JP2022542304A - ブルシンゲル製剤及びその製造方法 - Google Patents

ブルシンゲル製剤及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

ブルシンゲル製剤、その製造方法及び応用である。該ゲル製剤は０．５％～１％のブルシンと、０．５％～３％のゲル骨格と、１０％～３０％の助溶剤とを含む。前記ブルシンの水ゲルは、経皮吸収促進剤を含まず、経皮吸収促進効果に優れ、塗布されて広がりやすく、生体適合性に優れ、良好な皮膚吸収、良好な薬物フィルム接着性を有し、皮膚及び粘膜に対する刺激性がない。

Description

相互参照
本願は、発明の名称が「ブルシンゲル製剤及びその製造方法」である、２０１９年８月２日に中国特許庁へ提出された中国特許出願２０１９１０７０９６５３．Ｘに基づく優先権を主張し、その全内容は、全体として援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬製剤分野に関し、具体的には、ブルシンゲル製剤、その製造方法及び用途に関する。
変形性膝関節症は、退行性の病理性変化に基づく疾患であり、変形性膝関節症が発生すると、痛みが激しく、かつ、この種の痛みは、局所的な重度と深部の特徴を示しており、疾患部位に素早く到達でき、かつ効果が長続きする薬剤が必要である。
馬銭子は、本質的に苦く、温めて、強力な毒を有する。通絡止痛、散結消腫という薬能を持っており、打撲損傷、骨折による腫痛、風湿頑痺、中風、半身不随などに用いられている。馬銭子の主な有効成分は、ブルシン（Ｂｒｕｃｉｎｅ）、ストリキニーネ、ボミシン（Ｖｏｍｉｃｉｎｅ）、ノバシン（ｎｏｖａｃｉｎｅ）、ロガニン、イカジン（ｉｃａｊｉｎｅ）などを含む総アルカロイドである。その中で、ブルシンは、抗炎症、鎮痛作用を有し、ストリキニーネは、抗炎症、鎮痛作用をほぼ有さず、馬銭子の主な有毒成分である。
馬銭子及びその製剤に関する薬物動態研究は、ブルシン（Ｂｒｕｃｉｎｅ）が吸収された後すぐに除去され、半減期が短く、鎮痛作用の発揮に不利であることを示している。また、馬銭子の治療用量は中毒となる投与量に近く、経口服用の場合は最適な用量を制御するのが困難であり、その臨床応用が大きく制限される。
現在、市販されている馬銭子関連製剤には、経口の十三種類の生薬の馬銭子丸薬及び馬銭子散がある。それらの関連製剤の有効成分は、馬銭子の抽出物、又は馬銭子の総アルカロイドであり、又は、ブルシンとストリキニーネの両方を共に含む。それらの製剤や用量を正確にコントロールすることは困難であるので、治療用量が中毒となる投与量に近く、又は毒性成分のストリキニーネが同時に含まれる。有効成分としてブルシンモノマーのみを含む外用製剤は殆どない。ブルシンに関する研究の動向は、それをどのようにして安全かつ効果的な薬用新剤形として開発し、その鎮痛、抗炎症、抗がんなどの生物活性を十分に発揮するとともに、中枢毒性を回避でき、臨床によりよく適用させる、ことである。
ゲル製剤の場合は、有効成分の経皮吸収促進効果をどのように向上させるかが主な問題である。現在、ゲル製剤の処方には、通常、有効成分の経皮吸収促進効果を向上させるために、例えば、アゾンといった経皮吸収促進剤を加える必要がある。アゾンは、強力な皮膚浸透促進効果を持つが、アゾンの親油性が高いため、長期間に使用されると、皮膚に長期間蓄積し、角質層を破壊し、不可逆的な皮膚損傷を引き起こし、激しい刺激性を有する。本発明者らは、ブルシンモノマーのみを含むゲル剤の処方について、添加物、特にゲルマトリックス材料（ゲル骨格材料）の選択は得られる製剤の薬物動態に大きく影響を及ばす可能性があり、通常に使用されている幾つかのマトリックス材料はブルシンのゲル製剤の製造に適さず、その経皮吸収促進効果が十分ではないか、または安定性、粘度などの他の製剤の特性に欠点もある、ことを発見した。
そこで、従来技術において、安全かつ経皮吸収促進効果に優れるブルシン経皮製剤が緊急に必要とされている。
本発明の目的は、従来技術に存在する欠陥に対して、安全かつ経皮吸収促進効果に優れる新規ブルシンゲル製剤、その製造方法及び用途を提供することである。
一態様においては、本発明は、質量百分率で、０．５％～１％のブルシンと、０．５％～３％のゲル骨格材料と、１０％～３０％の助溶剤とを含むブルシンゲル製剤を提供する。
上記のブルシンゲル製剤においては、前記ゲル骨格材料は、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、トラガントガム、ゼラチン、キトサン、ポリアクリル酸及びそのナトリウム塩のうちの１種又は２種以上の組み合わせである。好ましくは、前記ゲル骨格材料は、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアガム、及びポリアクリル酸ナトリウムから選ばれる。より好ましくは、前記ゲル骨格材料は、カルボマー、ポリアクリル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる。さらに好ましくは、前記ゲル骨格材料は、カルボマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる。特に好ましくは、前記ゲル骨格材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
上記のブルシンゲル製剤においては、前記助溶剤は、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、イソプロパノールのうちの１種又は２種以上の組み合わせである。
上記のブルシンゲル製剤においては、前記ゲル製剤は、ｐＨ調整剤をさらに含む。好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、有機アミン類、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸、クエン酸、及びリン酸塩の緩衝液から選ばれる。より好ましくは、前記有機アミン類は、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、及びラウリルアミンから選ばれる。
上記のブルシンゲル製剤において、前記ゲル製剤は質量百分率で、０．０１％～０．１％の酸化防止剤をさらに含む。前記酸化防止剤は、無水亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ｔ－ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルフェノール、ビタミンＣ、ビタミンＣパルミチン酸エステル、エチレンジアミン四酢酸及びそのナトリウム塩のうちの１種又は２種以上の組み合わせであることが好ましい。
上記のブルシンゲル製剤において、前記ゲル製剤は、質量百分率で、０．０１％～０．１５％の静菌剤をさらに含む。前記静菌剤は、クロロブタノール、エチルパラベン、ベンジルアルコール、メチルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸及びそのカリウム塩、安息香酸及びそのナトリウム塩のうちの１種又は２種以上の組み合わせであることが好ましい。
上記のブルシンゲル製剤において、前記ゲル製剤は、質量百分率で、６８％～８０％の水をさらに含んでも良い。
他の一態様において、本発明は、（１）ゲル骨格材料を膨潤させてゲルマトリックスＩを得る工程と、（２）ブルシン及び助溶剤を水に溶解し、ブルシン溶液ＩＩを得る工程と、（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩとを混合してブルシンゲル製剤を得る工程と、を含む本発明のゲル製剤の製造方法を提供する。
ゲルマトリックスの酸性度とアルカリ度の違いにより、工程（１）にｐＨを５．５～６．５に調整するようにｐＨ調整剤を加えても良い。実際には、ｐＨ調整剤を膨潤に用いられる溶剤に加えることでｐＨを調整することができる。
工程（２）において、酸化防止剤及び／又は静菌剤及び／又は経皮剤を加えてもよい。実際には、前記酸化防止剤、静菌剤及び／又は経皮剤を水に加えて溶解してもよい。
測定したブルシンゲル製剤のｐＨによっては、工程（３）において、ｐＨを６．５～７．５に調整するようにｐＨ調整剤を加えてもよい。
上記の製造方法は、本発明で提案される製造方法を例示されたものに過ぎず、本発明に係る製造方法が上記に例示された方法のみに限られていると解釈されるべきではない。
第３の態様において、本発明は、変形性膝関節症を治療するための医薬品の製造におけるブルシンゲル製剤の使用を提供する。
従来技術に比べて、本発明は、以下の有利な効果を有する。
１．関節炎の治療におけるストリキニーネの経口投与は、毒副作用が強く、ブルシンの局所適用のためのゲル製剤を開発し、経口服用毒性を回避し、薬物の生物学的利用率を向上させ、治療効果を改善する。
２．本発明に係るブルシンゲル製剤は、単純な薬用添加物を使用し、経皮吸収促進剤を使用せず、経皮吸収促進効果に優れ、塗布されて広がりやすく、生体適合性に優れ、良好な皮膚吸収、良好な薬物フィルム接着性を有し、皮膚及び粘膜に対する刺激性がない。
以下、実施例を合わせて本発明の実施形態を詳細に説明するが、当業者であれば、以下の実施例は本発明を説明するために用いられ、本発明の範囲を限定するものであると見なされるべきではないことを理解することが可能である。実施例で特定の条件が示されていない場合は、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に従って実施する。使用する試薬又は機器は、メーカーが示されていない場合、市場から入手できる従来の製品である。
実施例１
Figure 2022542304000001
調製方法：
（１）８．３ｇのカルボマーを水に加えて完全に膨潤させ、５Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨを６程度に調整し、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１．６７ｇのエチルパラベンをプロピレングリコールに溶かして溶液ａを得、０．８３ｇのエチレンジアミン四酢酸を適量の水に溶かして溶液ｂを得、１０ｇのブルシンを無水エタノールと溶液ａに溶かして溶液ｃを得、溶液ｃと溶液ｂとを均一に混合してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩとを混合し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例２
Figure 2022542304000002
調製方法：
（１）３３．３３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１．６７ｇのエチルパラベンをプロピレングリコールに溶かして溶液ａを得、０．８３ｇのエチレンジアミン四酢酸を適量の水に溶かして溶液ｂを得、１０．０ｇのブルシンを無水エタノールと溶液ａに溶かして溶液ｃを得、溶液ｃと溶液ｂを均一に混合してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、０．１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを７程度に調整し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例３
Figure 2022542304000003
調製方法：
（１）４０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンを無水エタノール及びプロピレングリコールに溶かし、残りの処方量の水を加え、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、０．１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを７程度に調整し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例４
Figure 2022542304000004
調製方法：
（１）１０ｇのカルボマーを水に加えて完全に膨潤させ、５Ｍの水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６程度に調整し、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンを無水エタノール及びプロピレングリコールに溶かし、残りの処方量の水を加え、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例５
Figure 2022542304000005
調製方法：
（１）２０ｇのポリアクリル酸を水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンを無水エタノール及びプロピレングリコールに溶かし、残りの処方量の水を加え、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例６
Figure 2022542304000006
調製方法：
（１）３０ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンを無水エタノール及びグリセリンに溶かし、残りの処方量の水を混ぜ、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例７
Figure 2022542304000007
調製方法：
（１）２５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンをポリエチレングリコール４００に溶かし、残り処方量の水を混ぜ、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、０．１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを７程度に調整し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例８
Figure 2022542304000008
調製方法：
（１）８．３３ｇのアラビアガムを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンをベンジルアルコールに溶かし、残りの処方量の水を混ぜ、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例９
Figure 2022542304000009
調製方法：
（１）３０ｇのカルボマーを水に加えて完全に膨潤させ、５Ｍの水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６程度に調整し、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンをグリセリンとイソプロパノールに溶かし、残りの処方量の水を混ぜ、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
実施例１０
Figure 2022542304000010
調製方法：
（１）３０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンをグリセリンに溶かし、残りの処方量の水を混ぜ、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、０．１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを７程度に調整し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
比較例1
Figure 2022542304000011
調製方法：
（１）４０．０ｇのポリビニルアルコール、２０ｇのヒアルロン酸ナトリウムを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンを無水エタノール及びプロピレングリコールに溶かし、残りの処方量の水を加え、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、そして、０．１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを７程度に調整し、均一に撹拌し、ブルシンゲル製剤を得た。
比較例２
Figure 2022542304000012
調製方法：
（１）４０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）２０ｇの馬銭子の総アルカロイドを無水エタノール及びプロピレングリコールに溶かし、残りの処方量の水を混ぜ、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、０．１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを７程度に調整し、馬銭子の総アルカロイドのゲル製剤を得た。
比較例３
Figure 2022542304000013
調製方法：
（１）４０ｇのキタンサンガムを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンを無水エタノール及びプロピレングリコールに溶かし、残りの処方量の水を加え、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、０．１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを７程度に調整し、製剤を得た。
比較例４
Figure 2022542304000014
調製方法：
（１）３００ｇのポロクサマーを水に加えて完全に膨潤させ、ゲルマトリックスＩを得た。（２）１０ｇのブルシンを無水エタノール及びプロピレングリコールに溶かし、残りの処方量の水を加え、均一に撹拌してブルシン溶液ＩＩを得た。（３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩを混合し、均一に撹拌し、０．１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを７程度に調整し、製剤を得た。
試験例１：本発明に係るブルシンゲル製剤の特性に関する研究
実施例１～１０及び比較例１～４で調製されたゲル製剤について、物理的性状を肉眼で観察した。
Figure 2022542304000015
その結果は、全ての製品がゲル製剤に対する粘度の要求を満たしたことを示した。
試験例２：本発明のブルシンゲル製剤の皮膚投与のための関節液の薬物動態学に関する研究
１．実験動物、薬剤及び器械
１．１ 実験動物
Ｗｉｓｔａｒラット、ＳＰＦグレード（特殊な病原体を含まないグレードの実験動物）：体重２１０～２５０ｇ、雌性、動物年齢１０～１１週、斯貝福（北京）生物技術有限公司から購入、許可証番号：１１４０１５０００３６０４７。
動物室：試験中、動物は、北京盈科瑞薬物安全有効性研究有限公司に飼育された。実験施設の許可証：ＳＹＸＫ（京）２０１７－００２６。施設管理は、中国の国家基準ＧＢ１４９２５－２００１「実験動物環境及び施設」に準拠する。
飼育条件：人工照射による１２時間の明暗サイクルを採用し、環境温度を２０～２４℃に維持し、湿度を４０％～７０％に保ち、１時間に１５回換気した。動物をポリカーボネート制マウスケージに、ケージあたりに同群の同性の６匹のラットずつに飼育し、２日間に１回ケージ及び寝わらを交換した。
飼料：斯貝福（北京）生物技術有限公司から購入されたラット・マウスの成長・維持用飼料。
飲料水：実験動物用の飲料水を動物に自由に摂取させ、毎日、新しいウォーターボトル及び新鮮な水に交換した。
１．２ 薬剤
実施例３、実施例４、実施例５、比較例１～４の製造方法に従って、それぞれゲル１、ゲル２、ゲル３、ゲル４、ゲル５、ゲル６、ゲル７が得られた。
１．３ 器械及び試薬
器械：
トリプル四重極－イオントラップ型質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴＲＡＰ５５００ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社）、液相：超高速液体クロマトグラフィー（ＥｘｉｏｎＬＣ ＡＣ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社）、マイクロダイアリシスサンプリング装置：ＣＭＡマイクロダイアリシスサンプリングシステム
試薬及び薬品：
抱水クロラール、メーカー：上海山浦化工有限公司
１．４ 分析方法
１．４．１ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによるラット関節液におけるブルシンの薬物濃度の分析法
透析液サンプル中のブルシンの濃度は、北京盈科瑞薬物安全有効性研究有限公司で分析された。分析には、非確認の液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用した。ゲル１～７の標準曲線範囲は０．２～２００ｎｇ／ｍＬであり、定量下限は０．２ｎｇ／ｍＬであった。
内部標準物であるワルファリンを添加した後、ラット関節腔透析液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。
１０μＬの試験透析液サンプルを取り、２μＬのアセトニトリルを加えて処理した。標準曲線（濃度がそれぞれ０．２０ｎｇ／ｍＬ、０．６０ｎｇ／ｍＬ、２．００ｎｇ／ｍＬ、６．００ｎｇ／ｍＬ、２０．０ｎｇ／ｍＬ、６０．０ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬであった）（ダブルブランクを除く）、品質管理及び試験試料に１００μＬの内部標準物（ワルファリン、１００ｎｇ／ｍＬ）を加え、ボルテックスでよく混合した。１０μＬのダブルブランク試料を取り、１０２μＬのアセトニトリルを加え、ボルテックスでよく混合した。上澄みを吸引し、順番にインジェクショントレイに置き、試料を注入し、測定を行った。すべての透析液は、－８０℃の冷凍庫に保管された。
ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣクロマトカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８ １．７ｕｍ ２．１×５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｅ （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、移動相Ａ：水／ギ酸 （９９．９／０．１、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（９９．９／０．１、ｖ／ｖ）、注入量：１０μＬ、カラム温度：４０℃
運転時間：３．０分
ＭＳ条件：
イオン源：ＥＳＩ、スキャンタイプ：陽イオン ＭＲＭ （多重反応モニタリング）
ＣＵＲ Ｇａｓ：３０．００、スプレー電圧：５５００．００、源温度：５００℃
ＧＳ１： ５５．００、ＧＳ２： ５５．００、ＣＡＤ： Ｍｅｄｉｕｍ
Figure 2022542304000016
計算：
Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３ソフトウェアの線形プログラムにより、１／ｘ２の重みでブルシンと内部標準とのピーク面積比と濃度の間に、線形方程式（標準曲線）をフィッティングした。この方程式は、透析液中のブルシンの濃度を推定するために用いられた。
１．４．２ 薬物動態学のデータ分析
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（プロ版、５．２版、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）ソフトウェアを使用して個々の動物の血漿濃度－時間データを分析した。非コンパートメントモデルは、濃度分析に用いられた。本発明における薬物動態パラメータをまとめて以下に示す。
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：最大（ピーク）透析液薬物濃度
Ｔｍａｘ（ｈ）：最高血中濃度到達時間
ｔ１／２（ｈ）：半減期
ＡＵＣ０－ｉｎｆ （ｎｇ×ｈ／ｍＬ）：試験品投与後の薬物濃度－時間曲線下面積
２．実験方法
雄ＳＤラットを１２匹ずつにランダムに４群に分けた。
研究において、３つの群に分けて、各群の動物にそれぞれ１回の経皮投与（ゲル１～７を投与）を実施し、投与量を１０ｍｇ／ｋｇとした。実験前に動物を絶食させることは必要がない。
各群の動物を投与した後、マイクロダイアリシスサンプリング装置を１μＬ／ｍｉｎの流速でサンプリングするように調整した。サンプル収集の前にプローブを１時間灌流し平衡させ、３０分ごとに１つのサンプルを合わせて１０時間（採取する時、ラットを３８℃の電気毛布に置いて呼吸数を観察し、温度を調整した）採取した。透析液は、分析まで－８０℃で保存した。実験中、抱水クロラールで動物を麻酔し、採取中でラットが覚醒した場合、０．３ｍＬの１０％抱水クロラール（腹腔注射）を追加した。
Figure 2022542304000017
ゲル１、ゲル２、ゲル３は、良好な薬物動態学特性を有し、ゲル１はゲル２及びゲル３より暴露量（ＡＵＣ）が高く、ゲル１は薬物動態学特性がより優れ、吸収が急速であり、暴露量が高く、経皮吸収促進効果が高いことが分かった。予期せぬことに、ストリキニーネを含むブルシン（即ち、馬銭子の総アルカロイド）（ゲル５、比較例２）の経皮吸収促進効果が明らかに馬銭子モノマーから作られたゲル（ゲル１、実施例３）より低いことを発見した。
試験例３：本発明に係るブルシンゲル製剤による関節腫脹の治療効果の実験
１．実験動物及び薬剤
１．１．実験動物及び薬剤が試験例２と同じである。
１．２．薬剤
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、メーカー：碧雲天生物技術有限公司
ボルタレン（ジクロフェナクジエチルアミンラテックス）、メーカー：北京Ｎｏｖａｒｔｉｓ製薬有限公司
それぞれ実施例３、実施例４、実施例５、比較例２の製造方法に従って得られた、ゲル１、ゲル２、ゲル３、ゲル５。
２． 実験方法
動物を麻酔器で麻酔した後、各ラットの左後足指に０．１ｍｌ完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を皮内注射して、関節炎を誘発した。ここで、カルメット－ゲラン菌（ＢＣＧ）の濃度は１０ｍｇ／ｍｌであった。
ラット関節炎臨床スコアに従って、ブランク対照群、モデル対照群、陽性対照群（ボルタレン、５０ｍｇ／ｋｇ）、ゲル１群（５ｍｇ／ｋｇ）、ゲル２群（５ｍｇ／ｋｇ）、ゲル３群（５ｍｇ／ｋｇ）、ゲル５群（５ｍｇ／ｋｇ）にランダムに分けた。
様々な量のゲルを秤量してラットの左足及び足首関節の周りに塗り、数回注意深くマッサージし、リリースペーパーで包み、一層の医療用絆創膏で貼り付けてから、薬剤が落ちるのを防止するように医療用絆創膏で巻き付けた。４時間後、医療用絆創膏を取り除き、ラットの左足を洗いた。すべての群に毎日に１回、連続的に７日投薬し、投薬開始時間は毎日ほぼ同じとした。
関節炎の臨床スコア：モデリング前に１回、群分け時に１回、群分け後に１回である。０～４スケールのスコア法を採用し、各足の最大スコアは４点であり、右後足及び左後足を測定した。スコアの基準は以下の通りである。
０点：発赤・腫れなし
１点：趾関節に発赤・腫れ、及び足の表面に軽度の発赤・腫れがあり
２点：趾関節及び足指に腫れがあり
３点：足関節以下の足の爪に腫れがあり
４点：足関節を含むすべての足の爪に腫れがあり
腫れ率の測定：モデリング前に１回、群分け前に１回、投薬後１週間に１回、左後足の足の裏の厚さを測定し、次の式で腫れ率を計算した。
腫れ率＝（モデリング後毎回測定したデータ－モデリング前／モデリング前）×１００％
結果は、以下の通りである。
Figure 2022542304000018
以上の表から分かるように、ラットの左足裏に０．１ｍｌの完全フロイントアジュバントを皮内注射した後、モデル群（Ｇ２）はブランク群に比べて、ラットの足指の腫れ度、左後足の趾関節腫れ度が非常に有意差を（Ｐ＜０．０１）有し、モデル構築が成功したことが示された。
また、ボルタレン（ジクロフェナクナトリウムジエチルアミン、陽性対照群Ｇ３）、及びブルシンゲル（実施例３、ゲル１群、実施例４、ゲル２群、実施例５、ゲル３群）、馬銭子の総アルカロイドゲル（比較例２、ゲル５群）を経皮投与すると、いずれも腫れ度を軽減することができ、その中で、ゲル１群は他の各群より大幅に優れていた。

Claims (13)

  1. 質量百分率で、０．５％～１％のブルシンと、０．５％～３％のゲル骨格材料と、１０％～３０％の助溶剤とを含む、ブルシンゲル製剤。
  2. 前記ゲル骨格材料は、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、トラガントガム、ゼラチン、キトサン、ポリアクリル酸及びそのナトリウム塩のうちの１種又は２種以上の組み合わせである、請求項１に記載のゲル製剤。
  3. 前記ゲル骨格材料は、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアガム、及びポリアクリル酸ナトリウムから選ばれる、請求項１又は２に記載のゲル製剤。
  4. 前記ゲル骨格材料は、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のゲル製剤。
  5. 前記ゲル骨格材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のゲル製剤。
  6. 前記助溶剤は、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、イソプロパノールのうちの１種又は２種以上の組み合わせである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のゲル製剤。
  7. 前記ゲル製剤は、有機アミン類、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸、クエン酸、及びリン酸塩の緩衝液から選ばれるｐＨ調整剤をさらに含み、
    好ましくは、前記有機アミン類は、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、及びラウリルアミンから選ばれる、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のゲル製剤。
  8. 前記ゲル製剤は、質量百分率で、０．０１％～０．１％の酸化防止剤をさらに含み、前記酸化防止剤は、無水亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ｔ－ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルフェノール、ビタミンＣ、ビタミンＣパルミチン酸エステル、エチレンジアミン四酢酸及びそのナトリウム塩のうちの１種又は２種以上の組み合わせである、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のゲル製剤。
  9. 前記ゲル製剤は、質量百分率で、０．０１％～０．１５％の静菌剤をさらに含み、前記静菌剤は、クロロブタノール、エチルパラベン、ベンジルアルコール、メチルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸及びそのカリウム塩、安息香酸及びそのナトリウム塩のうちの１種又は２種以上の組み合わせである、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のゲル製剤。
  10. 前記ゲル製剤は、質量百分率で、６８％～８０％の水を含む、請求項１乃至９のいずれか１項に記載のゲル製剤。
  11. 請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のゲル製剤の製造方法であって、
    （１）前記ゲル骨格材料を膨潤させてゲルマトリックスＩを得る工程と、
    （２）ブルシン及び助溶剤を水に溶解し、ブルシン溶液ＩＩを得る工程と、
    （３）ゲルマトリックスＩとブルシン溶液ＩＩとを混合してブルシンゲル製剤を得る工程と、
    を含む製造方法。
  12. 工程（１）において、ｐＨを５．５～６．５に調整するようにｐＨ調整剤を加えてもよく、
    工程（２）において、酸化防止剤、静菌剤、及び経皮剤を加えてもよく、
    工程（３）において、ｐＨを６．５～７．５に調整するようにｐＨ調整剤を加えてもよい、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 変形性膝関節症を治療するための医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のブルシンゲル製剤の使用。
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