KR100722209B1 - 점막 도포용 시클레소나이드 함유 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불수용성 및/또는 저수용성 물질, 시클레소나이드 및 수성 매질을 포함하고, 290 mOsm 미만의 삼투압을 갖고 있는, 약물 치료법에 사용하고자 하는 점막 도포용 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 점막에서 점막하 또는 혈액에 대한 시클레소나이드의 효율적이면서 높은 보유성 및 침투성 때문에 종래의 점막 도포용 약학 조성물에 비해 매우 우수하다.

Description

점막 도포용 시클레소나이드 함유 약학 조성물{CICLESONIDE CONTAINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR APPLICATION TO MUCOSA}
본 발명은 불수용성 및/또는 저수용성 물질, 시클레소나이드(ciclesonide) 및 수성 매질을 포함하고, 290 mOsm 미만의 삼투압을 갖고 있는, 약물 치료법에 사용하고자 하는 점막 도포용 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 불수용성 및/또는 저수용성 물질, 시클레소나이드 및 수성 매질을 포함하고, 290 mOsm 미만의 삼투압을 갖고 있는 점막 도포용 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 약학 조성물은 점막에서 시클레소나이드 보유성(retentivity) 및 점막하(submucosa) 및 혈액에 대한 시클레소나이드의 높은 침투성 때문에 종래의 점막 도포용 약학 조성물에 비해 매우 우수하다.
약물 치료 방법으로서 점막 도포는 (1) 점막 도포가 코 점막, 경구 점막 및 질 점막과 같은 국소 영역의 질환에 대하여 환부에 직접 도포를 허용할 수 있다는 점, (2) 전신 질환에 대한 점막 도포의 즉각적인 효과가 코 점막용 비강 스프레이 및 직장 점막용 좌제의 경우에서와 같이 기대될 수 있다는 점, 및 (3) 점막 도포가 장 점막에서 표적화된 경구 약물에 의해 나타난 바와 같이 주입 등에 비하여 용이하다는 점과 같은 이유로 약물처리(medication)의 유용한 수단으로서 인식되고 있 다. 예를 들면, 점막 도포용 약학 제제는 알러지성 비염 치료용 비강 스프레이의 경우 상기 이유 (1) 때문에, 그리고 진통시키는 좌제의 경우 상기 이유 (2) 때문에 이미 시판되고 있다.
국부 점액 질환용 약학 제제로서, 사운더스 등(WO 92-14473호)은, 예를 들면 주요 약물로서 티프레단(Tipredane)을 함유하는 현탁 제제를 알러지성 비염 치료용 약학 제제로서 제공한다. 또한, 헬즈너 등(WO 97-01337호)은 항히스타민 약물, 스테로이드 및 물을 포함하는 약학 제제를 알러지성 비염의 치료용 약학 제제로서 제공한다.
전신 질환용 약학 제제로서, 점막을 통해 약물의 흡수를 향상시키는 다수의 방법이 제공되고 있다. 나가타 등(일본 특허 공개 공보 63(1988)-303931호)은, 예를 들면 성장 호르몬 방출 인자를 삼투압 비율이 1(삼투압 290 mOsm) 또는 그 이하인 액상 형태로 비강에 도포하는 방법을, 코 점막을 통해 순환 혈액으로 성장 호르몬 방출 인자를 신속하고 효율적으로 흡수시키는 방법으로서 제공한다. 또한, 오와키 등(일본 특허 공개 공보 60(1985)-123426호)은 삼투압 비율이 1 내지 5(삼투압 290 mOsm 내지 1450 mOsm)이고 pH가 2 내지 5인 세크레틴의 용액을 비강에 도포하는 방법을, 코 점막을 통해 순환 혈액으로 세크레틴을 신속하게 흡수시키는 방법으로서 제공한다. 또한, 아와츠 등(Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1933)은 폴리옥시에틸렌 9-라우릴에테르가 첨가되어 있는 약학 액제를 코 점막에 도포하는 방법을, 코 점막을 통해 순환 혈액으로 과립구 콜로니 자극 인자를 효율적으로 흡수시키는 방법으로서 제공한다.
시클레소나이드는 신규하게 생성된 친유성 코르티코이드이다. 이것의 생활성 때문에, 상업적으로 이용 가능한 국부 질환용 또는 전신 질환용 시클레소나이드 함유 약학 조성물이 기대된다.
그러나, 종래의 것과 동일한 시클레소나이드 함유 약학 제제를 점막에 제공하는 경우, 액체 적하(liquid-dripping)가 발생할 수 있거나, 또는 약학 제제가 적절히 점막 조직으로 수송되거나 또는 침투되기 전에 점막섬모(mucociliary)의 클리어란스 기능 등으로 인하여 점막 조직의 외부로 신속하게 분비된다. 흡수 증진제를 사용하는 방법은 이 흡수 증진제가 코 점막을 자극시킨다는 문제점을 갖고 있기 때문에 아직까지 실현되지 않고 있다.
따라서, 점막에 도포한 후, 점막을 통해 점막하 또는 혈액으로 적당량의 시클레소나이드의 수송을 허용할 수 있는 점막 도포용 시클레소나이드 함유 약학 제제를 개발하는 것이 강력하게 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 점막에 도포한 경우 점막을 통해 점막하 또는 혈액으로 시클레소나이드를 효율적이면서 높은 침투율로 송달하는 점액 도포용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 제1 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 한 결과, 본 발명자들은 불수용성 및/또는 저수용성 물질을 함유하고 290 mOsm 미만의 삼투압을 갖고 있는 시클레소나이드를 제제화하여, 점막을 통해 점막하 또는 혈액으로의 효율적이면서 높은 침투성 때문에 종래의 액상 조성물보다 매우 우수한 점막 도포용 시클레소나이드 함유 약학 제제를 제공함으로써, 본 발명을 달성할 수 있다는 점을 발견하게 되었다.
약학 제제의 삼투압을 조절함으로써 점액을 통한 약물의 향상된 흡수는 오사다 또는 오와키의 특허에 개시되어 있고, 아와즈 등의 논문(Pharm. Res. vol. 10, 9, 1372-1377, 1993)에 보고되어 있다. 그러나, 이러한 현상은 불수용성 및/또는 저수용성 물질을 함유하지 않는 수용액 제제에서만 관찰되므로, 불수용성 및/또는 저수용성 물질을 필수적으로 함유하는 본 발명의 시클레소나이드 함유 약학 제제와는 실질적으로 상이하다. 또한, 밝혀진 바에 의하면, 오사다의 특허에 있어서 성장 호르몬 방출 인자의 래트 코 점막을 통한 흡수는 제제가 1(삼투압 290 mOsm) 또는 그 이하의 삼투압 비율을 갖는 경우에 보다 크고, 오와키의 특허에 있어서 상기 흡수는 세크레틴이 1(삼투압 290 mOsm) 또는 그 이상의 삼투압을 갖는 경우에 보다 크며, 아와즈 특허에 있어서 과립구 콜로니 자극 인자의 흡수는 제제가 174 mOsm보다 285 mOsm의 삼투압을 갖는 경우에 더 컸다. 그래서, 본 발명자들은 시클레소나이드 흡수가 삼투압을 감소시킴으로써 향상된다는 사실을 예상할 수 없었다.
상기 설명한 사운더스에 의한 특허 출원(WO 92-144473호)과 헬즈너에 의한 특허 출원(WO 97-01337호)에는 불수용성 및/또는 저수용성 물질을 함유하는 약학 제제가 기재되어 있다. 그러나, 사운더스의 특허 출원(WO 92-11473호)은 일반적으로 그 특허청구범위에서 약학 제제의 삼투압에 관한 설명을 전혀 하지 않고, 등장성이 바람직하다는 것을 단지 상세한 설명 부분에서만 기재하고 있으며, 헬즈너의 특허 출원은 일반적으로 약학 제제의 삼투압에 관한 설명을 전혀 하지 않고, 등장 제를 첨가하는 것이 바람직다는 것을 단지 상세한 설명 부분에서만 기재하고 있다. 그러므로, 이들 특허의 기술 사상으로부터 본 발명자들은 낮은 삼투압에서 시클레소나이드 흡수의 현저한 향상을 기대할 수 없었다.
따라서, 놀랍게도 점막을 통하여 낮은 삼투압에서 시클레소나이드 흡수를 향상시키는 효과는 불수용성 또는 저수용성 물질이 동시에 존재하는 경우에 현저하게 나타난다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 불수용성 물질 및/또는 저수용성 물질 및 시클레소나이드를 포함하고, 290 mOsm 미만의 삼투압을 갖고 있는, 점막 도포용 수성 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 점막에서 점막하 또는 혈액으로의 시클레소나이드의 현저히 효율적이면서 높은 침투성 때문에 종래의 점막 도포용 약학 조성물에 비해 매우 우수하다.
본 발명을 실시하기 위한 실시양태
본 발명에서, 불수용성 또는 저수용성 물질은 임의의 물질일 수 있고, 바람직한 예로는 셀룰로즈를 들 수 있으며, 보다 바람직한 예로는 결정질 셀룰로즈를 들 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 수성 매질 중의 고형 입자로 존재하는 불수용성 및/또는 저수용성 물질의 농도는 제제의 총량과 비교하여 0.3%(w/w) 이상인 것이 바람직하고, 1%(w/w)-10%(w/w)인 것이 보다 바람직하다.
본 발명 중 임의의 양태에 있어서, 수성 매질 중의 고형 입자로 존재하는 불수용성 또는 저수용성 물질은 수성 매질 중에 균질하게 분산되는 것이 바람직하다.
본 발명 중 임의의 양태에 있어서, 수용성 중합체가 조성물에 더 첨가된다. 특히, 알긴산, 프로필렌 글리콜, 펙틴, 저급 메톡실 펙틴, 구아검, 아라비아검, 카라기난, 메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 크산탄컴, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 등을 예로 들 수 있지만, 카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 크산탄검 및 히드록시프로필 셀룰로즈가 바람직하다. 또한, 수용성 중합체와 불수용성 및/또는 저수용성 물질과의 바람직한 배합물로서, 카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨과 결정질 셀룰로즈와의 혼합물인 결정질 셀룰로즈 카멜로즈 나트륨을 들 수 있다. 이들 수용성 중합체를 첨가할 경우, 그 농도는 불수용성 및/또는 저수용성 물질과 비교하여 1%(w/w)-30%(w/w)인 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 양태에 있어서 필수 요건은 약학 제제의 삼투압이 290 mOsm 미만, 바람직하게는 150 mOsm 이하, 보다 바람직하게는 60 mOsm 이하, 훨씬 더 바람직하게는 30 mOsm 이하, 가장 바람직하게는 10 mOsm 이하라는 것이다.
본 발명에 있어서, 삼투압을 조절하기 위한 물질(삼투압-조절제)의 첨가는 특별히 필요하지 않지만, 첨가할 경우, 임의의 물질을 사용할 수 있다. 구체적인 예로는 염화나트륨과 같은 염, 글루코스와 같은 수용성 한천을 들 수 있지만, 그 중에서도 특히 염화나트륨과 같은 염이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 공지된 계면활성제는 첨가할 수 있는데, 그 구체적인 예로는 폴리소르베이트 80, 글리세린 모노스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 라우로매크로골, 소르비탄 올레이트, 수크로즈 지방산 에스테르를 들 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 시클레소나이드의 양은 치료적 유효량이고, 질환의 유형 및 경중, 환자의 연령 및 체중 등에 따라 결정할 수 있다. 상기 시클레소나이드의 양은 주입용으로 통상 사용되는 각 약물 양의 1배 내지 20배인 것이 보통이고, 1배 내지 10배인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 시클레소나이드의 농도는 제제의 총량과 비교하여 0.01%(w/w) 내지 1%(w/w)인 것이 바람직하고, 0.05%(w/w) 내지 0.5%(w/w)인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물의 물리적 특성, 외관 또는 냄새를 향상시키기 위해서, 필요하다면, 공지된 방부제, pH 조절제, 보존제, 완충제, 착색제, 냄새 교정제(smell corrigent) 등을 첨가할 수 있다. 예를 들면, 방부제로서 벤즈알코늄 클로라이드, pH 조절제로서 염산, 보존제로서 아스코르브산, 완충제로서 시트르산과 이것의 염, 착색제로서 적색 2호, 냄새 교정제로서 메탄올을 들 수 있다.
본 발명이 적용되는 점막은 임의의 점막일 수 있다. 구체적 예로는 장 점막, 위 점막, 코 점막, 기관/기관지/폐 점막, 구강 점막, 직장 점막, 질 점막 등을 들 수 있지만, 코 점막이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 약학 제제로서 투여하기에 적합한 제형(dosage form)으로 제제화할 수 있다. 상기 제형은 위 점막 및 장 점막 투여하기 위한 경구 제제와 같은 간접 제형을 포함할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 조성물은 위 캅셀 또는 장 캅셀 내에 충전될 수 있고, 예를 들면 상기 조성물은 점막의 원하는 부위에서 노출된다. 또 다른 제형으로서, 직장 점막에 제공되는 경우, 본 발명의 조성물은 단위 제형의 캅셀 내로 충전될 수 있고, 이것은 좌제로서 투여된다. 구강 점막, 코 점막 또는 질 점막에 제공되는 경우, 본 발명의 조성물은 스프레이 유형 용기 내로 충전될 수 있고, 조성물의 고정량은 구강, 코 또는 질에 분무된다. 기관/기관지/폐 점막에 제공되는 경우, 본 발명의 조성물은 흡입 유형 용기 내로 충전될 수 있고, 이것은 기관, 기관지 또는 폐 내로 흡입된다.
이하, 본 발명은 하기 실시예를 참고하여 설명하고자 한다.
시클레소나이드는 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게임베하로부터 구입하였고, 결정질 셀룰로즈 카멜로즈 나트륨, Avicel(상품명) RC-591NF는 아사이 케미칼 인더스트리 컴파니 리미티드로부터 구입하였으며, 벤즈알코늄 클로라이드는 나칼라이 테스크로부터 구입하였고, 글루코오스는 웨이코 퓨어 케미칼스로부터 구입하였다.
실시예 1
하기 표 1에 기재된 성분들을 포함하는 점막 도포용 시클레소나이드 함유 조성물(1)을 제조하였다. 이 약학 제제의 경우, 삼투압은 마이크로-오스모미터 모델(Micro-Osmometer) 3MO(어드밴스 인스트루먼츠 인코오포레이티드 제품)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 제시하였다.
코 점막 도포용 조성물(1) 100 ㎕는 통상적으로 이용 가능한 현탁 장치를 사용하여 래빗(재패니즈 화이트, 수컷, 체중 3 kg)의 편측성 비강에 분무하였다. 투여한지 5 분, 15 분 및 30 분이 경과한 후, 비강에서 식도까지 흐른 점액을 수집하고, 이들 속에 있는 시클레소나이드 농도를 HPLC로 측정하였다.
이어서, 투여한지 30 분이 경과한 후, 비강 내의 잔류 시클레소나이드를 에탄올로 세정하고, 세정액 중의 시클레소나이드 농도를 HPLC로 측정하였다.
비강에서 식도까지의 시클레소나이드의 클리어란스 양을 흐른 점액량 및 이것의 시클레소나이드 농도로 계산하였다. 이어서, 잔류 시클레소나이드 양을 투여된 시클레소나이드 양과 수집된 시클레소나이드 양으로 계산하였다. 5 마리 래빗의 평균 값을 하기 표 1에 제시하였다.
번호 조성물 삼투압(mOsm) 클리어란스 양(%) 잔류량 (%)
5 분 15 분 30 분
1 시클레소나이드: 0.2%(w/w) 결정질 셀룰로즈 카멜로즈 나트륨: 1.7%(w/w) 벤즈알코늄 클로라이드: 0.02%(w/w) 5 8.75 12.97 20.41 39.81

비교예 1
하기 표 2에 기재된 성분들을 포함하는 점막 도포용 시클레소나이드 함유 조성물(2)을 제조하였다. 이 약학 제제의 경우, 삼투압은 마이크로-오스모미터 모델 3MO(어드밴스 인스트루먼츠 인코오포레이티드 제품)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 제시하였다.
코 점막 도포용 조성물(2) 100 ㎕는 통상적으로 이용 가능한 현탁 장치를 사용하여 래빗(재패니즈 화이트, 수컷, 체중 3 kg)의 편측성 비강에 분무하였다. 투여한지 5 분, 15 분 및 30 분이 경과한 후, 비강에서 식도까지 흐른 점액을 수집하 고, 이들 속에 있는 시클레소나이드 농도를 HPLC로 측정하였다.
이어서, 투여한지 30 분이 경과한 후, 비강 내의 잔류 시클레소나이드를 에탄올로 세정하고, 세정액 중의 시클레소나이드 농도를 HPLC로 측정하였다.
비강에서 식도까지의 시클레소나이드의 클리어란스 양을 흐른 점액량 및 이것의 시클레소나이드 농도로 계산하였다. 이어서, 잔류 시클레소나이드 양을 투여된 시클레소나이드 양과 수집된 시클레소나이드 양으로 계산하였다. 5 마리 래빗의 평균 값을 하기 표 2에 제시하였다.
번호 조성물 삼투압(mOsm) 클리어란스 양(%) 잔류량 (%)
5 분 15 분 30 분
2 시클레소나이드: 0.2%(w/w) 결정질 셀룰로즈 카멜로즈 나트륨: 1.7%(w/w) 벤즈알코늄 클로라이드: 0.02%(w/w) 셀룰로즈: 5.7%(w/w) 330 39.85 51.11 55.08 17.76

점막 도포용 시클레소나이드 함유 조성물의 클리어란스 양은 보다 높은 삼투압에서 현저히 증가하였다. 조성물(2)(330 mOsm)을 투여한지 30 분이 경과한 후, 시클레소나이드의 클리어란스 양은 조성물(1)(5 mOsm)의 것보다 2.5배 더 많았고, 조성물(1)(5 mOsm) 내의 시클레소나이드 잔류량은 조성물(2)(330 mOsm)의 것보다 2배 더 많았다. 이들 결과는 시클레소나이드 보유성이 삼투압을 330 mOsm에서 5 mOsm으로 저하시킴으로써 향상되었다는 것을 보여준다.
향상된 시클레소나이드 보유성은 점액 상에 다량의 잔류 시클레소나이드를 머물게 하는데, 이것은 점막 주위의 시클레소나이드 농도 구배를 만든다. 이로써, 점막에서 점막하 및 혈액으로의 시클레소나이드의 침투성이 향상되고, 그 상태가 유지된다.
따라서, 본 발명은, 점막에 도포되는 경우, 점막을 통해 점막하 또는 혈액으로 시클레소나이드를 효율적이면서 높은 침투율로 송달하는 점막 도포용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 점막 도포용 조성물을 사용함으로써, 종래의 조성물과 동일한 조성물에 의해 얻어지는 것들과 동일한 효과 또는 그 이상의 효과가 종래의 방법보다 더 작은 투여량 또는 더 적은 투여 빈도수의 경우에도 얻어질 수 있다. 이것은 부작용의 감소를 유도할 수 있다.
이로써, 본 발명은 점막에 도포하는 방법을 이용하는 시클레소나이드 치료법에 치료적 효과 및 경제적 효과의 측면에서 매우 유용하다.

Claims (23)

1종 이상의 셀룰로즈 및 시클레소나이드를 포함하고, 삼투압이 150 mOsm 또는 그 이하인 점막 보유성(retentivity)이 우수하고 또 점막하(submucosa) 및 혈액에 대한 침투성이 높은 점막 도포용 수성 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 삼투압이 150 mOsm 이하인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 삼투압이 60 mOsm 이하인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 삼투압이 30 mOsm 이하인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 삼투압이 10 mOsm 이하인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항 내지 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 삼투압 조절제를 더 포함하는 점막 도포용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 삼투압 조절제가 염인 점막 도포용 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 삼투압 조절제가 염화나트륨인 점막 도포용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 삼투압 조절제가 수용성 당인 점막 도포용 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 삼투압 조절제가 글루코오스인 점막 도포용 약학 조성물.
삭제
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 셀룰로즈가 결정질 셀룰로즈인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항 내지 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 셀룰로즈는 수성 매질 중에 고형 입자로 존재하는 것인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 셀룰로즈는 수성 매질 중에 고형 입자로 분산되어 있는 것인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수용성 중합체 물질을 더 포함하는 점막 도포용 약학 조성물.
제15항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 알긴산, 프로필렌 글리콜, 펙틴, 저급 메톡실 펙틴, 구아검, 아라비아검, 카라기난, 메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 크산탄컴, 히드록시프로필 셀룰로즈 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택된 것인 점막 도포용 약학 조성물.
제15항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨인 점막 도포용 약학 조성물.
제15항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 크산탄검인 점막 도포용 약학 조성물.
제16항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈인 점막 도포용 약학 조성물.
제15항에 있어서, 셀룰로즈와 수용성 중합체의 배합물이 결정질 셀룰로즈 카멜로즈 나트륨으로 존재하는 것인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 점막 도포용 약학 조성물.
제21항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 점막 도포용 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 점막이 코 점막인 점막 도포용 약학 조성물.
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