CN101757625A - 环糊精包合皮质激素和h1受体拮抗剂的鼻用药物组合物 - Google Patents

Abstract

环糊精包合皮质激素和H1受体拮抗剂的鼻用药物组合物，含有作为活性成分的皮质激素和H1受体拮抗剂，其特征在于所述药物组合物中作为活性成分的皮质激素和/或H1受体拮抗剂为环糊精和/或其衍生物所包合。所述的药物组合物用于治疗人或哺乳动物变应性鼻炎。

Description

环糊精包合皮质激素和H1受体拮抗剂的鼻用药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种含有皮质激素和H1受体拮抗剂环糊精包合药物组合物。

背景技术：

变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人，主要原因有：

(一)吸入性变应原：如室内、外尘埃、尘螨、真菌、动物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性发作；植物花粉引起者多为季节性发作。

(二)食物性变应原：如鱼虾、鸡蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特别是某些药品，如磺胺类药物、奎宁、抗生素等均可致病。

(三)接触物如化妆品、汽油、油漆、酒精等。

其他可能是某些细菌及其毒素，物理因素(如冷热变化，温度不调)，内分泌失调或体液酸碱平衡失调等病因均可致病。也可由于多种因素同时或先后存在而致病。

对变应性鼻炎的药物治疗，现有技术主要采用以下几种药物：

(1)抗组胺药

(2)抗胆碱药

(3)减充血剂

(4)肥大细胞膜稳定剂

(5)糖皮质激素

(6)白三烯拮抗剂

在2001年由世界各国专家制定了过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impacton asthma.ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。与全身作用的糖皮质激素不同，理想的鼻用糖皮质激素应具备以下几个条件(1)受体亲和力(receptor-binding affinity)高，效价强度(potency)高；(2)不影响对下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴(3)局部安全性高。

用于治疗变应性鼻炎的抗组胺药.实质上为组胺受体拮抗剂。组胺有两种不同的受体H1和H2，后者主要与内脏平滑肌有关，；而前者主要与皮肤、粘膜有关，一般在治疗变应性鼻炎中所指抗组胺药即属于这一类，通称H1受体拮抗剂。

中国专利申请97195225.6公开了一种含鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的鼻喷雾剂，给申请说明书中认为鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的组合能将迅速起效并持续作用，并且降低抗组胺剂需要的剂量，从而减少了潜在的减少了如瞌睡等副作用，然而，该申请并未公开任何证明上述作用的具体药理学实验数据，并且我们通过实验发现该申请公开的鼻用药物组合物的稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

中国专利申请03819170公开了一种盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素的复方制剂，公开了将盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素复方制成鼻喷剂、气雾剂、粉雾剂等剂型，对于其中的经过我们实验发现，该申请中公开的鼻喷剂稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

作为鼻用药剂，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纤毛的运动具有净化鼻腔黏液层上异物和灰尘的作用，鼻腔给药后药物很快被清除掉，可使药物的生物利用度降低。

Illum L等报道(Int J Pharm，1987，39(3)：189)鼻腔中粘液纤毛以平均5mm/min的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除，大大缩短了药物与粘膜表面相接触的时间，直接影响药物的吸收与疗效。

Lipworth BJ等人报道(Safety of lnhaled and intranasal cortiosteroids：lessons for the new millennium，Drug Saf.2000，23，11-33)采用定量压力喷射装置的鼻用药物进入鼻腔后，约30％药物滞留在鼻腔粘膜而发挥药理学作用，并经鼻腔静脉系统吸收主要进入颈内和颈外静脉，从而进入上腔静脉。其余约70％的药物在鼻腔粘液纤毛传输系统的作用下，被运送至鼻咽部，吞咽进入胃肠道，然后被吸收入门静脉和肠系膜上静脉，经肝脏首过代谢而灭活，残余药物进入下腔静脉。吸入药物的全身生物利用度和鼻用剂型略有差别，约20％的药物进入肺部，其余80％沉积在口咽部，进而吞咽进入胃肠道。上、下腔静脉分别汇集来自鼻腔和肝脏的药物，经右心房、右心室，人肺循环而回左心房，继经左心室进人体循环而全身分布。由此可见，决定药物全身生物利用度的因素有两个：一是经过肝脏首过代谢后，仍具备药理活性的残余药物；二是经鼻腔粘膜吸收而进入血液循环而避开了肝脏代谢的药物。北京同仁医院韩德民院长(重视鼻用皮质类固醇激素使用中的随访监测，《中国医学文摘：耳鼻咽喉科学》，2007年22卷3期，133-134)也同意其观点。

张罗等人报道(变应性鼻炎研究进展(三)：鼻用皮质类固醇的药理作用，《耳鼻咽喉：头颈外科》，2004年11卷1期，67-72，22)对药物全身生物利用度起首要作用的是药物的肝脏首过灭活率，在肝脏首过灭活率相差不大的情况下，药物经鼻腔吸收量就显得尤为重要。鼻腔粘膜表面粘液纤毛清除系统显著影响药物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性药物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性较低的药物(如：氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)，其局部溶解/吸收率相对较低，鼻粘膜上皮细胞表面的纤毛运动快速将药物推向咽后壁，使患者通常在喷药后30秒钟内尝到药物的特殊滋味，然后通过吞咽运动进入胃肠道。吸人皮质类固醇与鼻用剂型不同，由于肺部粘液纤毛传输系统的运输功能较鼻腔弱，脂溶性高的药物在肺部滞留时间较长，可缓慢地发挥其药理学作用。脂溶性低而水溶性较高的药物(如：布地奈德)，其局部溶解/吸收率相对较高，药物容易在粘液纤毛传输系统的浆液层中溶解，在较易被鼻粘膜吸收的同时，也容易被吞咽进入胃肠道。因此，鼻用药物的大部分被吞咽进入胃肠道，当药物肝脏首过代谢率较低时更容易产生全身性副作用。但药物自身的作用特点也可能弥补其在脂溶性方面的相对不足，例如：布地奈德的脂溶性较低，但它可在细胞内与脂肪酸共轭连接而暂时处于失活状态，随着共轭布地奈德被细胞内的脂酶代谢而缓慢释放出活化布地奈德，从而延长了药物作用时间。最佳鼻用药物可提高药物与受体的亲和力、增加药物的肝脏首过灭活率，并延长药物在局部组织中作用的时间。

同时在鼻用皮质类固醇的药理学基础知识全面了解后，在临床应用中一般认为：严格执行药物的推荐剂量，在控制症状的前提下，将药量降至最低。

综上所述，鼻用药物减少不良反应，增加生物利用度，减少患者使用某些鼻用药物时感到的“特殊滋味”，增加患者尤其是儿童患者的顺受性，是鼻用药物发展的方向。

周园等人报道(环糊精在鼻腔给药系统中的应用，中国医药工业杂志(2005，36(8)，501)环糊精作为一种常见的药物辅料广泛被使用，在鼻腔中应用一般有以下作用：

1.1促进药物吸收

1.2提高药物稳定性

1.3增大药物溶解度

1.4降低药物或促透剂的鼻腔毒性

但是通过使用环糊精改善鼻用制剂的在鼻粘膜滞留时间，减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送，并无文献报道。

发明内容：

为克服现有技术中的缺点，我们提供了一种或几种糖皮质激素和/或一种或几种H1受体拮抗剂为活性成分，含有一种或几种药学上可接受的辅料的鼻用药物组合物，其特征的在于，所述药物组合物中作为活性成分的糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂被环糊精和/或其衍生物所包合。

我们通过实验惊奇的发现通过环糊精和/或其衍生物所包合糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂，可以使该制剂在鼻内潴留时间延长，减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送，从而增加药物在鼻内粘膜的吸收，减少药物被胃肠道吞咽的比例，提高了药物在鼻内粘膜的生物利用度，同时还能减少药物的刺激性，较好的避免鼻纤毛运动快速将药物推向咽后壁，使患者30秒钟内尝到药物的特殊滋味，增加患者尤其是儿童患者的顺受性。同时通过这种制剂也可以提高制剂的稳定性。

本发明还公开了上述鼻用药物组合物在制备治疗人或哺乳动物变应性鼻炎药物中的应用。

所述的糖皮质激素包括但不仅限于地塞米松、倍他米松、氟米龙、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、氟轻松、氟替卡松、莫米松、依碳氯替泼诺、瑞美松龙、氟替卡松、倍氯米松、环索奈德、布地奈德、甲泼尼龙、曲安奈德、泼尼卡酯、布替可特(Butixocort)、替泼尼旦(Tipredane)、替可的松(Tixocortol)以及它们可药用的盐或酯的一种或几种，优选丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德、醋丙甲泼尼龙、特戊酸替可的松、地塞米松磷酸钠中的一种或几种。

所述的H1受体拮抗剂包括但不仅限于氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奥洛他定、左西替立嗪及其可药用的盐、酯、光学异构体中的一种或几种。优选氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定中的一种或几种。

所述的环糊精和/或环糊精衍生物包括但不仅限于β-环糊精及其衍生物，优选β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精(CAS：128446-35-5)，2，6-O-二甲基-β-环糊精(CAS：51166-71-3，简称二甲基-β-环糊精，DM-β-CD)，2-羟乙基-β-环糊精(CAS：98513-20-3)，3-羟丙基-β-环糊精；2-O-甲基-β-环糊精(简称甲基-β-环糊精)、部分甲基化环糊精(partly methylatedβ-cyclodextrin)、随意甲基化-β-环糊精(Randomly methlated-β-Cyclodextrin，RM-β-CD)，更优选2-羟丙基-β-环糊精，2-羟乙基-β-环糊精，2，6-O-二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)、2-O-甲基-β-环糊精(简称甲基-β-环糊精)、部分甲基化环糊精(partly methylated β-cyclodextrin)、随意甲基化-β-环糊精(Randomly methlated-β-Cyclodextrin，RM-β-CD)，最优选2，6-O-二甲基-β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精、部分甲基化环糊精、随意甲基化-β-环糊精。

所述的鼻用药物组合物中的糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂被环糊精所包合的工艺为：将β-环糊精或其衍生物、糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂的环糊精包合物或其水溶液。优选制备成环糊精包合物的水溶液。本发明中制备包合物过程中可以是活性成分之一进行包合，另一种成分不包合；也可以是两种成分均被包合，既可以是两种活性成分分别进行包合，也可以是两种活性成分同时被环糊精包合，还可以是同一环糊精先包合皮质激素，再包合H1受体拮抗剂。

上述工艺中，所述的皮质激素和/或H1受体拮抗剂和环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1～20，优选为1∶2～10；皮质激素和/或H1受体拮抗剂与水的重量比为1∶2～20，优选为1∶5～10，皮质激素和/或H1受体拮抗剂与有机溶剂的重量比为1∶3～30，优选为1∶5～15。

本发明所述极性有机溶剂可选六个碳以内的醇、酮、醚、有机胺或其它们类似物中的一种或几种；优选乙醇，丙酮，四氢呋喃，二甲基甲酰胺中的一种或几种；最优选乙醇和丙酮。该有机溶剂的水分要求不高，以配制过程能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用80％-96％的乙醇水溶液，一般的药用乙醇(94％-96％)均可以使用；比如水分不超过10％的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓缩蒸除前加一次，浓缩蒸除过程中再加两次；或者在浓缩蒸除过程分三次加入。配制过程温度要求不严格，0-50℃下都可以，一般室温下20-25℃最好。

稀释水为蒸馏水、无菌水、去离子水、注射用水；优选无菌水、注射用水；更优选注射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程使用的情况下，可以不用加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。

本发明提供的皮质激素和/或H1受体拮抗剂包合物的水溶液稳定性较好，含量稳定，糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂包合物水溶性很好，浓度可以根据配制工艺过程中加入水量来控制，可以控制在含皮质激素和/或H1受体拮抗剂重量1％到15％，方便于下一步的使用。

本发明提供的鼻用药用组合物含有的可药用的辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。

所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。

所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、柠檬酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。

所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。

所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。

所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。

所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。

所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。

所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。

当本发明所述鼻用药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。水的总用量为药物组合物重量的90％至99％。

本发明所述各种药物组合物的非活性药用辅料的用量按照现有技术中鼻用凝胶剂、鼻喷剂、滴鼻剂的常规的用量与比例确定。

本发明所述各种药物组合物都是等渗的，pH优选4～7。

本发明所述的鼻用药物组合物制成鼻用喷雾剂时，可以采用公知的喷雾剂给药形式，使用公知的适用于鼻部给药的定量喷雾器，每次喷雾的用量为30μL至150μL。

本发明所述各种药物组合物中皮质激素的含量为0.02％～1％(重量比)，优选0.05％～0.2％(重量比)。H1受体拮抗剂的含量为0.05％～1％，优选0.1％～0.5％。

与现有技术相比采用本发明所述的皮质激素和/或H1受体拮抗剂包合物制备而成的鼻用药物组合物，除了将糖皮质激素持续效果与H1受体拮抗剂迅速起效的特点结合起来，并降低了两者活性成分的副作用外，所得到的组合物的稳定性有了显著的提高，能够达到中国药典对于鼻喷剂、凝胶剂稳定性的要求，有利于制药工业上的应用，此外，由于应用了环糊精包合物技术，提高了活性成分在鼻内给药时的吸收率，有利于提高组合物的疗效，或降低活性成分的给药量，从而降低了潜在的产生副作用的可能性。同时，由于对活性成分采用了环糊精包合的形式，使得组合物没有了异味感，避免了当组合物从鼻内经鼻咽管流入咽部时对人产生的刺激，提高了该药物组合物的顺应性。

具体实施方式：

所有实施例中使用的卡波姆934均购自北京市海淀会友精细化工厂，所制得的鼻喷剂使用江苏雪豹喷雾罐业有限公司生产的鼻喷剂喷头，

实施例1氢化可的松环糊精包合水溶液的制备

室温下将3-羟丙基β环糊精2g溶于95％乙醇15ml中，加入0.2g氢化可的松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入8ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除乙醇，得到氢化可的松/3-羟丙基β环糊精包合物水溶液，备用。

实施例2醋酸地塞米松环糊精包合水溶液的制备

40±2℃下将2-羟丙基-β-环糊精2g溶于20ml丙酮中，加入0.5g醋酸地塞米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入3mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分两次加入4ml注射用水，除尽丙酮，得到醋酸地塞米松地塞米松/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例3糠酸莫米松环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟乙基-β-环糊精7g溶于20ml无水乙醇中，加入0.5g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入3.5ml注射用水，蒸除乙醇，得到糠酸莫米松/-羟乙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例4环索奈德环糊精包合水溶液的制备

室温下将二甲基-β-环糊精4g溶于10ml丙酮中，加入0.1g环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到环索奈德/二甲基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例5盐酸左西替立嗪环糊精包合物的制备

β-环糊精2.5g加适量蒸馏水于60℃搅拌至其全部溶解，加入0.5g盐酸左西替立嗪，继续搅拌30min后倒入蒸发皿中，于90℃水浴蒸干，干燥器中干燥，研细即得盐酸左西替立嗪/β-环糊精包合物，备用。

实施例6、地氯雷他定环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精4g溶于80％乙醇25ml中，加入0.2g地氯替他定，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例7、盐酸左卡巴斯汀环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟乙基-β-环糊精5g溶于90％醇20ml中，加0.5g盐酸左卡巴斯汀，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入15mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除溶媒，得到盐酸左卡巴斯汀/2-羟乙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例8、醋酸甲泼尼龙包合水溶液的制备

室温下将部分甲基化-β-环糊精3.5g溶于10ml丙酮中，加入0.1g环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸甲泼尼龙/部分甲基化-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例9醋酸曲安奈德包合水溶液的制备

室温下将随意甲基化-β-环糊精3g溶于10ml丙酮中，加入0.2g醋酸曲安奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸曲安奈德/随机甲基化-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例10丙酸倍氯米松包合水溶液的制备

室温下将甲基-β-环糊精3g溶于10ml丙酮中，加入0.15g二丙酸倍氯米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到二丙酸倍氯米松/甲基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例11

实施例1配制氢化可的松包合物水溶液        含氢化可的松1g

实施例7配制盐酸左卡巴斯汀包合物水溶液    含左旋卡巴斯汀50mg

羧甲基纤维素钠                                         0.5g

柠檬酸0.2g            柠檬酸钠  0.28g    氯化钠        至等渗

尼泊金甲酯                                             0.1g

其余为注射用水

操作方法：取出处方量的羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、柠檬酸、氯化钠加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯加入50ml纯化水中，加热至70℃至全溶，放冷后将两份溶液加入处方量的氢化可的松包合物水溶液和盐酸左卡巴斯汀包合物水溶液，加纯化水至100ml，搅匀分装，装好喷头即得鼻喷剂。

实施例12

实施例2配制氢化可的松包合物水溶液        含醋酸地塞米松  1g

实施例7配制盐酸左卡巴斯汀包合物水溶液    含左旋卡巴斯汀  50mg

卡波姆934                                                0.5g

氯化钠  至等渗

苯扎氯铵                                                 0.1g

其余为注射用水

取处方量的卡波姆934，加入10ml注射用水溶胀，另取处方量的苯扎氯铵溶于50ml注射用水中，过滤，加入处方量的氢化可的松包合物水溶液和盐酸左卡巴斯汀包合物水溶液，和溶胀后的卡波姆934，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.5至7.0，在再加入氯化钠至等渗，搅匀即得。

实施例13

实施例3配制的糠酸莫米松包合物水溶液的制备    含糠酸莫米松0.1mg

实施例6配制的地氯雷他包合物水溶液            含地氯雷他定0.1g

羟丙基甲基纤维素      0.2g

丙三醇                5ml

尼泊金甲酯            30mg

氯化钠至等渗

其余为注射用水

取处方量的羟丙基甲基纤维素，氯化钠加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯、加入50ml纯化水中，加热至70℃至全溶，放冷，加入处方量的糠酸莫米松醋酸地塞米松包合物水溶液地氯雷他包合物水溶液搅匀，将pH值调至5.5至6.0，加入剩余的注射用水，搅匀后分装，装好喷头即得鼻喷剂。

实施例14

实施例4配制的环索奈德包合物水溶液    含环索奈德20mg

实施例5配制的盐酸左西替立嗪包合物    含盐酸左西替立嗪1g

将卡波姆用量改为0.1g，其他配方与实施例12相同，按照实施例12的方法配制得到鼻用凝胶剂。

实施例15

实施例3配制的糠酸莫米松包合物水溶液        含糠酸莫米松50mg

实施例5配制的盐酸左卡巴斯汀包合物水溶液    含盐酸左卡巴斯汀20mg

将卡波姆用量改为0.8g，其他配方与实施例12相同，按照实施例12的方法配制得到鼻用凝胶剂。

对比实施例1稳定性对比实验

实验药品：按实施例11～15制得的药物组合物分为实验组A-E，其中鼻喷剂按10ml/瓶分装，凝胶剂采用铝塑复合管10g/管分装。

对照药品：按照实施例11～15的配方，分为对照组A-E，将实施例中的包合物水溶液替换为水溶液或水混悬液，其中不溶于水的活性成分粉碎成D₉₀为30～50μm的微粉，其中鼻喷剂按10ml/瓶分装，凝胶剂采用铝塑复合管10g/管分装。

实验方法，每组取10支(瓶)，按照中国药典2000版附录198页规定的药物稳定性试验指导原则稳定性加速试验，即在相对湿度75％±5％，温度40±2℃条件下放置6个月，分别在1、2、3、6个月末取样一次，以开始实验时的每批样品的平均含量为100％，测样品的有效成分相对含量，数据处理采用SAS系统的成组t检验。

实验结果如下表(n＝10，

)

通过稳定性对比可要看出，在稳定性实验结束时，实验组的有效成分相对含量比相应的对照组有显著提高(P＜0.05)，由此说明采用本发明技术方案制得的鼻用药物组合物，比现有技术中的常规的溶液、水混悬的鼻用制剂能够提供更好的稳定性，从而更利于制药工业上的应用。

对比实施例2活性成分在鼻腔内吸收率实验

实验动物模型及实验装置：大鼠体质量200～300g，雌雄兼用，腹腔注射乌拉坦(2g/kg)麻醉，在平板上进行手术：在颈部做一切口，气管内插入聚乙烯套管与大气相通；另一根管子通过食管插至鼻腔后部，将鼻颚的通道封闭.以防止药液从鼻腔流入嘴里；另取一根聚乙烯管同插入大鼠鼻腔后部的管子相连接，管子的另一端与药液接触。将盛有药液的容器置于37″C恒温磁力搅拌器中，用电子蠕动泵使药液通过鼻腔循环，定时取样测定循环液中药物浓度，以此计算药物的吸收量。

循环液体积分别为5mL，以2.5ml/min的流速使药液在大鼠鼻腔循环，于循环30min后取样，HPLC法测定药物含量。

分组与给药：将实验动物分为对照组A～G与实验组A～G，每组各10只大鼠，实验组给药分别为实施例1～4、8～10制得的活性成分包合物水溶液，用生理盐水将上述包合物水溶液稀释至25mg/L(以活性成分计)的浓度。相应对照组采用同样的活性成分含量的混悬液，所述的活性成分采用D₉₀为30～50μm的微粉。按照上述方法进行实验，得到数据采用SPSS进行成组t检验

HPLC的条件：

设备：HP 1084B液相色谱仪，HP 79850BLC终端和UV检测器

柱材料：Hypersil C18，5um，125×4.6mm

检测波长：242nm

流动相：乙腈∶水＝40∶60

柱温：45℃

流速：约1.2ml/分

实验结果

从上述实验可以看出，采用环糊精包合物水溶液的给药方式，与未经包合的水混悬液相比，活性成分的吸收率有了显著的提高(P＜0.05)，说明采用本发明提供的环糊精包合的方案可以显著提高活性成分在鼻内给药时的吸收率，从实验情况看，采用二甲基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随意甲基化-β-环糊精、部分甲基化-β-环糊精的实验组D-G的吸收率提高幅度还要略高于采用其他β-环糊精衍生物的实验组A-C，说明二甲基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随意甲基化-β-环糊精、部分甲基化-β-环糊精等环糊精衍生物在促进活性成分的鼻内吸收上具有更好的效果。

Claims (10)

1.一种鼻用药物组合物，以一种或几种糖皮质激素和/或一种或几种H1受体拮抗剂为活性成分，含有一种或几种药学上可接受的辅料的鼻用药物组合物，其特征是作为活性成分的糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂被环糊精和/或环糊精衍生物所包合。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的糖皮质激素为地塞米松、倍他米松、氟米龙、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、氟轻松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、依碳氯替泼诺、瑞美松龙、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德、醋丙甲泼尼龙、曲安奈德以及它们可药用的盐或酯的一种或几种。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是所述的糖皮质激素优选丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德以及它们可药用的盐或酯中的一种或几种。

4.如权利要求1至3中任一所述的药物组合物，其特征是所述的H1受体拮抗剂为氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奥洛他定、左西替立嗪及其可药用的盐、酯、光学异构体中的一种或几种。

5.如权利要求1至4中任一所述的药物组合物，其特征是所述的H1受体拮抗剂优选氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定及其可药用盐、酯、光学异构体中的一种或几种。

6.如权利要求1至5中任一所述的药用组合物，其特征是所述的环糊精和/或环糊精衍生物为β-环糊精及其衍生物中的一种或几种。

7.如权利要求6所述的药用组合物，其特征是所述的环糊精和/或环糊精衍生物优选为，β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精，2，6-O-二甲基-β-环糊精，2-羟乙基-β-环糊精，3-羟丙基-β-环糊精；2-O-甲基-β-环糊精、部分甲基化环糊精、随意甲基化-β-环糊精中的一种或几种。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征是所述的环糊精和/或环糊精衍生物更优选为2-羟丙基-β-环糊精，2-羟乙基-β-环糊精，2，6-O-二甲基-β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精、部分甲基化环糊精、随意甲基化-β-环糊精中的一种或几种。

9.如权利要求1至5所述的药物组合物中糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂被环糊精所包合的工艺为：将环糊精或其衍生物、糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂的环糊精包合物或其水溶液。

10.如权利要求6所述的包合工艺，其特征是所述的皮质激素和/或H1受体拮抗剂和环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1～20，皮质激素和/或H1受体拮抗剂与水的重量比为1∶2～20，皮质激素和/或H1受体拮抗剂与有机溶剂的重量比为1∶3～30。