PL199702B1 - Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową zawierająca co najmniej jedną nierozpuszczalną w wodzie i/albo słabo rozpuszczalną w wodzie substancję oraz cyklezonid - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania na b lon e sluzow a wy- korzystywana w leczeniu farmakologicznym zawieraj aca, co najmniej jedn a nierozpuszczaln a i/lub s labo rozpuszczaln a w wodzie substancj e, cyklezonid i srodowisko wodne i wykazuj aca ci snienie osmotyczne poni zej 290 mOsm. Kompozycja ta jest znacznie lepsza od tradycyjnych kompozycji far- maceutycznych do stosowania na sluzow a, ze wzgl edu na swoj a skuteczno sc i wysokie utrzymywanie sie i przepuszczalno sc cyklezonidu do warstwy pod sluzówkowej lub krwi w b lonie sluzowej. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do stosowania na błonę śluzową zawierającej co najmniej jedną nierozpuszczalną w wodzie i/albo słabo rozpuszczalną w wodzie substancję oraz cyklezonid i wykazującej ciśnienie osmotyczne poniżej 290 mOsm.

Podawanie na błonę śluzową jako sposób terapii farmakologicznej uważano za użyteczny środek leczniczy ponieważ: (1) umożliwia bezpośrednie podawanie na dotknięty chorobą obszar przy chorobach miejscowych błony śluzowej nosa, błony śluzowej jamy ustnej i błony śluzowej pochwy, (2) można się spodziewać natychmiastowego działania tego środka w chorobach układowych jak w przypadku aerozolu donosowego na błonę śluzową nosa i czopków na błonę śluzową odbytu, a (3) podawanie jest łatwe w porównaniu do zastrzyków, jak przedstawiono na przykładzie leku doustnego, który ma działać na błonę śluzową przewodu pokarmowego i tym podobne. Na przykład, preparaty farmaceutyczne do stosowania na błonę śluzową zostały udostępnione w handlu ze względu na następujące przyczyny (1) w przypadku aerozoli donosowych do leczenia alergicznego nieżytu nosa i (2) w przypadku czopków do złagodzenia bólu.

Jako preparaty farmaceutyczne do leczenia miejscowych chorób błony śluzowej, Saunders i wsp., (WO 92-14473), na przykł ad, przedstawiają preparat w postaci zawiesiny zawierają cy Tipredan jako główny lek jako preparat farmaceutyczny do leczenia alergicznego nieżytu nosa. Również Helzner i wsp., (WO 97-01337) przedstawiają preparat farmaceutyczny zawierający środek przeciwhistaminowy, steryd i wodę jako preparat farmaceutyczny do leczenia alergicznego nieżytu nosa.

Jako preparaty farmaceutyczne w chorobach ogólnoustrojowych, przedstawiono kilka sposobów zwiększania absorpcji leków przez błonę śluzową. Nagata i wsp. (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) Nr 63 (1988)-303931), przedstawiają na przykład sposób podawania czynnika uwalniającego hormon wzrostu do jamy nosowej w postaci płynnej o wskaźniku ciśnienia osmotycznego 1 (ciśnienie osmotyczne 290 mOsm) lub niższym jako sposób umożliwiający szybką i wydajną absorpcję czynnika uwalniającego hormon wzrostu przez błonę śluzową nosa do krwioobiegu. Ponadto, Ohwaki i wsp. (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) Nr 60 (1985)-123426) przedstawiają sposób podawania do jamy nosowej roztworu sekretyny wykazującego wskaźnik ciśnienia osmotycznego od 1 do 5 (ciśnienie osmotyczne 290-1450 mOsm) i przy pH od 2 do 5, jako sposób umożliwiania szybkiej absorpcji sekretyny przez błonę śluzową nosa do krwioobiegu. Ponadto, Awatsu i wsp. (Pharm. Res. tom 10, Nr 9,1372-1377,1993) przedstawiają sposób podawania do bł ony ś luzowej nosa roztworu farmaceutycznego, do którego dodano eter 9-laurylowy polioksyetylenu jako środek zwiększający absorpcję, jako sposób umożliwiający szybką absorpcję czynnika stymulującego tworzenie koloni granulocytów przez błonę śluzową nosa do krwioobiegu.

Zgłoszenie patentowe WO99/25359 ujawnia (i) sposoby sterylizacji sproszkowanych form glukokortykosterydów (w tym cyklezonidu), (ii) sterylne glukokortykosterydy, (iii) preparaty zawiesinowe zawierające te związki, a w szczególności budezonid oraz (iv) ich zastosowanie w leczeniu alergicznych i/albo zapalnych schorzeń nosa lub płuc. Lista sugerowanych związków, które mogą być zastosowane w opisywanych preparatach jest w D1 na prawie dwóch stronach opisu, przy czym brak jest jakichkolwiek wskazówek czy kryteriów, na podstawie których, specjalista w dziedzinie mógłby dokonać doboru konkretnych substancji, użytecznych w tworzeniu preparatu farmaceutycznego. Dodatkowo żaden z przykładów nie dotyczy preparatu zawierającego cyklezonid.

Cyklezonid jest nowo wytworzonym lipofilowym kortykoidem. Ze względu na jego aktywność biologiczną, pożądane jest pojawienie się dostępnego w handlu preparatu farmaceutycznego zawierającego cyklezonid przeznaczonego do leczenia chorób miejscowych i ogólnoustrojowych.

Jednakże, gdy preparat farmaceutyczny zawierający cyklezonid w tradycyjnej kompozycji, zostanie podany na błonę śluzową, może wystąpić skapywanie płynu lub sytuacja, w której preparaty farmaceutyczne są szybko przenoszone poza tkankę błony śluzowej wskutek zwykłych funkcji oczyszczających błony śluzowej, zanim lek osiągnie określone miejsce działania i zostanie wchłonięty przez wspomnianą błonę. Sposób zastosowania środka wzmacniającego absorpcję musi być jeszcze opracowany, ponieważ środek wzmacniający absorpcję powoduje podrażnianie błony śluzowej nosa.

Zatem, istnieje silna potrzeba opracowania preparatu farmaceutycznego do stosowania na błonę śluzową zawierającego cyklezonid, który umożliwia transport odpowiedniej ilości cyklezonidu przez błonę śluzową do warstwy podśluzówkowej lub krwi po podaniu na błonę śluzową.

W wyniku intensywnych badaniach, prowadz ą cych do opracowania powyż szego rozwią zania, nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest dostarczenie preparatu farmaceutycznego do stosowania na

PL 199 702 B1 błonę śluzową zawierającego cyklezonid, który jest lepszy od tradycyjnej płynnej kompozycji ze względu na skuteczną i wysoką przepuszczalność przez błonę śluzową do warstwy pod-śluzówkowej lub krwi.

Przedmiotem wynalazku jest wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową, zawierająca co najmniej jedną nierozpuszczalną w wodzie i/albo słabo rozpuszczalną w wodzie substancję oraz cyklezonid.

Istotą wynalazku jest to, że ciśnienie osmotyczne kompozycji wynosi poniżej 290 mOsm.

Korzystnie, ciśnienie osmotyczne wynosi 150 mOsm lub mniej.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, ci ś nienie osmotyczne wynosi 60 mOsm lub mniej.

W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, ciśnienie osmotyczne wynosi 30 mOsm lub mniej.

W kolejnym korzystnym wariancie wynalazku, ciś nienie osmotyczne wynosi 10 mOsm lub mniej.

Korzystnie, wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według wynalazku zawiera środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne.

Korzystnie, środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi sól.

Korzystnie, środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi chlorek sodu.

W jeszcze innym korzystnym wariancie, środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi cukier rozpuszczalny w wodzie.

Korzystnie, środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi glukoza.

Korzystnie, nierozpuszczalną i/albo słabo rozpuszczalną w wodzie substancję stanowi celuloza.

Korzystnie, celuloza stanowi celulozę krystaliczną.

Korzystnie, co najmniej jedna nierozpuszczalna w wodzie i/albo słabo rozpuszczalna w wodzie substancja jest obecna w postaci stałych cząstek w środowisku wodnym.

W innym korzystnym wariancie, co najmniej jedna nierozpuszczalna i/albo sł abo rozpuszczalna w wodzie substancja jest rozproszona w postaci stałych cząstek w środowisku wodnym.

Korzystnie, wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według wynalazku zawiera dodatkowo rozpuszczalną w wodzie substancję polimerową.

Korzystnie, rozpuszczalny w wodzie polimer stanowi co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej: kwas alginowy, glikol propylenowy, pektynę, pektynę o niskiej zawartoś ci grup metoksylowych, gumę guar, gumę arabską, karageninę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, żywicę ksantanową, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.

W innym korzystnym wariancie, rozpuszczalny w wodzie polimer stanowi sól sodowa karboksymetylocelulozy.

W jeszcze innym korzystnym wariancie, rozpuszczalny w wodzie polimer stanowi żywica ksantanowa.

W kolejnym korzystnym wariancie, rozpuszczalny w wodzie polimer stanowi hydroksypropylometyloceluloza.

Korzystnie, połączenie nierozpuszczalnej w wodzie substancji i rozpuszczalnego w wodzie polimeru stanowi mieszanka celulozy krystalicznej i soli sodowej karmelozy.

Korzystnie, wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według wynalazku zawiera dodatkowo środek powierzchniowo czynny.

Korzystnie, środek powierzchniowo czynny stanowi POE (20) monooleinian sorbitanu.

Korzystnie, błona śluzowa jest błoną śluzową nosa.

Kompozycja według wynalazku jest lepsza od tradycyjnych kompozycji farmaceutycznych do stosowania na błonę śluzową, ze względu na utrzymywanie się cyklezonidu na błonie śluzowej i wysoką przepuszczalność cyklezonidu do warstwy podśluzówkowej i krwi po podaniu na błonę śluzową.

W opisie patentowym należącym do Osada lub Ohwaki ujawniono zwię kszoną absorpcję leku do błony śluzowej poprzez kontrolowanie ciśnienia osmotycznego preparatu farmaceutycznego, co opisano również w publikacji Awazu i wsp. (Pharm. Res. tom 10, Nr 9,1372-1377,1993). Jednakże, zjawiska te są jedynie obserwowane w preparatach będących roztworami wodnymi, które nie zawierają nierozpuszczalnej i/albo słabo rozpuszczalnej w wodzie substancji, i w wyniku tego zasadniczo różnią się od preparatu farmaceutycznego zawierającego cyklezonid według niniejszego wynalazku, w którym istotna jest obecność substancji nierozpuszczalnej i/albo słabo rozpuszczalnej w wodzie. Ponadto, w opisie patentowym Osady wykazano, że absorpcja czynnika uwalniającego hormon wzrostu do błony śluzowej nosa szczura jest większa, gdy preparat wykazuje wskaźnik ciśnienia osmotycznego 1 (ciśnienie osmotyczne równe 290 mOsm) lub mniejszy, a w patencie Ohwaki jest ona wyższa gdy sekretyna wykazuje wskaźnik ciśnienia osmotycznego 1 (ciśnienie osmotyczne równe 290 mOsm) lub większy, zaś w opisie patentowym Awazu absorpcja czynnika stymulującego tworzenie koloni granulocytów jest wyższa gdy preparat ma ciśnienie osmotyczne równe 285 mOsm, niż gdy ma

PL 199 702 B1 ciśnienie osmotyczne równe 174 mOsm. Zatem nie można było spodziewać się, że nastąpi wzmocnienie absorpcji cyklezonidu wraz ze zmniejszeniem ciśnienia osmotycznego.

Opisy patentowe Saundersa (WO 92-14473) i Helznera (WO 97-01337) opisane powyżej przedstawiają preparaty farmaceutyczne zawierające nierozpuszczalną i/albo słabo rozpuszczalną w wodzie substancję. Jednakż e, opis patentowy Saundersa (WO 92-11473) nie zawiera zasadniczo żadnej wzmianki o ciśnieniu osmotycznym preparatów farmaceutycznych i zasadniczo zawiera w opisie stwierdzenie, że korzystna jest izotoniczność, a opis patentowy Helznera również nie zawiera zasadniczo żadnej wzmianki o ciśnieniu osmotycznym preparatów farmaceutycznych i zasadniczo zawiera jedynie stwierdzenie, że dodatek czynnika izotonizującego jest korzystny. Dlatego na podstawie tych patentów, nie można było spodziewać się znaczącego wzmocnienia absorpcji cyklezonidu przy niskich ciśnieniach osmotycznych.

Dlatego zaskakujące jest, że działanie wzmacniającego absorpcję cyklezonidu przy niższym ciśnieniu osmotycznym przez błonę śluzową jest tak duże, gdy występuje łącznie z substancją nierozpuszczalną w wodzie albo słabo rozpuszczalną w wodzie.

Zgodnie z wynalazkiem, nierozpuszczalną albo słabo rozpuszczalną w wodzie substancją może być dowolna substancja, a korzystne przykłady obejmują celulozy, a korzystniej krystaliczne celulozy.

Stężenie nierozpuszczalnej i/albo słabo rozpuszczalnej w wodzie substancji, która jest obecna w postaci stał ych cząstek w ś rodowisku wodnym zgodnie z pierwszą odmianą wedł ug niniejszego wynalazku, wynosi korzystnie 0,3% wag. lub więcej, względem całkowitej ilości preparatu, a korzystniej od 1% do 10% wag.

W dowolnej odmianie wedł ug niniejszego wynalazku, korzystnie nierozpuszczalna lub s ł abo rozpuszczalna w wodzie substancja, która jest obecna w postaci stałych cząstek w środowisku wodnym jest równomiernie rozproszona fazie wodnej.

Korzystnie stężenie tych rozpuszczalnych w wodzie polimerów, jeśli zostały dodane, wynosi od 1% wag. do 30% wag. względem nierozpuszczalnej i/ albo słabo rozpuszczalnej w wodzie substancji.

Według wynalazku, dodatek substancji kontrolującej ciśnienie osmotyczne (środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne) nie jest szczególnie konieczny.

Zgodnie z wynalazkiem, może być dodany znany środek powierzchniowo czynny, a szczegółowe przykłady obejmują Polysorbate 80 (POE (20) monooleinian sorbitanu), monostearynian glicerolu, stearynian polioksylu, Lauromacrogol, oleinian sorbitanu oraz estry sacharozowe kwasów tłuszczowych.

Ilość cyklezonidu do stosowania według wynalazku stanowi ilość skuteczną terapeutycznie i moż e być wyznaczona w zależ noś ci rodzaju i stopnia choroby, wieku, masy cia ł a pacjenta, i tym podobne. Zazwyczaj mieści się ona zakresie od ilości równej ilości leku stosowanej do iniekcji do 20-krotności tej ilości, korzystniej do 10-krotności tej ilości.

Stężenie cyklezonidu według niniejszego wynalazku wynosi korzystnie od 0,01% wag. do 1% wag. w stosunku do całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego, a najkorzystniej od 0,05% wag. do 0,5% wag.

W celu poprawienia fizycznych wł aś ciwoś ci, wyglą du, lub zapachu kompozycji wedł ug niniejszego wynalazku, mogą być dodane zgodnie z potrzebą znane środki antyseptyczne, środki kontrolujące pH, konserwanty, bufory, barwniki, środki poprawiające zapach i tym podobne. Na przykład można wymienić: chlorek benzalkonium jako środek antyseptyczny, kwas solny jako środek kontrolujący pH, kwas askorbinowy jako konserwant, kwas cytrynowy i jego sole jako bufor, czerwień Nr 2 jako barwnik, mentol jako środek poprawiający zapach.

Błona śluzowa na którą wynalazek jest nanoszony może być dowolną błoną śluzową. Szczegółowe przykłady obejmują błonę śluzową jelit, błonę śluzową żołądka, błonę śluzową nosa, błonę śluzową tchawicy/oskrzeli/płuc, błonę śluzową jamy ustnej, błonę śluzową odbytu, błonę śluzową pochwy, i tym podobne, przy czym najkorzystniejsza jest błona śluzowa nosa.

Kompozycja według niniejszego wynalazku może być produkowana w postaciach dawkowania odpowiednich do podawania jako preparat farmaceutyczny. Może on zawierać pośrednie postacie dawkowania takie jak preparaty doustne do podawania na błonę śluzową żołądka i jelit. W tym przypadku, kompozycja według niniejszego wynalazku może być na przykład wprowadzona do kapsułki dojelitowej pokrytej warstwą ochronną chroniącą przed kwasami żołądkowymi lub do rozpadającej w ż o łądku, dzię ki czemu kompozycja dział a na pożądany obszar błony ś luzowej. W innej postaci dawkowania, podawanej na błonę śluzową odbytu, kompozycja według niniejszego wynalazku może być na przykład wprowadzona do kapsułki w jednostkowej postaci dawkowania, która jest podawana jako czopek. Jeśli jest podawana do błony śluzowej jamy ustnej, błony śluzowej nosa, lub błony śluzowej pochwy, kompozycja według niniejszego wynalazku może być wprowadzana do zbiornika rozpylacza,

PL 199 702 B1 z którego ustalona ilość jest rozpylana do jamy ustnej, nosa, lub pochwy. Jeś li jest podawana do błony śluzowej tchawicy/oskrzeli/płuc, kompozycja według niniejszego wynalazku może być wprowadzana do zbiornika inhalatora, który umożliwia inhalację tchawicy, oskrzeli lub płuc.

P r z y k ł a d y

Wynalazek zostanie wyjaśniony na poniższych przykładach.

Cyklezonid uzyskano ze spółki Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, mieszanina krystalicznej celulozy i soli sodowej karmelozy, Avicel™ RC-591NF, została wytworzona przez spółkę Asahi Chemical Industry, Co., Ltd., chlorek benzalkonium uzyskano ze spółki Nakalai Tesque, glukozę uzyskano z firmy Wako Pure Chemicals.

P r z y k ł a d 1.

Przygotowano kompozycję do stosowania na błonę śluzową Nr 1 zawierającą cyklezonid oraz składniki opisane w poniższej tabeli 1. W tym preparacie farmaceutycznym, ciśnienie osmotyczne zostało zmierzone przy wykorzystaniu aparatu Micro-Osmometer Model 3MO z Advance Instruments, Inc. Wynik przedstawiono w tabeli 1.

100 μΐ kompozycji do podawania na błonę śluzową nosa Nr 1 rozpylono do jednej jamy nosowej królików (Japanese White, samce, o masie 3 kg) stosując dostępne w handlu urządzenie do tworzenia zawiesin. Po 5, 15 i 30 minutach po podaniu, zebrano przepływający śluz z jamy nosowej do przełyku, a stężenia cyklezonidu zostały określone techniką HPLC.

Następnie, 30 minut po podaniu, pozostały cyklezonid w jamie nosowej przemyto etanolem, a stężenia cyklezonidu płynie do przemywania określono techniką HPLC.

Ilość klirensu cyklezonidu z jamy nosowej do przełyku wyznaczono przy pomocy wielkości przepływu śluzu i stężenia cyklezonidu w śluzie. Następnie pozostałą ilość cyklezonidu wyznaczono obliczając ilość cyklezonidu podanego i ilość cyklezonidu zebranego. Średnie wartości od pięciu królików przedstawiono w tabeli 1.

T a b e l a 1

Nr	Kompozycja	Ciśnienie osmotyczne (mOsm)	Ilość klirensu (%)	Ilość pozostała (%)
5 min	15 min	30 min
1	Cyklezonid: 0,2% wag. Mieszanina celulozy krystalicznej i soli sodowej karmelozy: 1,7% wag. Chlorek benzalkonium: 0,02% wag.	5	8,75	12,97	20,41	39,81

Przykład porównawczy 1.

Przygotowano kompozycję do stosowania na błonę śluzową Nr 2 zawierającą cyklezonid oraz składniki opisane w poniższej tabeli 2. Dla tego preparatu farmaceutycznego, ciśnienie osmotyczne zostało zmierzone przy wykorzystaniu aparatu Micro-Osmometer Model 3MO z Advance Instruments, Inc. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

100 μl kompozycji Nr 2 do podawania na błonę śluzową nosa rozpylono do jednej jamy nosowej królików (Japanese White, samce, o masie 3 kg) stosując dostępne w handlu urządzenie do tworzenia zawiesin. Po 5, 15 i 30 minutach po podaniu, zebrano przepływający śluz z jamy nosowej do przełyku, a stężenia cyklezonidu zostały określone techniką HPLC.

Następnie, 30 minut po podaniu, pozostały cyklezonid w jamie nosowej przemyto etanolem, a stężenia cyklezonidu w uzyskanym płynie określono techniką HPLC.

Ilość klirensu cyklezonidu z jamy nosowej do przełyku wyznaczono przy pomocy wielkości przepływu śluzu i stężeniu cyklezonidu w śluzie. Następnie pozostałą ilość cyklezonidu wyznaczono obliczając ilość cyklezonidu podanego i ilość cyklezonidu zebranego. Średnie wartości od pięciu królików przedstawiono w tabeli 2.

T a b e l a 2

Nr	Kompozycja	Ciśnienie osmotyczne (mOsm)	Ilość klirensu (%)	Ilość pozostała (%)
5 min	15 min	30 min
1	Cyklezonid: 0,2% wag. Mieszanina celulozy krystalicznej i soli sodowej karmelozy: 1,7% wag. Chlorek benzalkonium: 0,02% wag. Glukoza: 5,7 % wag.	330	39,85	51,11	55,08	17,76

PL 199 702 B1

Ilość klirensu kompozycji cyklezonidu do stosowania na błonę śluzową gwałtownie zwiększyła się wraz ze zwiększeniem ciśnienia osmotycznego. Przy trzydziestu minutach po podaniu kompozycji Nr 2 (330 mOsm) ilość klirensu cyklezonidu wynosiła 2,5 raza więcej niż dla kompozycji Nr 1 (5 mOsm), a pozostała ilość kompozycji Nr 1 (5 mOsm) ilość była 2 razy większa niż dla kompozycji Nr 2 (330 mOsm). Te wyniki wykazują, że utrzymywanie cyklezonidu na błonie śluzowej zostało zwiększone przez obniżenie ciśnienia osmotycznego z 330 mOsm do 5 mOsm.

Wzmocnienie utrzymywania się cyklezonidu na błonie śluzowej prowadzi do pozostawienia dużej ilości pozostałego cyklezonidu na śluzie oraz utworzenie gradientu stężenia cyklezonidu wokół błony śluzowej. Zatem przepuszczalność cyklezonidu do warstwy podśluzówkowej i krwi przez błonę śluzową jest zwiększona i stan ten jest utrzymywany.

Tak więc, kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według wynalazku wykazuje skuteczną i wysoką przepuszczalność cyklezonidu przez błonę śluzowa do warstwy podśluzówkowej lub krwi jeśli podawana jest na błonę śluzową.

Stosując kompozycję do stosowania na błonę śluzową według niniejszego wynalazku, można uzyskać rezultaty takie same albo lepsze niż otrzymywane dla tradycyjnych kompozycji nawet przy mniejszych dawkach lub niższej częstości podawania. Może to prowadzić do zmniejszenia skutków ubocznych.

Tak więc, z punktu widzenia leczniczego oraz ekonomicznego wynalazek jest wyjątkowo użyteczny w terapiach wykorzystujących cyklezonid, w których podaje się ten związek na błonę śluzową.

Claims (23)

1. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową, zawierająca co najmniej jedną nierozpuszczalną w wodzie i/albo słabo rozpuszczalną w wodzie substancję oraz cyklezonid, znamienna tym, że ciśnienie osmotyczne kompozycji wynosi poniżej 290 mOsm.

2. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę ś luzową według zastrz. 1, znamienna tym, że ciśnienie osmotyczne wynosi 150 mOsm lub mniej.

3. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę ś luzową wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, że ciśnienie osmotyczne wynosi 60 mOsm lub mniej.

4. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1, znamienna tym, że ciśnienie osmotyczne wynosi 30 mOsm lub mniej.

5. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1, znamienna tym, że ciśnienie osmotyczne wynosi 10 mOsm lub mniej.

6. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienna tym, że zawiera środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne.

7. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę ś luzową według zastrz. 6, znamienna tym, że środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi sól.

8. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę ś luzową wedł ug zastrz. 7, znamienna tym, że środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi chlorek sodu.

9. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 6, znamienna tym, że środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi cukier rozpuszczalny w wodzie.

10. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 9, znamienna tym, że środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi glukoza.

11. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienna tym, że nierozpuszczalną i/albo słabo rozpuszczalną w wodzie substancję stanowi celuloza.

12. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 11, znamienna tym, że celuloza stanowi celulozę krystaliczną.

13. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienna tym, że co najmniej jedna nierozpuszczalna w wodzie i/albo słabo rozpuszczalna w wodzie substancja jest obecna w postaci stałych cząstek w środowisku wodnym.

14. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienna tym, że co najmniej jedna nierozpuszczalna i/lub słabo rozpuszczalna w wodzie jest rozproszona w postaci stałych cząstek w środowisku wodnym.

PL 199 702 B1

15. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienna tym, że zawiera dodatkowo rozpuszczalną w wodzie substancję polimerową.

16. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 15, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer stanowi co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej: kwas alginowy, glikol propylenowy, pektynę, pektynę o niskiej zawartoś ci grup metoksylowych, gumę guar, gumę arabską, karageninę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, żywicę ksantanową, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.

17. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 15, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer stanowi sól sodowa karboksymetylocelulozy.

18. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 15, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer stanowi żywica ksantanowa.

19. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 16, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer stanowi hydroksypropylometyloceluloza.

20. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 15, znamienna tym, że połączenie nierozpuszczalnej w wodzie substancji i rozpuszczalnego w wodzie polimeru stanowi mieszanka celulozy krystalicznej i soli sodowej karmelozy.

21. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienna tym, że zawiera dodatkowo środek powierzchniowo czynny.

22. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 21, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi POE (20) monooleinian sorbitanu.

23. Wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania na błonę śluzową według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienna tym, że błona śluzowa jest błoną śluzową nosa.