KR20220042147A - 브루신 겔 제형 및 그 제조 방법 - Google Patents

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KR20220042147A
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Abstract

브루신 겔 제형, 그 제조 방법 및 그 용도. 상기 겔 제형은 0.5%-1%의 브루신, 0.5%-3%의 겔 매트릭스 및 10%-30%의 공용매를 포함한다. 상기 브루신 하이드로겔은 경피 증진제를 포함하지 않지만, 경피 효과가 우수하고, 코팅이 용이하며, 우수한 생체용해성, 우수한 피부 흡수성 및 우수한 약물 필름 접착력 (drug film adhesion)을 갖고, 피부 및 점막에 대한 자극이 없다.

Description

브루신 겔 제형 및 그 제조 방법
본 발명은 약제학적 제형 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 브루신 겔 제형 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
무릎 골관절염은 퇴행성 병리학적 변화에 기반한 질병이다. 무릎 골관절염이 발생하면, 통증이 심하고 국소적 중증도와 깊은 위치의 특성을 나타낸다. 이는 질환 부위에 빠르게 도달하고 지속적인 효과를 나타내는 약물을 필요로 한다.
Strychnos nux-vomica L.은 쓰고 따뜻한 성질이고, 매우 독성이 강하다. 측부를 활성화하고, 통증을 완화하고, 종괴를 해소하고, 부종을 감소하는 효과가 있으며, 외상성 부상, 골절로 인한 부종 및 통증, 류머티즘 및 관절통, 저림, 마비 등에 사용된다. Strychnos nux-vomica L.의 주요 활성 성분은 브루신, 스트리크닌, 보미신, 노바신, 로가닌, 이카진 등을 포함한 총 알칼로이드이고; 그 중, 브루신은 항염 및 진통 효과가 있으며; 스트리크닌은 기본적으로 항염 및 진통 효과가 없고, 스트리크닌은 Strychnos nux-vomica L.의 주요 독성 성분이다.
Strychnos nux-vomica L. 및 그 제형의 약동학 연구는 브루신은 짧은 반감기로 흡수 후 신속하게 제거될 수 있으며, 이는 진통 효과에 도움이 되지 않는다는 것을 보여준다. 또한, Strychnos nux-vomica L.의 치료 용량은 독성 용량에 가깝기 때문에, 경구 투여에 의한 최적 용량 조절이 어려워서, 임상 적용에 큰 제한이 있다.
현재, 시장에 출시된 Strychnos nux-vomica L.의 관련 제형은 경구 Shisanwei Maqianzi Wan 및 Maqianzi San이다. 관련 제형의 활성 성분은 또한 Strychnos nux-vomica L.의 총 알칼로이드인 Strychnos nux-vomica L.의 추출물이거나, 브루신과 스트리크닌을 모두 포함한다. 이러한 제형 또는 용량은 정교하게 조절하는 것이 어려워서, 치료 용량과 독성 용량이 서로 가깝게 되거나, 또는 독성 성분인 스트리크닌을 함유한다. 활성 성분으로 브루신 단량체만을 함유하는 관련 외용 제형은 거의 없다. 브루신의 연구 추세는 중추 독성은 피하면서도 진통제, 항염증제, 항암 및 기타 생물학적 활성을 최대한 발휘하는 안전하고 효과적인 새로운 의약적 복용량의 형태로 개발하여 임상에 더욱 잘 기여하는 방법이다.
겔 제형의 경우, 활성 성분의 경피 효과를 어떻게 개선할 것인가가 주요한 문제이다. 현재, 활성 성분의 경피 효과를 개선하기 위해서, 아존 (azone)과 같은 침투 촉진제가 일반적으로 겔 제형의 배합에 첨가된다. 아존 (azone)은 강력한 피부 침투 촉진 효과가 있지만, 매우 높은 친유성으로 인해 장기간 사용하면 피부에 축적되어 각질층을 파괴하고, 돌이킬 수 없는 피부 손상을 일으키며, 강한 자극을 준다. 본 발명자들은 단일 브루신의 겔 제형에 있어서, 부형제, 특히 겔 매트릭스 물질 (겔 골격 물질)의 선택이 결과적인 제형의 약동학에 크게 영향을 미칠 수 있음을 발견하였다. 일반적으로 사용되는 많은 매트릭스 물질은 브루신 겔 제형의 제조에 적합하지 않고, 경피 효과가 종종 이상적이지 않거나, 안정성과 점도와 같은 조제의 특성에 있어서의 다른 단점들이 있다.
따라서, 선행 기술에서는 안전하고 우수한 경피 효과를 갖는 브루신의 경피 제제가 시급히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 단점의 관점에서 안전성과 우수한 경피 효과를 갖는 신규한 브루신 겔 제형 및 이의 제조 방법과 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 태양에서, 브루신 겔 제형이고, 중량 퍼센트 기준으로, 상기 겔 제형은 0.5%-1%의 브루신, 0.5%-3%의 겔 매트릭스 물질 및 10%-30%의 공용매를 포함하는 브루신 겔 제형이 제공된다.
전술한 브루신 겔 제형에서, 상기 겔 매트릭스 물질은 카르보머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 소듐 앨지네이트, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 키토산, 폴리아크릴산 및 그 소듐 염, 또는 그 조합 중 하나이고; 바람직하게는, 상기 겔 매트릭스 물질은 카르보머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 아라비아 검 및 소듐 폴리아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 상기 겔 매트릭스 물질은 카르보머, 소듐 폴리아크릴레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 상기 겔 매트릭스 물질은 카르보머 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에서 선택되고; 특히 바람직하게는, 상기 겔 매트릭스 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
전술한 브루신 겔 제형에서, 상기 공용매는 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 이소프로판올, 또는 그 조합 중 하나이다.
전술한 브루신 겔 제형에서, 상기 겔 제형은 pH 조절제를 더 포함할 수 있고, 바람직하게는, 상기 겔 조절제는 유기 아민, 소듐 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 아세트산, 시트르산 및 포스페이트 버퍼로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 상기 유기 아민은 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 디에틸아민 및 라우릴아민에서 선택된다.
전술한 브루신 겔 제형에서, 중량 퍼센트 기준으로, 상기 겔 제형은 0.01%-0.1%의 항산화제를 더 포함할 수 있고, 상기 항산화제는, 바람직하게는, 무수 소듐 설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 터트-부틸 p-히드록시아니솔, 디부틸 페놀, 비타민 C, 비타민 C 팔미테이트, 및 에틸렌디아민테트라아세트산 및 그 소듐염, 또는 그 조합 중 하나이다.
전술한 브루신 겔 제형에서, 중량 퍼센트 기준으로, 상기 겔 제형은 0.01%-0.15%의 정균제 (bacteriostatic agent)를 더 포함할 수 있고, 상기 정균제는, 바람직하게는, 클로로부탄올, 에틸 파라벤, 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 부틸 파라벤, 소르브산 및 그 포타슘 염, 및 벤조산 및 그 소듐염, 또는 그 조합 중 하나이다.
전술한 브루신 겔 제형에서, 중량 퍼센트 기준으로, 상기 겔 제형은 68%-80%의 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, (1) 상기 겔 매트릭스 물질을 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻는 단계; (2) 브루신 및 공용매를 물에 용해시켜 브루신 용액 II을 얻는 단계; (3) 상기 겔 매트릭스 I 및 상기 브루신 용액 II를 혼합하여 상기 브루신 겔 제형을 얻는 단계;를 포함하는, 상기 본 발명의 겔 제형을 제조하는 방법이 제공된다.
여기서, 상기 겔 매트릭스의 다른 pH에 따라서, 단계 (1)은 pH 조절제를 첨가하여, 실질적으로 pH 조절제를 팽창을 위해 사용되는 용매에 첨가함으로써, pH 수치를 5.5-6.5로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.
단계 (2)는 항산화제 및/또는 정균제 및/또는 경피제 (transdermal agent)를 첨가하는 단계를, 실질적으로 상기 항산화제, 정균제 및/또는 경피제를 물에 첨가하고 용해시킴으로써, 더 포함할 수 있다.
브루신 겔 제형의 pH 수치의 측정에 따라서, 단계 (3)은 pH 조절제를 첨가하여 pH 수치를 6.5-7.5로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.
전술한 제조 방법은 본 발명의 제조 방법을 열거한 것일 뿐이며, 본 발명의 제조 방법이 상기 열거된 방법에만 한정되는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 발명의 제3 태양에서, 무릎 골관절염 치료용 약제의 제조에 있어서의 상기 브루신 겔 제형의 용도가 제공된다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명은 다음과 같은 유익한 효과를 갖는다:
1. 관절염 치료를 위한 브루신의 경구 투여는 독성과 부작용이 크다. 국소 도포용 브루신의 겔 제형의 개발은 경구 독성을 피하고, 약물의 생체 이용률을 개선하며, 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
2. 본 발명의 브루신 겔 제형은 단순한 약제학적 부형제를 사용하고, 침투 증강제 없이 우수한 경피 효과, 용이한 코팅, 우수한 생체적합성 및 피부 흡수, 우수한 약물 필름 접착력 (drug film adhesion), 및 피부 및 점막에 대한 무자극 특성을 가진다.
본 출원은, "브루신 겔 제형 및 그 제조 방법"의 제목으로, 중국특허청에 2019년 8월 2일자 제출된, 중국 특허출원번호 제201910709653.x,호에 대한 우선권을 주장하고, 인용에 의해 본 명세서에 통합된다.
이하, 실시예와 함께 본 발명의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나, 당업자는 하기 실시예가 본 발명을 예시하기 위해 사용된 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것을 이해할 것이다. 실시예에 구체적인 조건이 명시되어 있지 않은 경우에는 통상적인 조건 또는 제조자가 권장하는 조건에 따라 실시할 수 있다. 제조사를 표시하지 않고 사용되는 시약이나 기구는 모두 상업적으로 구입할 수 있는 통상적인 제품이다.
실시예 1
Figure pct00001
제조방법:
(1) 8.3g의 카르보머를 물에 첨가하여 완전히 팽창시키고, 5M 소듐 하이드록사이드로 pH를 약 6으로 조정하여 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 에틸 파라벤 1.67g을 프로필렌 글리콜에 용해시켜 용액 a를 얻었고, 에틸렌디아민테트라아세트산 0.83g을 적당량의 물에 용해시켜 용액 b를 얻은 다음, 브루신 10g을 무수 에탄올과 용액 a에 용해시켜서 용액 c를 얻었고, 용액 c를 용액 b와 균일하게 혼합하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 2
Figure pct00002
제조 방법:
(1) 33.33g의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 에틸파라벤 1.67g을 프로필렌 글리콜에 용해시켜 용액 a를 얻었고, 에틸렌디아민테트라아세트산 0.83g을 적당량의 물에 용해시켜 용액 b를 얻은 다음, 브루신 10.0g을 무수 에탄올과 용액 a에 용해시켜서 용액 c를 얻었고, 용액 c를 용액 b와 균일하게 혼합하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I에 브루신 용액 II를 혼합하여 균일하게 교반하였고, 0.1M 시트르산을 첨가하여 pH를 약 7로 조절하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 3
Figure pct00003
제조 방법:
(1) 40g의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 10.0g의 브루신을 무수 에탄올과 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하여 균일하게 교반하였고, 0.1M 시트르산을 첨가하여 pH를 약 7로 조절하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 4
Figure pct00004
제조 방법:
(1) 10g의 카보머를 물에 첨가하여 완전히 팽창시키고, 5M 수산화나트륨으로 pH를 약 6으로 조정하여 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 무수 에탄올과 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 5
Figure pct00005
제조 방법:
(1) 20g의 폴리아크릴산을 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 무수 에탄올과 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 6
Figure pct00006
제조 방법:
(1) 30g의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스를 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 무수 에탄올과 글리세린에 용해시키고, 배합에 남아있는 양의 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 7
Figure pct00007
제조 방법:
(1) 25g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 폴리에틸렌 글리콜 400에 용해시키고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I에 브루신 용액 II를 혼합하고, 0.1M 시트르산을 첨가하여 pH를 약 7로 조정하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 8
Figure pct00008
제조 방법:
(1) 8.33g의 아라비아 검을 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 벤질 알코올에 용해시키고 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 9
Figure pct00009
제조 방법:
(1) 30g의 카르보머를 물에 첨가하여 완전히 팽창시키고, 5M 수산화나트륨으로 pH를 약 6으로 조정하여 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 글리세린과 이소프로판올에 용해시키고 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
실시예 10
Figure pct00010
제조 방법:
(1) 30g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 글리세린에 용해시키고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I에 브루신 용액 II를 혼합하고, 0.1M 시트르산을 첨가하여 pH를 약 7로 조정하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
비교예 1
Figure pct00011
제조 방법:
(1) 40.0g의 폴리비닐 알코올 및 20g의 소듐 하이알루로네이트를 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 무수 에탄올과 프로필렌 글리콜에 용해시켰고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하여 균일하게 교반하고, 0.1M 시트르산을 첨가하여 pH를 약 7로 조정하고 균일하게 교반하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
비교예 2
Figure pct00012
제조 방법:
(1) 40.0g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) Strychnos nux-vomica L.의 총 알칼로이드 20g을 무수 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켰고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하고 균일하게 교반하였고, 0.1M 시트르산을 첨가하여 pH를 약 7로 조절하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
비교예 3
Figure pct00013
제조 방법:
(1) 40g의 트라가칸트 검을 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 무수 에탄올과 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I를 브루신 용액 II와 혼합하고 균일하게 교반하였고, 0.1M 시트르산을 첨가하여 pH를 약 7로 조절하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
비교예 4
Figure pct00014
제조 방법:
(1) 300g의 폴록사머를 물에 첨가하여 완전히 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻었다; (2) 브루신 10g을 무수 에탄올과 프로필렌 글리콜에 용해시켰고, 배합에서 균형 잡힌 양으로 물과 혼합하고 균일하게 교반하여 브루신 용액 II를 얻었다; (3) 겔 매트릭스 I을 브루신 용액 II와 혼합하여 균일하게 교반하였고, 0.1M 시트르산을 첨가하여 pH를 약 7로 조절하여 브루신 겔 제형을 얻었다.
시험예 1: 본 발명의 브루신 겔 제형의 외관 연구
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 4에 따라 제조된 겔 제형의 물리적인 외관을 육안으로 관찰하였다.
표 1: 겔 제형의 물리적 외관
겔 육안 검사
실시예 1 적당한 점도
실시예 2 적당한 점도
실시예 3 적당한 점도
실시예 4 적당한 점도
실시예 5 적당한 점도
실시예 6 적당한 점도
실시예 7 적당한 점도
실시예 8 적당한 점도
실시예 9 적당한 점도
실시예 10 적당한 점도
비교예 1 적당한 점도
비교예 2 적당한 점도
비교예 3 적당한 점도
비교예 4 적당한 점도
결과는 모든 제품이 겔 제형의 점도 요구 사항을 충족했음을 보여준다.
시험예 2: 관절액에 피부 투여한 본 발명의 브루신 겔 제형의 약동학 연구
1. 실험용 동물, 약물 및 기구
1.1 실험용 동물
위스타 (Wistar) 쥐, SPF 등급 (특정 병원체 없는 실험 동물): 체중 210-250g, 암컷, 동물 연령 10-11주, SiPeiFu(Beijing) Biotechnology Co., Ltd.에서 구입; 라이센스 번호: 11401500036047.
동물실: 실험 중 동물은 Beijing IncreasePharm Safety and Effectiveness Research Co., Ltd.에 보관되었고, 실험 시설 라이센스: SYXK(JING) 2017-0026; 시설 관리는 중화 인민 공화국 GB14925-2001 "실험 동물 환경 및 시설"의 국가 표준을 따랐다.
사육 조건: 인공 조명 12-시간 명암 주기, 주위온도 20~24℃ 유지, 습도 40~70%, 시간당 15회 공기 교환; 동물들을 폴리카보네이트 마우스 케이지에 가두었고, 같은 그룹의 같은 성별의 6마리의 쥐를 각 케이지에 보관했고; 동물 케이지와 깔짚은 2일마다 청소하였다.
사료: SiBeiFu (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.에서 구입한 쥐 및 생쥐용 성장 유지 사료 (Growth maintenance feed).
식수 : 동물이 자유롭게 섭취할 수 있는 실험 동물용 식수, 매일 새로운 물병과 신선한 물을 교체했다.
1.2 약물
실시예 3, 실시예 4, 실시예 5 및 비교예 1-4의 제조 방법에 따라 각각 Gel 1, Gel 2, Gel 3, Gel 4, Gel 5, Gel 6 및 Gel 7을 얻었다.
1.3 기기 및 시약
기기:
삼중 사중극자 이온 트랩 질량 분석기, AB Sciex QTRAP5500 Applied Biosystem; 액체 크로마토그래피: 초고성능 액체 크로마토그래피, ExionLC AC Applied Biosystem Company; 미세투석 샘플링 장비: CMA 미세투석 샘플링 시스템
시약 및 약물:
클로랄 하이드레이트, 제조사: Shanghai Shanpu Chemical Co., Ltd.
1.4 분석 방법
1.4.1 쥐의 관절액에서 브루신의 약물 농도를 측정하기 위한 LC-MS/MS의 분석 방법
투석액 시료의 브루신 농도는 Beijing IncreasePharm Safety and Effectiveness Research Co., Ltd.에서 분석하였고, 분석은 미확인 액체크로마토그래피-탠덤 질량분석법 (LC-MS/MS)을 사용하였다. Gels 1-7의 표준 곡선 범위는 0.2 내지 200 ng/mL이었고, 정량의 하한은 0.2 ng/mL 이었다.
쥐 관절강 투석액에 내부 표준 와파린을 첨가한 후 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
테스트할 투석액 샘플 10μL를 직접 취하고, 처리를 위해 2μL의 아세토니트릴을 첨가했다. 표준 곡선 (각각 0.20 ng/mL, 0.60 ng/mL, 2.00 ng/mL, 6.00 ng/mL, 20.0 ng/mL, 60.0 ng/mL 및 200 ng/mL의 농도에서) (Double Blank 제외), 품질 관리 및 테스트 대상 샘플에 100 μL의 내부 표준 (와파린, 100 ng/mL)을 첨가하고 잘 혼합되도록 와동시켰다. 10 μL의 Double Blank 샘플을 취하고 102 μL의 아세토니트릴을 첨가하고 잘 혼합되도록 와동시켰고; 상층액을 옮겨 샘플 트레이에 순서대로 놓고, 주입하여 측정하였다. 모든 투석액은 -80℃의 냉장고에 보관하였다.
HPLC 조건:
HPLC 컬럼: ACQUITY UPLC BEH C8 1.7um 2.1×50mm Colume (Waters)
유속: 0.5 mL/분; 이동상 A: 물/포름산 (99.9/0.1, v/v)
이동상 B: 아세토니트릴/포름산 (99.9/0.1, v/v); 주입 부피: 10 μL; 컬럼 온도: 40℃
러닝 타임: 3.0분
MS 조건:
이온 소스: ESI; 스캔 유형: 양이온 MRM (다중 반응 모니터링);
CUR 가스: 30.00; 스프레이 전압: 5500.00; 소스 온도: 500℃;
GS1: 55.00; GS2: 55.00; CAD: 중간
표 2: 브루신 및 내부 표준의 이온 파라미터 모니터링
- Q1 질량 (amu) Q3 질량(amu) 보유 시간 (msec) DP CE CXP
브루신 395.2 244.1 100 110 51 12
와파린 309.1 163.1 100 100 19 12
계산:
브루신과 내부 표준의 피크 면적 비율과 Analyst 1.6.3 소프트웨어의 Linear 프로그램에 의해 피팅된 1/x2 중량에서의 농도 사이에 선형 방정식 (표준 곡선)을 피팅하였다. 이 방정식은 투석액에서 브루신의 농도를 계산하는 데 사용되었다.
1.4.2 약동학 데이터 분석
개별 동물의 혈장 농도-시간 데이터는 WinNonlin 소프트웨어 (professional edition, 버전 5.2, Pharsight)로 분석되었다. 농도 분석에는 비구획 모델을 사용했다. 본 발명에서 약동학적 파라미터는 다음과 같이 요약된다:
Cmax (ng/mL): 최대 (피크) 투석액 약물 농도
Tmax (h): 피크 시간
t1/2(h): 반감기
AUC0-inf (ng*h/mL): 테스트 샘플 투여 후 약물 농도-시간 곡선 아래 면적
2. 실험 방법
수컷 SD 쥐를 무작위로 4개 그룹으로 나누어 각 그룹이 12마리의 쥐가 되도록 하였다.
연구는 3개의 그룹으로 나뉘었고, 동물의 각 그룹에는 10 mg/kg의 용량으로 단일 경피 투여 (Gel 1-7)하였다. 동물은 실험 전에 금식할 필요가 없다.
각 그룹의 동물을 투여한 후, 미세투석 샘플링 장치를 1 μL/min의 유속으로 샘플링하도록 조정하였다. 샘플 채취 전, 탐침에 관류 및 평형을 1시간 동안 유지하였고, 30분 마다 하나의 샘플을 채취하여 10 시간 동안 샘플 채취를 수행하였다 (샘플을 채취하는 동안, 38℃의 전기담요 위에 쥐를 놓고 호흡 속도를 관찰하고, 온도를 조절했다). 투석액은 분석할 때까지 -80℃에서 보관되었다. 실험 동안 동물은 클로랄 수화물로 마취되었다. 수집 과정에서 쥐가 깨어 있는 경우, 10% 클로랄 수화물 0.3mL (복강 내 주사)를 보충했다.
표 3: 관절액에 피부 투여한 브루신겔의 주요 약동학적 파라미터 요약
겔 그룹 Gel 1 Gel 2 Gel 3 Gel 4 Gel 5 Gel 6 Gel 7
용량 (mg/kg) 10 10 10 10 10 10 10
제거 반감기 t1/2（h） 2.12 1.54 3.39 1.56 1.67 1.66 1.73
피크 타임 Tmax（h） 1.25 1.75 4.50 1.37 1.75 2.13 1.68
피크 농도 Cmax (ng/mL) 2834 655 1553 435 495 417 472
약물 농도-시간 곡선 아래 면적 AUC0-inf (ng*h/mL) 1656 484 932 342 366 282 353
Gel 1, Gel 2, Gel 3 모두 좋은 약동학적 특성을 보였고, Gel 1의 노출량 (AUC)이 Gel 2, Gel 3보다 높았다. Gel 1은 빠른 흡수, 고도의 노출 및 우수한 경피 효과를 가지면서 더 나은 약동학 특성을 가짐을 알 수 있고; 예상치 못하게, 스트리크닌을 함유한 브루신 (즉, Strychnos nux-vomica L.의 총 알칼로이드) (Gel 5, 비교예 2)이 단일 브루신으로부터 제조된 겔 (Gel 1, 실시예 3) 보다 경피 효과가 현저히 낮음을 발견했다.
시험예 3: 본 발명의 브루신 겔 제형의 관절 부종에 대한 치료 효과
1. 실험동물 및 약물
1.1 실험동물 및 약물은 시험예 2와 동일하였다
1.2 약물
Complete Freund's Adjuvant (CFA), 제조사: Beyotime Biotechnology Co., Ltd.
Voltaren (디클로페낙 디에틸아민 라텍스, diclofenac diethylamine latex), 제조사: Beijing Novartis Pharmaceutical Co., Ltd.
실시예 3, 실시예 4, 실시예 5 및 비교예 2의 제조 방법에 따라 각각 Gel 1, Gel 2, Gel 3 및 Gel 5를 얻었다.
2. 실험 방법
동물을 마취기로 마취한 후, BCG (
Figure pct00015
) 농도가 10 mg/ml인 CFA (완전 프로인트 항원보강제, complete Freund's adjuvant) 0.1 ml를 각 쥐의 왼쪽 뒷발가락에 피부내 (intracutaneously) 주사하여 관절염의 발생을 유도하였다.
쥐 관절염의 임상 점수에 따라서, 블랭크 대조 그룹 (blank control group), 모델 대조 그룹, 양성 대조 그룹 (Voltarin, 50 mg/kg), Gel 1 그룹 (5 mg/kg), Gel 2 그룹 (5 mg/kg), Gel 3 그룹 (5 mg/kg) 및 Gel 5 그룹 (5 mg/kg)으로 무작위로 나누었다.
겔의 양을 달리하여 쥐의 왼발과 발목 관절 주위에 도포하고, 가볍게 몇 번 마사지한 후, 이형지로 싸서 의료용 석고를 한 겹 붙인 후, 이어서, 의료용 석고로 감싸 약물이 떨어지는 것을 예방하였다. 4시간 후, 의료용 석고를 제거하였고, 쥐의 왼발을 씻었다. 모든 그룹들은 연속 7일 동안 1일 1회 투여하였고, 투여 시작 시간은 기본적으로 매일 동일하였다.
관절염 임상 점수: 모델링 전 1회, 그룹핑 하는 동안 1회 및 그룹핑한 후 1회. 0~4 등급 채점법을 사용하여 오른쪽 뒷발과 왼쪽 뒷발을 측정하였으며, 각 발의 최고 점수는 4점이었다. 채점 기준은 다음과 같다.
0점 : 발적, 부어오름 없음
1점 : 발가락 관절이 붉어지고 부어오름, 발이 약간 붉어지고 부어오름
2점 : 발가락 관절 및 발가락의 부종
3점: 발목 관절 아래 발의 부종
4점 : 발목 관절을 포함한 발 전체의 부종
부종율 (swelling rate) 측정: 왼쪽 뒷발 발바닥의 두께를 모델링 전 1회, 그룹핑 하기 전 1회, 및 투여 1주일 후 1회 측정하여 부종율을 계산하였다.
부종율 (swelling rate) = (모델링 후 매회 측정 데이터 - 모델링 전 데이터) / 모델링 전 데이터 × 100%
결과는 다음과 같습니다.
표 4: 브루신 겔 제형으로 치료한 관절 부종의 부종율 결과
구분 그룹 용량 발가락 부종율 발가락 관절 부종율
오른쪽 뒷발 왼쪽 윗발
G1 블랭크 대조 그룹 - 4.71±0.18 0.00±0.00 0.00±0.00
G2 모델 대조 그룹 - 7.46±0.83◆◆ 1.75±1.41◆◆ 3.50±1.00◆◆
G3 양성 대조 그룹 50 mg/kg 5.69±0.13■■ 0.50±0.5■■ 2.75±0.50■
G4 Gel 1 그룹 (실시예 3) 5.0 mg/kg 5.77±0.38■■ 0.50±0.16■■ 2.25±0.50■
G5 Gel 2 그룹 (실시예 4) 5.0 mg/kg 7.03±0.75 0.75±0.58■■ 3.00±1.16■
G6 Gel 3 그룹 (실시예 5) 5.0 mg/kg 6.36±0.38■ 1.50±1.00 3.75±0.96
G7 Gel 5 group (비교예 3) 5.0 mg/kg 6.73±0.69■ 1.25±1.50■ 3.00±1.41■
블랭크 그룹과 비교: ◆◆P<0.01, ◆P<0.05; 모델 그룹과 비교: ■■P<0.01, ■P<0.05
표로부터 쥐의 왼쪽 발바닥에 완전 프로인트 보조제 (complete Freund's adjuvant) 0.1 ml를 피내 (intradermal) 주사한 후, 모델 그룹 (G2)의 발가락 부종율과 왼쪽 뒷발가락 관절 부종율이 블랭크 그룹 (P<0.01)과 대비하여 현저하게 차이가 있음을 알 수 있고, 이는 모델이 성공적으로 설정되었음을 나타내었다.
Voltaren (디클로페낙 소듐 디에틸아민, Diclofenac sodium diethylamine; 양성 대조 그룹 G3)과 브루신 겔 (실시예 3, Gel 1 그룹; 실시예 4, Gel 2 그룹; 실시예 5, Gel 3 그룹), Strychnos nux-vomica L.의 총 알칼로이드의 겔 (비교예 2, Gel 5 그룹)의 경피 (transdermal) 투여 모두 부종을 감소시킬 수 있고, Gel 1 그룹이 다른 그룹들에 비해 현저하게 우수하였다.

Claims (13)

  1. 브루신 겔 제형이고, 중량 퍼센트 기준으로, 상기 겔 제형은 0.5%-1%의 브루신, 0.5%-3%의 겔 매트릭스 물질 및 10%-30%의 공용매를 포함하는 브루신 겔 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 겔 매트릭스 물질은 카르보머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 소듐 앨지네이트, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 키토산, 폴리아크릴산 및 그 소듐 염, 또는 그 조합 중 하나인
    겔 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 겔 매트릭스 물질은 카르보머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 아라비아 검 및 소듐 폴리아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된
    겔 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔 매트릭스 물질은 소듐 폴리아크릴레이트, 카르보머 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에서 선택된
    겔 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔 매트릭스 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인
    겔 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공용매는 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 이소프로판올, 또는 그 조합 중 하나인
    겔 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔 제형은 pH 조절제를 더 포함하고,
    상기 겔 조절제는 유기 아민, 소듐 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 아세트산, 시트르산 및 포스페이트 버퍼로 이루어진 군에서 선택되고;
    바람직하게는, 상기 유기 아민은 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 디에틸아민 및 라우릴아민에서 선택된
    겔 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    중량 퍼센트 기준으로, 상기 겔 제형은 0.01%-0.1%의 항산화제를 더 포함하고,
    상기 항산화제는 무수 소듐 설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 터트-부틸 p-히드록시아니솔, 디부틸 페놀, 비타민 C, 비타민 C 팔미테이트, 및 에틸렌디아민테트라아세트산 및 그 소듐염, 또는 그 조합 중 하나인
    겔 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    중량 퍼센트 기준으로, 상기 겔 제형은 0.01%-0.15%의 정균제 (bacteriostatic agent)를 더 포함하고, 상기 정균제는 클로로부탄올, 에틸 파라벤, 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 부틸 파라벤, 소르브산 및 그 포타슘 염, 및 벤조산 및 그 소듐염, 또는 그 조합 중 하나인
    겔 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    중량 퍼센트 기준으로, 상기 겔 제형은 68%-80%의 물을 포함하는
    겔 제형.
  11. (1) 상기 겔 매트릭스 물질을 팽창시켜 겔 매트릭스 I을 얻는 단계;
    (2) 브루신 및 공용매를 물에 용해시켜 브루신 용액 II을 얻는 단계;
    (3) 상기 겔 매트릭스 I 및 상기 브루신 용액 II를 혼합하여 상기 브루신 겔 제형을 얻는 단계;를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 제조하는 조제.
  12. 제11항에 있어서,
    단계 (1)은 pH 조절제를 첨가하여 pH 수치를 5.5-6.5로 조절하는 단계를 더 포함하고,
    단계 (2)는 항산화제, 정균제 및 경피제 (transdermal agent)를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있고,
    단계 (3)은 pH 조절제를 첨가하여 pH 수치를 6.5-7.5로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있는
    제조 방법.
  13. 무릎 골관절염 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 브루신 겔 제형의 용도.
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