BRPI0014878B1 - Composição farmacêutica contendo ciclosonida para aplicação à mucosa - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO CICLOSONIDA PARA APLICAÇÃO À MUCOSA".
Campo Técnico A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa para ser usada em terapia medicamentosa com- preendendo uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água, ciclosonida, e um meio aquoso, e tendo uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma compo- sição farmacêutica para aplicação à mucosa compreendendo uma substân- cia insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água, ciclosonida, e um meio aquoso, e tendo uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm, que é superior às composições farmacêuticas convencionais para aplicação à mucosa, de- vido à retentividade da ciclosonida e à alta permeabilidade da ciclosonida em relação à submucosa e ao sangue na mucosa.
Fundamentos da Técnica Aplicação à mucosa como método de terapia medicamentosa é reconhecida como um meio útil de medicação pelos seguintes motivos (1) permite a aplicação direta à área afetada para doenças de áreas locais tais como a mucosa nasal, a mucosa oral e a mucosa vaginal, (2) pode-se espe- rar seus efeitos imediatos para doenças sistêmicas como no caso de um spray nasal para a mucosa nasal e um supositório para a mucosa retal, e (3) sua aplicação é fácil comparada à injeção, como representado por uma dro- ga oral direcionada para a mucosa intestinal, e outros. Por exemplo, prepa- rações farmacêuticas para aplicação à mucosa já se encontram comercial- mente disponíveis para (1) no caso de sprays nasais para tratamento de rinite alérgica, e para (2) no caso de supositórios para aliviar a dor.
Como preparações farmacêuticas para doenças mucosas locais, Saunders et al. (WO 92/14473), por exemplo, fornece uma preparação em suspensão contendo Tipredane como a droga principal como a preparação farmacêutica para tratamento de rinite alérgica. Também, Helzner et al. (WO 97/01337) fornece uma preparação farmacêutica compreendendo uma dro- ga anti-histamínica, um esteróide e água como a preparação farmacêutica para tratamento de rinite alérgica.
Como as preparações farmacêuticas para doenças sistêmicas, foram fornecidos vários métodos que melhoram a absorção das drogas atra- vés da mucosa. Osada et al. (Publicação de Patente Japonesa não- examinada (Kokai) N° 63 (1988)-303931), por exemplo, fornece um método de aplicação à cavidade nasal de um fator de liberação de hormônio do crescimento na forma líquida tendo uma razão de pressão osmótica de 1 (uma pressão osmótica de 290 mOsm) ou inferior como um método para permitir uma absorção rápida e eficiente do fator de liberação de hormônio do crescimento através da mucosa nasal para a circulação sangüínea. Além disso, Ohwaki et al. (Publicação de Patente Japonesa não-examinada (Ko- kai) N° 60 (1985)-123426) fornece um método de aplicação à cavidade nasal de uma solução de secretina tendo uma razão de pressão osmótica de 1 a 5 (uma pressão osmótica de 290 - 1450 mOsm) e um pH de 2 a 5 como um método para permitir a rápida absorção de secretina através da mucosa na- sal para a circulação sangüínea. Ainda, Awatsu et al. (Pharm. Res. Vol. 10, N° 9, 1372-1377, 1993) fornece um método de aplicação à mucosa nasal de uma solução farmacêutica à qual polioxietileno 9-lauril éter foi adicionado como intensificador de absorção como um método para permitir a absorção eficiente de um fator estimulador de colônia de granulócitos através da mu- cosa nasal para a circulação sangüínea.
Ciclosonida é um corticóide lipofílico criado recentemente. Devi- do a sua bioatividade, espera-se uma preparação farmacêutica contendo ciclosonida comercialmente disponível para doenças tópicas ou sistêmicas.
No entanto, quando uma preparação farmacêutica contendo ci- closonida com a mesma composição que uma preparação farmacêutica convencional é aplicada à mucosa, pode ocorrer gotejamento de líquido, ou as preparações farmacêuticas são rapidamente excretadas para fora do te- cido mucoso devido a uma função de depuração mucociliar etc. antes de serem adequadamente transportadas ou permeadas para o tecido mucoso. O método de uso de um intensificador de absorção ainda está por ser com preendido porque o intensificador de absorção tem o problema de irritar a mucosa nasal.
Assim, é fortemente desejado desenvolver uma preparação far- macêutica contendo ciclosonida para aplicação à mucosa que permita o transporte de uma quantidade adequada de ciclosonida através da mucosa para a submucosa ou o sangue depois da aplicação à mucosa.
Descrição da Invenção O objetivo da presente invenção provê uma composição farma- cêutica para aplicação à mucosa que tenha permeabilidade à ciclosonida eficiente e elevada através da mucosa para a submucosa ou o sangue quando aplicada à mucosa.
Depois de intensos estudos para atingir o primeiro objetivo aci- ma, os presentes inventores descobriram que é possível fornecer uma pre- paração farmacêutica contendo ciclosonida para aplicação à mucosa que é superior à composição líquida convencional devido à permeabilidade efici- ente e elevada através da mucosa para a submucosa ou o sangue, formu- lando ciclosonida que contenha uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água e que tenha uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm, e assim chegaram à presente invenção.
Uma absorção melhorada de uma droga através da mucosa pelo controle da pressão osmótica de uma preparação farmacêutica está descrita em uma patente concedida a Osada ou Ohwaki e foi relatada em um papel por Awazu etal. (Pharm. Res. Vol. 10, N° 9,1372-1377,1993). No entanto, estes fenômenos só são observados em preparações de soluções aquosas que não contêm uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água, e assim são essencialmente diferentes da preparação farmacêutica contendo ciclosonida da presente invenção na qual a inclusão de uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água é essencial.
Ademais, foi demonstrado na patente de Osada que a absorção através mu- cosa nasal de rato do fator de liberação do hormônio do crescimento é mai- or quando a preparação tem uma razão de pressão osmótica de 1 (pressão osmótica de 290 mOsm) ou inferior, e na patente de Ohwaki ela é maior quando a secretina tem uma razão de pressão osmótica de 1 (pressão os- mótica de 290 mOsm) ou superior, e na patente de Awazu a absorção do fator estimulador de colônia de granulócitos é maior quando a preparação tem uma pressão osmótica de 285 mOsm a 174 mOsm. Assim, não se pode esperar que a absorção de ciclosonida melhore com a diminuição de uma pressão osmótica. O pedido de patente de Saunders (WO 92/14473) e de Helzner (WO 97/01337) mencionados acima descrevem preparações farmacêuticas contendo uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água.
No entanto, o pedido de patente de Saunders (WO 92/11473) não faz qual- quer descrição de pressão osmótica de preparações farmacêuticas em ge- ral, em suas reivindicações, e simplesmente descreve no relatório descritivo que isotonicidade é preferida, e o pedido de patente de Helzner não faz qualquer descrição de pressão osmótica de preparações farmacêuticas em geral, e simplesmente descreve no relatório descritivo que é preferida a adi- ção de um agente isotônico. Destas patentes, portanto, não se pode esperar uma intensificação drástica na absorção de ciclosonida a pressões osmóti- cas baixas. É portanto surpreendente que o efeito de intensificar a absorção de ciclosonida a pressões osmóticas mais baixas através da mucosa seja drástico quando coexiste uma substância insolúvel em água e/ou pouco so- lúvel em água.
Assim, a presente invenção fornece uma composição farmacêu- tica aquosa para aplicação à mucosa compreendendo uma ou mais sub- stâncias insolúveis em água e/ou pouco solúveis em água e ciclosonida, e tendo uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm. A composição é uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa que é superior em rela- ção às composições farmacêuticas convencionais para aplicação à mucosa devido à permeabilidade acentuadamente eficiente e elevada da ciclosonida para a submucosa ou o sangue na mucosa.
Modalidades para realização da invenção Na presente invenção, uma substância insolúvel em água ou pouco solúvel em água pode ser qualquer substância, e exemplos preferi- dos incluem celuloses e mais preferivelmente celuloses cristalinas. A concentração da substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água, que está presente como partículas sólidas em um meio aquoso no primeiro aspecto da presente invenção, é de preferência 0,3% p/p ou mais em relação à quantidade total da preparação, e mais preferi- velmente 1% a 10% p/p.
Em qualquer dos aspectos da presente invenção, de preferência a substância insolúvel em água ou pouco solúvel em água que está pre- sente como partículas sólidas em um meio aquoso está homogeneamente dispersa no meio aquoso.
Em qualquer dos aspectos da presente invenção, de preferência um polímero solúvel em água é ainda acrescentado à composição. Especifi- camente, ácido algínico, propileno glicol, pectina, pectina com baixo teor de metoxila, goma guar, goma arábica, carragenina, metil celulose, carboximetil celulose sódica, goma xantana, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose e outros podem ser mencionados, e de preferência podem ser mencionadas carboximetil celulose sódica, goma xantana e hidroxipropil celulose. Além disso, como combinações preferidas de polímeros solúveis em água e uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água, pode-se mencionar celulose carmelose sódica cristalina que é uma mistura de carboximetil celulose sódica e celulose cristalina. De preferência, a con- centração desses polímeros solúveis em água, quando adicionados, varia de 1% p/p a 30% p/p em relação à substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água.
Um requisito essencial no primeiro aspecto da presente inven- ção é que a pressão osmótica da preparação farmacêutica seja inferior a 290 mOsm, e de preferência a dita é 150 mOsm ou inferior, mais preferivel- mente 60 mOsm ou inferior, ainda mais preferivelmente 30 mOsm ou inferi- or, e mais preferivelmente ainda 10 mOsm ou inferior.
Na presente invenção, a adição de uma substância para con- trolar a pressão osmótica (agente controlador de pressão osmótica) não particularmente necessária, mas quando adicionado, pode-se usar qualquer substância. Exemplos específicos incluem sais tal como cloreto de sódio, e açúcares solúveis em água tal como glicose, e entre os ditos sais como o cloreto de sódio são preferidos.
Na presente invenção, um tensoativo conhecido pode ser adici- onado e exemplos específicos incluem polisorbato 80, monoestearato de glicerina, estearato de polioxila, lauromacrogol, oleato de sorbitan, ésteres de ácidos graxos de sacarose. A quantidade de ciclosonida para uso na presente invenção é uma quantidade terapeuticamente eficaz e pode ser determinada depen- dendo do tipo e do grau da doença, da idade e do peso do paciente, e ou- tros. Usualmente a dita é a mesma que quantidade de cada droga comu- mente usada para injeção até 20 vezes mais que esta, mais preferivelmente ela é a mesma e até 10 vezes mais. A concentração de ciclosonida da presente invenção é de prefe- rência 0,01% p/p a 1% p/p em relação à quantidade total da preparação farmacêutica, e mais preferivelmente 0,05% p/p a 0,5% p/p.
Para melhorar as propriedades físicas, a aparência ou o odor da composição da presente invenção, pode-se usar, conforme desejado, um anti-séptico, um agente controlador de pH, um preservativo, um tampão, um corante, um corretor de odor, todos conhecidos, e outros. Por exemplo, pode-se mencionar cloreto de benzalcônio como o anti-séptico, ácido clorí- drico como o agente controlador de pH, ácido ascórbico como o preservati- vo, ácido cítrico e sais do mesmo como o tampão, Vermelho N° 2 como o corante, mentol como o corretor de odor. A mucosa à qual a presente invenção é aplicada pode ser qual- quer mucosa. Exemplos específicos incluem a mucosa intestinal, a mucosa gástrica, a mucosa nasal, a mucosa traqueal/brônquica/pulmonar, a mucosa da cavidade oral, a mucosa retal, a mucosa vaginal e outras, e a mucosa nasal é a mais preferida. A composição da presente invenção pode ser formulada em uma forma de apresentação adequada para administração como preparação farmacêutica. A dita pode conter uma forma de apresentação indireta tal como uma formulação oral para administração à mucosa gástrica ou intesti- nal. Neste caso, a composição da presente invenção pode ser introduzida em uma cápsula gástrica ou entérica, por exemplo, e a composição é ex- posta ao sítio desejado da mucosa. Como uma outra forma de apresenta- ção, quando dada à mucosa retal, a presente invenção pode ser introduzida em uma cápsula em uma forma de apresentação unitária, que é administra- da como supositório. Quando dada à mucosa oral, mucosa nasal ou mucosa vaginal, a composição da presente invenção pode ser introduzida em um recipiente do tipo spray, e uma quantidade fixa da mesma é pulverizada na cavidade oral, nasal ou vaginal. Quando dada à mucosa traque- al/brônquica/pulmonar, a presente invenção pode ser introduzida em um recipiente do tipo inalação, que é inalado na traquéia, no brônquio ou no pulmão.
Exemplos A presente invenção agora será explicada com referência aos exemplos a seguir.
Ciclosonida foi adquirida no Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, celulose carmelose sódica cristalina, Avicel™ RC-591NF, foi produzida por Asahi Chemical Industry, Co., Ltd., cloreto de benzalcônio foi adquirido na Nakalai Tesque, glicose foi adquirida na Wako Pure Chemi- cals.
Exemplo 1 Preparou-se uma composição contendo ciclosonida n° 1 para aplicação à mucosa compreendendo os componentes descritos na Tabela 1 a seguir. Para esta preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando o microosmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O re- sultado está mostrado na Tabela 1.
Cem μΙ da composição n° 1 para aplicação à mucosa nasal fo- ram pulverizados na cavidade nasal unilateral de coelhos (brancos japone- ses, machos, pesando 3 kg) usando uma dispositivo de suspensão comerci- almente disponível. 5, 15 e 30 minutos depois da administração, o muco escorrendo da cavidade nasal para o esôfago foi colhido e as concentra- ções de ciclosonida no mesmo foram determinadas por HPLC.
Então, 30 minutos depois da administração, a ciclosonida resi- dual na cavidade nasal foi lavada com etanol e as concentrações de ciclo- sonida do líquido de lavagem foram determinadas por HPLC. A quantidade de depuração de ciclosonida da cavidade nasal para o esôfago foi calculada pela quantidade de muco escorrido e suas concentrações de ciclosonida. Em seguida, a quantidade de ciclosonida re- sidual foi calculada pela quantidade de ciclosonida administrada e pela quantidade de ciclosonida colhida. Os valores médios de cinco coelhos es- tão mostrados na Tabela 1.
Exemplo comparativo 1 Foi preparada uma composição contendo ciclosonida n° 2 para aplicação à mucosa compreendendo os componentes descritos na Tabela 2 a seguir. Para esta preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando o micro-osmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado está mostrado na Tabela 2.
Cem μΙ da composição n° 2 para aplicação à mucosa nasal fo- ram pulverizados na cavidade nasal unilateral de coelhos (brancos japone- ses, machos, pesando 3 kg) usando uma dispositivo de suspensão comerci- almente disponível. 5, 15 e 30 minutos depois da administração, o muco escorrendo da cavidade nasal para o esôfago foi colhido e as concentra- ções de ciclosonida no mesmo foram determinadas por HPLC.
Então, 30 minutos depois da administração, a ciclosonida resi- dual na cavidade nasal foi lavada com etanol e as concentrações de ciclo- sonida do líquido de lavagem foram determinadas por HPLC. A quantidade de depuração de ciclosonida da cavidade nasal para o esôfago foi calculada pela quantidade de muco escorrido e suas concentrações de ciclosonida. Em seguida, a quantidade de ciclosonida re- sidual foi calculada pela quantidade de ciclosonida administrada e pela quantidade de ciclosonida colhida. Os valores médios de cinco coelhos es- tão mostrados na Tabela 2. A quantidade de depuração da composição contendo ciclosoni- da para aplicação à mucosa aumentou dramaticamente com uma pressão osmótica mais alta. Trinta minutos depois da administração da composição n° 2 (330 mOsm), a quantidade de depuração de ciclosonida foi 2,5 vezes maior que aquela da composição n° 1 (5 mOsm) e na composição n° 1 (5 mOsm) a quantidade de ciclosonida residual foi 2 vezes maior que aquela da composição n° 2 (330 mOsm). Estes resultados mostram que a retentivi- dade de ciclosonida foi melhorada diminuindo-se a pressão osmótica de 330 mOsm para 5 mOsm. A retentividade melhorada de ciclosonida deixa uma grande quantidade de ciclosonida residual no muco, e faz gradiente de concentra- ção de ciclosonida em volta da mucosa. Assim, a permeabilidade de ciclo- sonida para a submucosa e o sangue na mucosa é aumentada e neste es- tado é retida.
Aplicabilidade industrial Assim, a presente invenção fornece uma composição farmacêu- tica para aplicação à mucosa, que tem permeabilidade de ciclosonida efici- ente e elevada através da mucosa para a submucosa ou o sangue quando aplicada à mucosa.
Mediante o uso de tal composição da presente invenção para aplicação à mucosa, efeitos iguais ou superiores àqueles obtidos com a mesma composição que as composições convencionais podem ser obtidos mesmo em doses menores ou menos freqüência de administração que os métodos convencionais.
Dessa forma, a presente invenção é extremamente útil em ter- mos de efeitos terapêuticos e econômicos para terapias com ciclosonida que empregam aplicação à mucosa.
Claims (12)
1. Composição farmacêutica aquosa para aplicação à mucosa, caracterizada pelo fato de que compreende: uma mistura de celulose cristalina e carboximetil celulose sódica, e ciclosonida, e apresenta uma pressão osmótica de 60 mOsm ou inferior, sendo que a concentração de celulose cristalina é de 1% a 10% p/p em relação à quantidade total da preparação, a concentração de carboximetil celulose sódica é 1% a 30% p/p em relação à quantidade da celulose cristalina, e a concentração de ciclosonida é 0,01% a 1% em relação à quantidade total da preparação.
2. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida pressão osmótica é de 30 mOsm ou inferior.
3. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida pressão osmótica é de 10 mOsm ou inferior.
4. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente controlador de pressão osmótica.
5. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido agente controlador de pressão osmótica é um sal.
6. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o referido agente controlador de pressão osmótica é cloreto de sódio.
7. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido agente controlador de pressão osmótica é um açúcar solúvel em água.
8. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido agente controlador de pressão osmótica é glicose.
9. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a referida celulose cristalina está dispersa como partícula sólida em um meio aquoso.
10. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um tensoativo.
11. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o referido tensoativo é polisorbato 80.
12. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a referida mucosa é a mucosa nasal.
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