室温下搅拌混合均匀，得到混合物D；

（5）将所述混合物D过60～80目筛，按50～1000g进行分装，即得畜禽用美洛昔康可溶性粉剂。

实施例2

一种畜禽用0.4wt%美洛昔康可溶性粉剂100g，由以下原料组成：美洛昔康葡甲胺0.6g、碳酸钾3.0g、PEG6000 3.0g、三聚磷酸钠3.0g、甜味剂0.5g、香味剂0.5g，余量为小苏打。

本实施例畜禽用美洛昔康可溶性粉剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将美洛昔康碱性盐加入到碱性无机助溶剂中，搅拌混合均匀得到混合物A；

（2）将高分子增溶剂、离子络合剂、香味剂、甜味剂搅拌混合均匀，得到混合物B；

（3）将所述混合物A、混合物B搅拌混合均匀，得到混合物C；

（4）将所述混合物C加入辅料中，室温下搅拌混合均匀，得到混合物D；

（5）将所述混合物D过60～80目筛，按50～1000g进行分装，即得畜禽用美洛昔康可溶性粉剂。

实施例3

一种畜禽用0.4wt%美洛昔康可溶性粉剂100g，由以下原料组成：美洛昔康0.4g、葡甲胺2.5g(美洛昔康11.2倍摩尔量)、碳酸钾3.0g、PEG6000 3.0g、三聚磷酸钠3.0g、甜味剂0.5g、香味剂0.5g，余量为无水葡萄糖。

本实施例畜禽用美洛昔康可溶性粉剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）先将美洛昔康与碱性有机助溶剂搅拌混合均匀再加入到碱性无机助溶剂中，搅拌混合均匀得到混合物A；

（2）将高分子增溶剂、离子络合剂、香味剂、甜味剂搅拌混合均匀，得到混合物B；

（3）将所述混合物A、混合物B搅拌混合均匀，得到混合物C；

（4）将所述混合物C加入辅料中，室温下搅拌混合均匀，得到混合物D；

（5）将所述混合物D过60～80目筛，按50～1000g进行分装，即得畜禽用美洛昔康可溶性粉剂。

实施例4

采用上述实施例3得到的美洛昔康可溶性粉，对鸡支原体与大肠杆菌混合人工感染病例，使用美洛昔康可溶性粉（混饮：2L水1g 0.4 wt%美洛昔康可溶性粉，连用5天）配伍10%多西环素可溶性粉进行治疗（混饮：4L水2g 10%多西环素可溶性粉，连用5天），并与单用10%多西环素可溶性粉治疗（混饮：4L水2g 10%多西环素可溶性粉，连用5天）进行比较，主要观察治疗效果（死亡情况和呼吸道症状），得到以下的试验数据，见表1：

表1 美洛昔康配伍多西环素对人工感染鸡支原体与大肠杆菌病的疗效。

疗效判定：

显效：用药3天内呼吸道症状明显减轻，精神、采食饮水好转；有效：用药5天内呼吸道症状明显减轻，精神、采食饮水好转；无效：用药5天后呼吸道症状及精神、采食饮水无明显改善；治愈：用药5天后，可见的临床症状完全消失。

试验结果表明：美洛昔康可溶性粉混饮，配伍抗生素用于治疗鸡支原体与大肠杆菌混合感染，可缩短显效时间，提高治愈率，降低死亡率，具有用量小、使用方便、适合群体混饮给药、对症疗效肯定等优点，具有很好的临床应用前景。

以上对本发明实施所提供的技术进行了详细说明，并应用具体个例对其原理和实施方式进行了介绍，以上实施例的说明仅适用于帮助理解本发明实施例的原理，不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1. 一种畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于，包括以下重量百分比的原料：美洛昔康碱性盐0.1～1.2%，或美洛昔康0.1～0.8%与其1.5～20.0倍摩尔量的碱性有机助溶剂，以及碱性无机助溶剂1～8%、高分子增溶剂0.5～7%、离子络合剂0.5～4%、香味剂0.1～0.8%、甜味剂0.1～0.8%，余量为辅料。

2. 根据权利要求1所述的畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于，所述畜禽用美洛昔康可溶性粉剂包括以下重量百分比的原料：美洛昔康碱性盐0.6%，或美洛昔康0.4%与其11.2倍摩尔量的碱性有机助溶剂，以及碱性无机助溶剂3%、高分子增溶剂3%、离子络合剂3%、香味剂0.5%、甜味剂0.5%，余量为辅料。

3. 根据权利要求1所述的畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于：所述美洛昔康碱性盐为美洛昔康的葡甲胺盐、钠盐、钾盐、铵盐中的至少一种。

4. 根据权利要求1所述的畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于：所述碱性有机助溶剂为葡甲胺、醋酸钠、醋酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸钾中的至少一种。

5. 根据权利要求1所述的畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于：所述碱性无机助溶剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的至少一种。

6. 根据权利要求1所述的畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于：所述高分子增溶剂为PVP k30、聚乙二醇2000～6000、泊罗沙姆188中的至少一种。

7. 根据权利要求1所述的畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于：所述离子络合剂为EDTA-2Na、依地酸钙钠、三聚磷酸钠、N-（2-羟乙基）-乙二胺三乙酸钠、N-（2-羟乙基）-甘氨酸中的至少一种。

8. 根据权利要求1所述的畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于：所述甜味剂为甜蜜素、糖精钠、阿斯巴甜、甜菊糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、糖精、安赛蜜中的至少一种；所述香味剂为猪乳香、乙基香兰素、天然香料提取物、乙基麦芽酚、乙酸异戊酯、丁酸乙酯中的至少一种。

9. 根据权利要求1所述的畜禽用美洛昔康可溶性粉剂，其特征在于：所述辅料为葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、水溶性淀粉、无水硫酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。

10.一种权利要求1所述畜禽用美洛昔康可溶性粉剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将美洛昔康碱性盐加入到碱性无机助溶剂中，或先将美洛昔康与碱性有机助溶剂搅拌混合均匀再加入到碱性无机助溶剂中，搅拌混合均匀得到混合物A；

（2）将高分子增溶剂、离子络合剂、香味剂、甜味剂搅拌混合均匀，得到混合物B；

（3）将所述混合物A、混合物B搅拌混合均匀，得到混合物C；

（4）将所述混合物C加入辅料中，室温下搅拌混合均匀，得到混合物D；

（5）将所述混合物D过60～80目筛，按50～1000g进行分装，即得畜禽用美洛昔康可溶性粉剂。