CN111346063A - 一种含盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的咀嚼片及其制备方法 - Google Patents
一种含盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的咀嚼片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的咀嚼片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。按重量份包括盐酸氨溴索15‑30份、盐酸克伦特罗0.01‑0.1份、药用辅料220‑440份、矫味剂2.5‑5份和润滑剂2.5‑5份；所述盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗的重量份数比为1500：0.5‑5。本发明的咀嚼片不但发挥了盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗两者在缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状的协同作用，同时其进一步提高了其稳定性，在一定时间内成分变化微弱，口感佳，易携带，具有广阔的市场前景和社会效益。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的咀嚼片及其制备方法。
背景技术
由于大气污染、吸烟、工业经济发展导致的理化因子、生物因子吸入以及人口年龄老化等因素，近年来呼吸系统疾病如肺癌、支气管哮喘的发病率明显增加，慢性阻塞性肺疾病居高不下(40岁以上人群中超过8％)。随着人们生活水平的提高，环境的持续恶化，呼吸系统疾病的发生率越来越高，患者也需要更多的疗效确切，质量稳定，服用方便的药物。
盐酸氨溴索化学名为反式4-[(2-氨基-3,5二溴-苯基)甲基-氨基]环已醇盐酸盐，是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，有良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用，可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌和纤毛运动等。它可促进呼吸道内部黏稠分泌物的排除及减少黏液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。应用该品治疗时，可以使病人黏液的分泌恢复至正常状况，减少咳嗽及痰量，使呼吸道黏膜上的表面活性物质因而能发挥其正常的保护功能，适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病，例如急慢性呼吸道疾病、支气管分泌异常等疾病的治疗。
盐酸克伦特罗是一种平喘药，化学名为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐。盐酸克伦特罗是人工合成的β-肾上腺素能受体兴奋剂之一，属于强效激动剂，对支气管平滑肌作用强而持久，临床上主要用于治疗哮喘，有平喘作用，一般30pg的量就能对人体起作用。它的作用机理是与β-肾上腺素受体结合，形成激动剂受体复合物，复合物激活G5蛋白，G5蛋白的α亚基随后激活腺苷酸环化酶，由该酶产生的环腺苷酸(cAMP)是一种重要的胞内信使分子。环腺苷酸(cAMP)产生效应的机制是通过结合到蛋白激酶k的调节亚基，以释放该酶的催化亚基，使其磷酸化一系列的胞内蛋白。其中的部分蛋白是酶，在被磷酸化时激活。环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB)被蛋白激酶A磷酸化，结合到一个基因调控部位的cAMP应答元件上，并激活该基因的转录，磷酸化增强了CREB的转录活性，这也是在哺乳动物细胞中，β-肾上腺受体激动剂介导的很多基因转录的机制。
临床资料证明盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗两者在缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状方面有一定的协同作用，目前已经有盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的复方口服溶液上市。但是其稳定性较差，放置一段时间有效成分变化明显。
中国专利申请201010280703.6公开了一种治疗呼吸道疾病的口服液，所述口服液为水溶液，不含防腐剂，含有如下浓度的组分：盐酸氨溴索1～8g/L，木糖醇250～350g/L，另外还加入了0.001g/L的盐酸克伦特罗。该口服液不使用防腐剂，避免了使用防腐剂带来的一系列毒害作用，抑菌效果较好，其稳定性和一般的市售产品例如易坦静、沐舒坦相比，有较好的提高，但是三个月后有关物质的变化率超过50％，变化幅度依然较大。
中国专利申请200810152555.2公开了一种治疗哮喘的复方固体制剂，它是由活性成分盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗和辅料组成。活性成分盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗比例为2：1-10：1，前者与辅料重量比为1：5-100。优选每单剂量载药含量是7.5：2mg-30：12mg。此发明的含盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗活性成分的口服固体制剂具有放置稳定的特点，但是经实验发现，其稳定性依然有很大的提高空间。
有鉴于此，本发明提供一种结合了盐酸氨溴索的祛痰和盐酸克伦特罗的平喘功效的咀嚼片，不但发挥了盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗两者在缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状的协同作用，同时其进一步提高了其稳定性，在一定时间内成分变化微弱，口感佳，易携带，具有广阔的市场前景和社会效益。
发明内容
本发明发挥盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗的协同作用，将二者按照一定的配比制成咀嚼片，并添加其他成分，通过优化配比，实现稳定性好、口感佳，可增加患者用药的依从性。
本发明的技术方案如下：
一种含盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗的咀嚼片，按重量的份数包括盐酸氨溴索15-30份、盐酸克伦特罗0.01-0.1份、药用辅料220-440份、矫味剂2.5-5份和润滑剂2.5-5份。
其中，
所述盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗的重量比为1500：0.5-5，优选为1500：1。
所述盐酸氨溴索的每片载药量为15-30mg，盐酸克伦特罗的每片载药量为10-50μg。优选的，盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗的每片载药量为30mg：20μg或15mg：10μg。
所述药用辅料选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种；优选为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和聚维酮，或蔗糖、甘露醇、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素；进一步优选的，蔗糖和甘露醇的重量比为9:13-14，优选为9：13。
所述药用辅料的重量与盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗总重量的比值为9-20：1，优选为44：3。
所述矫味剂选自柠檬酸、山梨醇、糖精钠、麦芽糖醇、甜菊糖苷、阿斯巴甜、香精中的至少一种，优选为柠檬酸、麦芽糖醇、甜菊糖苷中的任一种，进一步优选为柠檬酸。所述香精为薄荷、橙皮酊、桂皮油、橘子香精、香蕉香精、柠檬香精等常见香精。
所述矫味剂的重量与盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗总重量的比值为1：6-10，优选为1:6。
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、轻化植物油、聚乙二醇中的至少一种，优选为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的任一种，进一步优选为硬脂酸镁。
所述润滑剂的重量与盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗总重量的比值为1：6-10，优选为1:6。
另外，本发明还提供上述含盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗的咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸氨溴索与药用辅料分别过筛，充分混合得混合物1；
(2)将盐酸克伦特罗、矫味剂溶解于水中，得溶液2；
(3)将步骤(2)所得的溶液2和步骤(1)所得的混合物1制成软材，经制粒、干燥、整粒，得中间体；
(4)向步骤(3)得到的中间体加入润滑剂，混合均匀压片，得所述含盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗的咀嚼片。
其中，
步骤(1)中所述过筛为盐酸氨溴索与药用辅料分别过40-80目筛，优选过60目筛。
步骤(2)中所述水为纯化水。
所述步骤(3)中制粒为湿法制粒或干法制粒，使用14-30目筛，优选为20目筛。
所述步骤(3)中干燥温度为40-70℃，优选为50-60℃。
所述步骤(3)中整粒使用16-20目筛，优选为18目筛。
与现有技术相比，本发明有如下有益效果：
本发明不但发挥了盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗两者在缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难、排痰困难、咳嗽等症状的协同作用，同时其进一步提高了其稳定性，针对现有技术中两者复合配方的稳定性差、放置一段时间成分变化明显的问题，优化配比、组成和制备方法，制备出的咀嚼片在一定时间内成分变化微弱，稳定性优异，同时口感佳，味道好，易携带，制备简单，具有广阔的市场前景和社会效益。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备。
实施例1-6：
实施例1-6的组成如表1所示：
表1.
实施例7
与实施例2不同的是，实施例7选用滑石粉作为润滑剂，其余皆相同。
实施例8
与实施例2不同的是，实施例8选用硬脂酸作为润滑剂，其余皆相同。
实施例9
与实施例2不同的是，实施例9选用麦芽糖醇作为矫味剂，其余皆相同。
实施例10
与实施例2不同的是，实施例10选用甜菊糖苷作为矫味剂，其余皆相同。
对比例1
按照专利200810152555.2中实施例1方法制备的片剂。
对比例2
与实施例2不同的是，对比例2选用盐酸克伦特罗用量为0.06g，其余皆相同。
对比例3
与实施例2不同的是，对比例3甘露醇用量56g，微晶纤维素用量103g，其余皆相同。
对比例4
与实施例2不同的是，对比例4盐酸氨溴索用量10g，其余皆相同。
对比例5
与实施例2不同的是，对比例5柠檬酸用量1.25g，其余皆相同。
对比例6
与实施例2不同的是，对比例6硬脂酸镁用量1.25g，其余皆相同。
制备例
实施例1-10和对比例1-6均按照以下方法制备：
(1)将盐酸氨溴索与药用辅料分别过60目筛，充分混合得混合物1；
(2)将盐酸克伦特罗、矫味剂溶解于纯化水中，得溶液2；
(3)将步骤(2)所得的溶液2和步骤(1)所得的混合物1制成软材，20目筛制粒，50-60℃干燥，18目筛整粒，得中间体。
(4)像中间体加入润滑剂，混合均匀，采用旋转压片机压片，硬度控制在30-100N，得所述含盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗的咀嚼片。
对比例7
将实施例2配方按以下方法制备：
(1)将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗、药用辅料与矫味剂分别过60目筛，充分混合得混合物1；
(2)将步骤(1)所得的混合物1加适量水制成软材，20目筛制粒，50-60℃干燥，18目筛整粒，得中间体。
(3)像中间体加入润滑剂，混合均匀，采用旋转压片机压片，硬度控制在30-100N，得所述含盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗的咀嚼片。
每组实施例或对比例配方用量为制备1000片的用量。
效果检测
通过对实施例中的产品进行质量稳定性考察和志愿者口感试验。
盐酸氨溴索含量检测方法：高效液相色谱法，色谱柱：C18柱，5μm，4.6*250mm；流动相：0.0lmol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50:50)；柱温：40℃流速：1mL/min，检测波长：248nm；样品室温度：20℃；进样量：20μL。
盐酸克伦特罗含量检测方法：高效液相色谱法，色谱柱：C18柱，3.5μm，3.0*150mm；水相：癸烷磺酸钠3.0g、磷酸二氢钾5.0g加水1000mL(磷酸调pH至3.0)；流动相按照甲醇：乙腈：水相＝2:2:6配制；柱温：40℃；流速：1mL/min；样品室控温：20℃；检测波长：215nm；进样量：10μL。
盐酸氨溴索有关物质检测方法：高效液相色谱法，色谱柱：C18 5μm 4.6*250mm；流动相：0.0lmol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50:50)；柱温：50℃；流速：1mL/min；样品室控温：20℃；检测波长：248nm；进样量：20μL。
志愿者口感实验：志愿者10人，年龄在22-50周岁、性别男女各占一半。一次一片，咀嚼后，记录口感。
实施例和对比例检测结果分别如表2、表3所示：
表2.实施例检测结果
表3.对比例检测结果
上述表格中数据表明：按本发明实施例1-10中所得产品，在40℃±2℃的条件下加速3个月，主要指标含量、有关物质无明显变化；口感良好，说明性质稳定，质量可靠，患者依从性高。本发明实施例的有关物质的变化不超过0.1％，其中实施例1-4性质最为稳定，几乎无明显变化。
对比例1按照专利200810152555.2制备的片剂尽管总体比较稳定，但是变化率较大，口感不足。对比例2-6表示，两活性成分的配比；蔗糖和甘露醇的配比；辅料、矫味剂、润滑剂和活性成分的对比都会对稳定性和服用感受产生不同的影响，本申请人通过付出创造性劳动得出，蔗糖和甘露醇的重量比为9:13-14、药用辅料与活性成分的重量比为1：9-20、矫味剂与活性成分的重量比为1：6-10、润滑剂与活性成分的重量比为1：6-10为合适配比范围。对比例7表明，混合不分步进行时会大大降低稳定性和服用感受。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的咀嚼片，其特征在于，按重量份包括盐酸氨溴索15-30份、盐酸克伦特罗0.01-0.1份、药用辅料220-440份、矫味剂2.5-5份和润滑剂2.5-5份；所述盐酸氨溴索与盐酸克伦特罗的重量比为1500：0.5-5。
2.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于，所述盐酸氨溴索的每片载药量为15-30mg，盐酸克伦特罗的每片载药量为10-50μg。
3.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于，所述的药用辅料选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种；药用辅料的重量与盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗总重量的比值为1：9-20。
4.根据权利要求3所述的咀嚼片，其特征在于，所述的药用辅料为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和聚维酮，或蔗糖、甘露醇、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素。
5.根据权利要求4所述的咀嚼片，其特征在于，所述的蔗糖和甘露醇的重量比为9:13-14。
6.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于，所述的矫味剂选自柠檬酸、山梨醇、糖精钠、麦芽糖醇、甜菊糖苷、阿斯巴甜、香精中的至少一种；矫味剂的重量与盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗总重量的比值为1：6-10。
7.根据权利要求6所述的咀嚼片，其特征在于，所述的矫味剂选自柠檬酸、麦芽糖醇、甜菊糖苷中的任一种。
8.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、轻化植物油和聚乙二醇中至少一种；润滑剂的重量与盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗总重量的比值为1：6-10。
9.根据权利要求8所述的咀嚼片，其特征在于，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的任一种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的含盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸氨溴索与药用辅料分别过筛，充分混合得混合物1；
(2)将盐酸克伦特罗、矫味剂溶解于水中，得溶液2；
(3)将步骤(2)所得的溶液2和步骤(1)所得的混合物1制成软材，经制粒、干燥、整粒，得中间体；
(4)向步骤(3)得到的中间体加入润滑剂，混合均匀压片，得所述含盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗的咀嚼片。
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2020
- 2020-03-13 CN CN202010174400.XA patent/CN111346063B/zh active Active
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