CZ297779B6

CZ297779B6 - Vodný farmaceutický prostredek

Info

Publication number: CZ297779B6
Application number: CZ20021238A
Authority: CZ
Inventors: Nagano@Atsuhiro; Nishibe@Yoshihisa; Takanashi@Kazuya
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2007-03-28
Also published as: BRPI0014878B1; JP2003512329A; YU28002A; TWI225788B; BG65818B1; DE60017175T2; CO5261494A1; BRPI0014878B8; MY136987A; PT1225902E; ATE285779T1; HU228893B1; MXPA02003974A; HK1149719A1; HK1050858A1; IL148691A; US6767901B1; NO327444B1; NO20021898D0; CN101869570A

Abstract

Predkládané resení poskytuje farmaceutický prostredek pro aplikaci na sliznici k pouzití pro lékovou terapii, který obsahuje vodou nerozpustnou a/nebo vodou málo rozpustnou slouceninu, ciclesonid a vodné prostredí a vykazuje osmotický tlak nizsí nez290 mOsm. Tento prostredek je lepsí nez bezné farmaceutické prostredky pro aplikaci na sliznici vzhledem k úcinné a vysoké retenci ciclesonidu a jehoprostupnosti do submukózy nebo krve ve sliznici.

Description

Předkládané řešení poskytuje farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici k použití pro lékovou terapii, který obsahuje vodou nerozpustnou a/nebo vodou málo rozpustnou sloučeninu, ciclesonid a vodné prostředí a vykazuje osmotický tlak nižší než 290 mOsm. Tento prostředek je lepší než běžné farmaceutické prostředky pro aplikaci na sliznici vzhledem k účinné a vysoké retenci ciclesonidu a jeho prostupnosti do submukózy nebo krve ve sliznici.

Vodný farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku k aplikaci na sliznici pro použití k léčbě, který zahrnuje vodou nerozpustnou a/nebo vodou málo rozpustnou látku, ciclesonid a vodné prostředí, a má osmotický tlak nižší než 290 mOsm. Konkrétněji se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku pro aplikaci na sliznici, obsahujícího vodou nerozpustnou a/nebo vodou málo rozpustnou látku ciclesonid a vodné prostředí a mající osmotický tlak nižší než 290 mOsm, který je lepší než běžné farmaceutické prostředky pro aplikaci na sliznici vzhledem k retenci (zádržnosti) ciclesonidu a vysoké prostupnosti ciclesonidu do podslizničního vaziva (submukózy) a do krve ve sliznici.

Dosavadní stav techniky

Aplikace na sliznici jako způsob lékové terapie byl uznán jako vhodný prostředek léčby z těch důvodů, že (1) dovoluje přímé nanesení na postiženou oblast u onemocnění místních oblastí jako je sliznice nosu, sliznice úst a vaginální sliznice, (2) jeho okamžité účinky na systémová onemocnění mohou být předpokládány jako v případě aplikace nosního spreje na sliznici nosu a účinku čípku na rektální sliznici a (3) jeho nanesení, jak je představováno orálním lékem, zacíleným na střevní sliznici a podobně, je snadno srovnatelné s injekční aplikací. Farmaceutické prostředky pro nanesení na sliznici byly například vždycky obchodně dostupné z výše uvedeného důvodu (1) v případě nosních sprejů pro léčbu alergické rýmy a z výše uvedeného důvodu (2) v případě čípků ke zmírnění bolesti.

Pokud se týká farmaceutických prostředků pro místní onemocnění sliznic. Saunders se spoluautory (WO 92/14473) například předkládá jako farmaceutický prostředek k léčbě alergické rýmy suspenzní přípravek s obsahem látky Tipredane jako hlavního léčiva. Rovněž Helzner se spoluautory (WO 97/01337) poskytuje jako farmaceutický prostředek k léčbě alergické rýmy farmaceutický prostředek s obsahem antihistaminika, steroidu a vody.

Pokud se týká farmaceutických prostředků k léčbě systémových onemocnění, byly poskytnuty různé metody, zvyšující absorpci léků přes sliznici. Nagata se spoluautory [japonský patentový spis bez průzkumu JP (Kokai) 63-303931 z roku 1988] například předkládá způsob aplikace faktoru uvolňujícího růstový hormon (growth hormone-releasing factor) v kapalné formě, mající poměr osmotického tlaku 1 (osmotický tlak 290 mOsm) nebo nižší, do nosní dutiny jako způsob k umožnění rychlé a účinné absorpce faktoru uvolňujícího růstový hormon do krevního oběhu prostřednictvím nosní sliznice.

Ohwaki se spoluautory [japonský patentový spis bez průzkumu JP (Kokai) 60-123426 z roku 1985] dále poskytuje způsob aplikace roztoku secretinu, majícího poměr osmotického tlaku 1 až 5 (osmotický tlak 290 až 1450 mOsm) a pH od 2 do 5, do nosní dutiny jako způsob k umožnění rychlé absorpce secretinu do krevního oběhu prostřednictvím nosní sliznice.

Ještě dále Awatsu se spoluautory (Pharm. Res. 9 (10), 1372-1377, 1993) předkládá způsob aplikace farmaceutického roztoku, do něhož byl přidán 9-laurylether polyoxyethylenu jako látka zvyšující absorpci, do nosní dutiny jako způsob k umožnění účinné absorpce faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (granulocyte colony-stimulating factor) do krevního oběhu prostřednictvím nosní sliznice.

- 1 CZ 297779 B6

Ciclesonid je nově vyrobený lipofílní kortikoid. Vzhledem k jeho biologické aktivitě lze očekávat obchodně dostupný farmaceutický prostředek s obsahem ciclesonidu, určený pro místní nebo systémová onemocnění.

Ovšem pokud je farmaceutický prostředek s obsahem ciclesonidu, mající stejné složení jako běžný farmaceutický prostředek, nanesen na sliznici, může docházet k mokvání, anebo jsou farmaceutické prostředky rychle vylučovány vně tkáně sliznice díky funkci slizniční clearance a podobně ještě před jejich odpovídajícím přenosem nebo průnikem tkání sliznice. Způsob, používající činidlo pro zvýšení absorpce, je ještě třeba vyřešit, neboť činidlo pro zvýšení absorpce vyvolává problém podráždění nosní sliznice.

Je tedy velice žádoucí vyvinutí farmaceutického prostředku s obsahem ciclesonidu pro podávání na sliznici, který umožní přenos odpovídajícího množství ciclesonidu sliznici do vrstvy submukózy nebo do krve následně po nanesení na sliznici.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku pro aplikaci na sliznici, který má účinnou a vysokou průstupnost sliznici do submukózy (podslizničního vaziva) nebo do krve po nanesení na sliznici.

Po intenzivních studiích k dosažení výše uvedeného prvního předmětu vynálezu jeho tvůrci zjistili, že farmaceutický prostředek s obsahem ciclesonidu pro aplikaci na sliznici, který je lepší než běžný kapalný prostředek díky vysoké a účinné prostupnosti sliznici do submukózy nebo krve, je možné poskytnout formováním ciclesonidu, který obsahuje vodou nerozpustnou a/nebo vodou málo rozpustnou látku a má osmotický tlak nižší než 290 mOsm a tím dosáhli předkládaného vynálezu.

Zvýšená absorpce léčiva sliznici řízením osmotického tlaku farmaceutického prostředku je předloženo v patentu Osady a Ohwakiho a bylo popsáno v článku Awazua a spoluautorů, Pharm. Res 9 (10), 1372-1377, 1993. Ovšem tento jev byl pouze pozorován ve vodném roztoku prostředků, neobsahujících vodou nerozpustnou a/nebo vodou málo rozpustnou látku a tedy podstatně odlišných od farmaceutického prostředku s obsahem ciclesonidu podle předkládaného vynálezu, u něhož je zahrnutí vodou nerozpustné a/nebo vodou málo rozpustné látky základním faktem.

Nadto bylo v Osadově patentu prokázáno, že absorpce faktoru uvolňujícího růstový hormon nosní mukózou u potkanů je vyšší, pokud má prostředek poměr osmotického tlaku rovný 1 (osmotický tlak 290 mOsm) nebo nižší a v Ohwakiho patentu bylo prokázáno, že je vyšší, pokud pokud má secretin poměr osmotického tlaku rovný 1 (osmotický tlak 290 mOsm) nebo vyšší. V Awazuově patentu je absorpce faktoru stimulujícího kolonie granulocytů vyšší, pokud má prostředek osmotický tlak 285 mOsm, než když tento tlak činí 174 mOsm. Nelze tedy předpokládat skutečnost, že absorpce ciclesonidu roste s klesajícím osmotickým tlakem.

Patentové přihlášky Saunderse (WO 92/14473) a Helznera (WO 97/01337), zmíněné výše, popisují farmaceutické prostředky, obsahující vodou nerozpustné a/nebo vodou málo rozpustné látky. Ovšem Saundersova patentová přihláška (WO 92/14473) neobsahuje žádný popis osmotického tlaku farmaceutických prostředků obecně, ve svých patentových nárocích, pouze v popisu udává, že se upřednostňuje přídavek isotonického činidla. Podle těchto patentových přihlášek tedy nelze předpokládat drastické zvýšení absorpce ciclesonidu při nízkých osmotických tlacích.

Je tedy překvapivé, že účinek zvýšení absorpce ciclesonidu sliznici při nízkém osmotickém tlaku je drastická, pokud je přítomna vodou nerozpustná nebo vodou málo rozpustná látka.

-2CZ 297779 B6

Předkládaný vynález tedy poskytuje vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici, který obsahuje jednu nebo více látek z vodou nerozpustné látky a/nebo vodou málo rozpustné látky a ciclesonidu a má osmotický tlak nižší než 290 mOsm. Tento prostředek je farmaceutickým prostředkem pro aplikaci na sliznici, který je lepší než běžné farmaceutické prostředky pro aplikaci na sliznici vzhledem k výrazně účinné a vysoké prostupnosti cyclesonidu do submukózy nebo do krve ve sliznici.

Ztělesnění vynálezu

V předkládaném vynálezu může být vodou nerozpustnou nebo vodou málo rozpustnou látkou jakákoli látka a upřednostňované příklady zahrnují celulózy a ještě lépe krystalické celulózy.

Koncentrace vodou nerozpustné látky a/nebo vodou málo rozpustné látky, která je přítomna ve formě pevných částic ve vodném prostředí v prvním aspektu podle předkládaného vynálezu, činí s výhodou 0,3 % (hmotnost/hmotnost) nebo více vzhledem k celkovému množství prostředku a ještě výhodněji je v rozmezí od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost).

Ve kterémkoli z aspektů podle předkládaného vynálezu je s výhodou vodou nerozpustná nebo vodou málo rozpustná látka, přítomná v podobě pevných částic ve vodném prostředí, homogenně rozptýlena ve vodném prostředí.

Ve kterémkoli z aspektů podle předkládaného vynálezu je do prostředku s výhodou přidán vodou rozpustný polymer. Konkrétně lze zmínit kyselinu alginovou, propylenglykol, pektin, málo methoxylovaný pektin, guarovou gumu, arabskou gumu, karagen, methylcelulózu, sodnou karboxymethylcelulózu, xanthanovou gumu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a podobně a s výhodou pak sodnou karboxymethylcelulózu, xanthanovou gumu a hydroxypropylcelulózu. Nadto zde lze jako upřednostňované kombinace vodou rozpustných polymerů a vodou nerozpustné a/nebo vodou málo rozpustné látky zmínit krystalickou celulózu karmelózu sodnou, což je směs sodné karboxymethylcelulózy a krystalické celulózy. Koncentrace těchto vodou rozpustných polymerů pokud jsou přítomné, s výhodou činí 1 % hmotn./hmotn. až 30 % hmotn./hmotn. vzhledem k vodou nerozpustné a/nebo vodou málo rozpustné látce.

V prvním aspektu předkládaného vynálezu je základním požadavkem, aby osmotický tlak farmaceutického prostředku byl nižší než 290 mOsm a s výhodou měl hodnotu 150 mOsm nebo nižší, lépe 60 mOsm nebo nižší, ještě lépe 30 mOsm nebo nižší a nejlépe 10 mOsm nebo nižší.

V předkládaném vynálezu není zvláště vyžadován přídavek látky pro regulaci osmotického tlaku (činidla řídícího osmotický tlak), ovšem pokud je přidána, lze použít jakoukoli z takových látek. Specifické příklady zahrnují sole jako chlorid sodný a vodou rozpustné cukry jako glukózu a z nich se upřednostňují sole, jako chlorid sodný.

V předkládaném vynálezu je možný přídavek známé povrchově aktivní látky a specifické příklady zahrnují polysorbát 80 (monooleát polyoxyethylen-80-sorbitanu), monostearát glycerinu, polyoxylstearát, lauromakrogol, sorbitanoleát a sacharózové estery mastných kyselin.

Množstvím ciclesonidu pro použití v předkládaném vynálezu je terapeuticky účinné množství a lze ho stanovit v závislosti na typu a stupni onemocnění, na věku a hmotnosti pacienta a podobně. Obvykle je to stejné až dvacetinásobně větší množství ve srovnání s množstvím každého léčiva, obvykle používaného pro injekce a lépe je to stejné nebo až desetinásobně větší množství.

Koncentrace ciclesonidu v předkládaném vynálezu je s výhodou 0,01 % (hmotnost/hmotnost) až 1 % (hmotnost/hmotnost) vzhledem k celkovému množství farmaceutického prostředku a nejlépe 0,05 % (hmotnost/hmotnost) až 0,5 % (hmotnost/hmotnost).

Pro zlepšení fyzikálních vlastností, vzhledu nebo vůně prostředku podle předkládaného vynálezu je možné přidat, pokud je to žádoucí, známé antiseptikum, činidlo regulující pH, konzervační činidlo, pufr, barvivo, činidlo upravující vůni a podobně. Zmínit je možné například benzalkoniumchlorid jako antiseptikum, kyselinu chlorovodíkovou jako činidlo regulující pH, kyselinu askorbovou jako konzervační činidlo, kyselinu citrónovou a její sole jako pufr, červeň č. 2 jako barvivo a mentol jako činidlo upravující vůni.

Sliznicí, na niž se aplikuje předkládaný vynález, může být jakákoli sliznice. Specifické příklady zahrnují střevní sliznici, žaludeční sliznici, nosní sliznici, tracheální/bronchiální/pulmonální sliznici, sliznici ústní dutiny, rektální sliznici, vaginální sliznici a podobně, přičemž nej upřednostňovanější je nosní sliznice.

Prostředek podle předkládaného vynálezu může být formován v dávkové formě, která je vhodná pro podávání jako farmaceutický prostředek. To může zahrnovat nepřímou dávkovači formu, jako je orální prostředek pro podávání na žaludeční a střevní sliznici. V takovém případě může být prostředek podle předkládaného vynálezu plněn například do gastrické nebo enterické tobolky a prostředek se do styku se sliznicí dostane až na požadovaném místě. Jinou dávkovači formou, pokud je prostředek aplikován na rektální sliznici, je plnění prostředku podle vynálezu v jednotce dávkování do tobolky, která se podává jako čípek. Pokud se podává na nosní, ústní nebo vaginální sliznici, může být prostředek podle vynálezu plněn do zásobníku sprejového typu, z něhož je ustálené množství prostředku rozprašováno do ústní dutiny, nosu nebo vagíny.

Pokud se prostředek podává na tracheální/bronchiální/pulmonální sliznici, může být prostředek podle vynálezu plněn do zásobníku inhalátorového typu, z něhož je možná inhalace do průdušnice, průdušek nebo plic.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález bude nyní ozřejměn ve vztahu k následujícím příkladům.

Ciclesonid byl získán od firmy Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, krystalická celulóza karmelóza sodná, Avicel™ RC-591 NF, byla vyrobena firmou Asahi Chemical Industry, Co., Ltd., benzalkoniumchlorid byl od firmy Nakalai Tesque a glukóza od firmy Wako Pure Chemicals.

Příklad 1

Připraven byl prostředek č. 1 s obsahem ciclesonidu pro aplikaci na sliznici, obsahující složky popsané v následující Tabulce 1. Osmotický tak tohoto prostředku byl měřen za použití přístroje Micro-Osmometer Model 3MO od firmy Advance Instruments, lne. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.

Do jednostranné nosní dutiny králíků (Japonský bílý, samci o hmotnosti 3 kg) bylo sprejem rozprášeno 100 μΐ prostředku č. 1 pro aplikaci na nosní sliznic, za použití komerčně dostupného suspenzního zařízení. Po uplynuti 5, 15 a 30 minut po podání byl shromážděn sliz, stékající z nosní dutiny do jícnu a pomocí HPLC v něm byla stanovena koncentrace ciclesonidu.

-4CZ 297779 B6

Velikost clearance ciclesonidu z nosní dutiny do jícnu byla vypočítána z množství tekoucího slizu a koncentrací ciclesonidu v něm obsaženého. Množství zbytkového ciclesonidu pak bylo vypočítáno z množství podávaného ciclesonidu a množství shromážděného ciclesonidu. Průměrné hodnoty, získané u pěti králíků, jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulka 1

č.	prostředek (% hm./hm.)	osmotický tlak (mOsm)	množství clearance (%)	'I'........ '^ι,τ' zbytk. množství (%)
5 min.	15 min.	30 min.
1	ciclesonid: 0,2 % krystal, celulóza karmelóza Na:1,7 % benzalkoniumchloríd: 0,02 %	5	8,75	12,97	20,41	39,81

Srovnávací příklad 1

Připraven byl prostředek č. 2 s obsahem ciclesonidu pro aplikaci na sliznici, obsahující složky popsané v následující Tabulce 2. Osmotický tlak tohoto prostředku byl měřen za použití přístroje Micro-Osmometer Model 3MO od firmy Advance Instruments, lne. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.

Do jednostranné nosní dutiny králíků (Japonský bílý, samci o hmotnosti 3 kg) bylo sprejem rozprášeno 100 μΐ prostředku č. 1 pro aplikaci na nosní sliznici za použití komerčně dostupného suspenzního zařízení. Po uplynutí 5, 15 a 30 minut po podání byl shromážděn sliz, stékající z nosní dutiny do jícnu a pomocí HPLC v něm byla stanovena koncentrace ciclesonidu.

Po 30 minutách od podání byl zbytkový ciclesonid z nosní dutiny vymyt ethanolem a jeho koncentrace v promývací kapalině byla stanovena prostřednictvím HPLC.

Velikost clearance ciclesonidu z nosní dutiny do jícnu byla vypočítána z množství tekoucího slizu a koncentrací ciclesonidu v něm obsaženého. Množství zbytkového ciclesonidu pak bylo vypočítáno z množství podávaného ciclesonidu a množství shromážděného ciclesonidu. Průměrné hodnoty, získané u pěti králíků, jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2

ΓΓ	prostředek (% hm.Jhm.)	osmotický tlak (mOsm)	množství clearance (%)	zbytk. množství (%)
	5 min.	15 min.	30 min.
2	ciclesonid: 0,2 % krystal, celulóza karmelóza Na: 1,7 % benzalkoniumchlorid: 0,02 % glukóza: 5,7 %	330	39,85	51,11	55,08	17,76

Velikost clearance prostředku s obsahem ciclesonidu pro aplikaci na sliznici dramaticky vzrostla s vyšším osmotickým tlakem. V třicáté minutě po podání prostředku č. 2 (tlak 330 mOsm) byla velikost clearance ciclesonidu 2, 5 násobně větší než u prostředku č. 1 (tlak 5 mOsm) a množství zbytkového ciclesonidu po podání prostředku č. 1 (tlak 5 mOsm) bylo dvojnásobně větší než po podání prostředku ě. 2 (tlak 330 mOsm). Tyto výsledky ukazují, že retence (zádržnost) ciclesonidu byla zvýšena poklesem osmotického tlaku z 330 mOsm na 5 mOsm.

Zvýšená retence ciclesonidu ponechává větší množství zbytkového ciclesonidu na sliznici, což vytváří gradient koncentrace ciclesonidu v blízkosti sliznice. Tak je zvýšena prostupnost ciclesonidu do submukózy a do krve ve sliznici a tento stav se udržuje.

Předkládaný vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici, mající po nanesení na sliznici účinnou a vysokou prostupnost ciclesonidu sliznici do submukózy nebo do krve.

Za použití takového prostředku podle předkládaného vynálezu pro aplikaci na sliznici je možné získat účinky stejné nebo větší než jsou ty, získané po podání stejného složení v podobě běžného prostředku, dokonce i v menších dávkách nebo při nižší frekvenci podávání, než je tomu u běžných metod. Tím mohou být omezeny i vedlejší účinky.

Předkládaný vynález je tedy zvláště vhodný, pokud se týká léčebných i ekonomických aspektů léčby ciclesonidem, používající aplikaci na sliznici.

-6CZ 297779 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více z vodou nerozpustných a/nebo vodou obtížně rozpustných látek a ciclesonid, a jeho osmotický tlak je menší než 290 mOsm.
2. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 1,vyznačující se t í m , že uvedený osmotický tlak má hodnotu 150 mOsm nebo nižší.
3. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 1,vyznačující se t í m , že uvedený osmotický tlak má hodnotu 60 mOsm nebo nižší.
4. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 1,vyznačující se t í m , že uvedený osmotický tlak má hodnotu 30 mOsm nebo nižší.
5. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 1,vyznačující se t í m , že uvedený osmotický tlak má hodnotu 10 mOsm nebo nižší.
6. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo regulující osmotický tlak.
7. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 6, vyznačující se t í m , že uvedeným činidlem regulujícím osmotický tlak je sůl.
8. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 7, vyznačující se t í m , že uvedeným činidlem regulujícím osmotický tlak je chlorid sodný.
9. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 6, vyznačující se t í m , že uvedeným činidlem regulujícím osmotický tlak je vodou rozpustný cukr.
10. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedeným činidlem regulujícím osmotický tlak je glukóza.
11. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že uvedenou vodou nerozpustnou a/nebo vodou málo rozpustnou látkou je celulóza.
12. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 11,vyznačující se t í m , že uvedenou celulózou je krystalická celulóza.
13. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že uvedené jedna nebo více z vodou nerozpustných a/nebo vodou málo rozpustných látek jsou přítomny jako pevné částice ve vodném prostředí.
14. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že uvedené jedna nebo více z vodou nerozpustných a/nebo vodou málo rozpustných látek jsou rozptýleny jako pevné částice ve vodném prostředí.
15. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, vyznačující se t í m , že dále obsahuje vodou rozpustný polymer.

-7CZ 297779 B6
16. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedeným vodou rozpustným polymerem je jedna nebo více z látek zvolených ze skupiny sestávající z kyseliny alginové, propylenglykolu, pektinu, slabě methoxylovaného pektinu, guarové gumy, arabské gumy, karagenu, methylcelulózy, sodné karboxymethylcelulózy, xanthanové gumy, hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy.
17. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedeným vodou rozpustným polymerem je sodná karboxymethylcelulóza.
18. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedeným vodou rozpustným polymerem je xanthanová guma.
19. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedeným vodou rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza.
20. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 15, vyznačující se t í m , že kombinací uvedené vodou nerozpustné látky a vodou rozpustného polymeru je krystalická celulóza karmelóza sodná.
21. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle kteréhokoli z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní látku.
22. Vodný farmaceutický prostředek pro aplikaci na sliznici podle nároku 21,vyznačující se t í m , že uvedenou povrchově aktivní látkou je monooleát polyoxyethylen-80-sorbitanu.