CN102949725A - 一种含有糖皮质激素和nos抑制剂的注射药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种含有糖皮质激素和NOS抑制剂的注射药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和NOS抑制剂，以及一种或多种适用于注射的药物辅料。

Description

一种含有糖皮质激素和NOS抑制剂的注射药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的注射药物组合物。

背景技术

糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。糖皮质激素虽然用途广泛，但在长期或较大剂量使用时，容易造成很多副作用，如柯兴氏综合症，骨质疏松和无菌性股骨头坏死以及诱发及加重感染等。

NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(一氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调、痛觉敏化等副反应的主要机制，同时也有报道将国外公司非甾体抗炎药与一氧化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用(CN200880004081.5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧，由于药理作用含混、副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。

发明内容：

在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，NOS抑制剂与糖皮质激素联合使用进行局部注射，与单用糖皮质激素、NOS抑制剂相比，产生了协同作用，能够显著提高抗炎效果，究其理论可能是其中的一种药将细胞膜上的某些通道打开，更有利于另一种药物进入细胞内。

本发明提供了一种注射药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和NOS抑制剂，以及一种或多种适用于注射的药物辅料。

所述的药物组合物，其特征在于糖皮质激素选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。所述糖皮质激素优选地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、去羟米松、甲泼尼龙、曲安西龙、曲安奈德及其可药用的盐或酯中的一种或几种。

所述的药物组合物，其特征在于NOS抑制剂为氨基酸或其衍生物或S-甲基异硫脲、氨基胍及其盐中的一种或几种。所述的氨基酸或其衍生物为L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸及上述化合物的酯或盐的一种或几种；S-甲基异硫脲、氨基胍及其盐中的一种或几种。

所述的药物组合物，其特征在于糖皮质激素和NOS抑制剂的重量配比为1∶0.1-10。优选为1∶0.5-2。

所述的药物组合物，优选制备成为注射液或粉针剂。

所述的药物组合物，制备成注射液时，所述糖皮质激素的含量为0.001％-5％。优选0.01％-1％。

所述的药物组合物，制备成注射液时，所述的适用注射的药用辅料含有环糊精或其衍生物，所述的环糊精或其衍生物选自α环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ环糊精或其衍生物。所述的β-环糊精或其衍生物可选自羟丙基-β-环糊精、二羟基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，优选为羟丙基-β-环糊精。所述羟丙基-β-环糊精选自2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6-三羟丙基-β-环糊精，优选为2-羟丙基-β-环糊精，所述糖皮质激素与环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1～5。

所述的药用组合物，当加入环糊精或其衍生物时，环糊精或其衍生物用于增加活性成分的溶解度，采用环糊精或其衍生物增溶的方法如下：将环糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到活性成分增溶溶液，所得增溶溶液可以直接用来配制注射液。所述增溶溶液，可以为活性成分部分或全部被环糊精包合，也可以是活性成分未被包合，即所述药物组合物中，可以为活性成分部分或全部被环糊精包合，也可以是NOS抑制剂环糊精未被包合。

所述的药物组合物，当配制成注射液时，所述的适用于注射的药用辅料包括水和附加剂，所述附加剂包括但不仅限于pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、乳化剂、稳定剂、助悬剂的一种或几种。所述pH调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。优选为磷酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、盐酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。所述渗透压调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。所述抗菌防腐剂选自苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞。所述的药物组合物，其特征在于所述抗氧化剂为维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种。所述的助溶剂选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、苯甲醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、聚维酮、聚乙二醇-40、蓖麻油、卵磷脂。所述助悬剂选自明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、果胶。所述稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠。

所述的药物组合物，当制成粉针剂时，所述的适用于注射的药物辅料包括赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂、稳定剂、渗透压调节剂，乳化剂中的一种或几种

所述的赋形剂包括但不仅限于葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种，所述的pH调节剂包括但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。所述渗透压调节剂包括但不仅限于氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。所述的抗氧化剂包括但不仅限于无水亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、维生素C中的一种或几种。所述的稳定剂包括但不仅限于环糊精或其衍生物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选环糊精或其衍生物。

所述环糊精或其衍生物包括β-环糊精或其衍生物，γ-环糊精或其衍生物、α-环糊精或其衍生物；所述β-环糊精或其衍生物为β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精中的一种或几种；α-环糊精或其衍生物；γ-环糊精或其衍生物，为γ-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精中的一种或几种。所述羟丙基-β-环糊精为2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，6-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6-三羟丙基-β-环糊精中的一种或几种，所述的甲基-β-环糊精选自部分甲基化环糊精(partly methylated β-cyclodextrin)、随意甲基化-β-环糊精(RandomLy methlated-β-Cyclodextrin，RM-β-CD)2，6-O-二甲基-β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精中的一种或几种；α环糊精或其衍生物优选α环糊精。

所述环糊精或其衍生物优选羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、γ-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、α-环糊精中的一种或几种，更优选2-羟丙基-β-环糊精。

本发明提供的将糖皮质激素和NOS抑制剂复方组合物，在用于治疗实验动物的佐剂关节炎时，表现出意想不到的协同效果，说明与NOS抑制的联用能够显著的提高糖皮质激素的抗炎效果，尤其可以用于治疗某些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。

具体实施方式

一、含药环糊精液体的制备

实施例1、糖皮质激素环糊精增溶液的制备

实施例号	糖皮质激素	环糊精
			1-1	醋酸地塞米松	2-羟丙基-β环糊精
1-2	二丙酸倍他米松	2，3，6-三羟丙基-β-环糊精
			1-3	醋酸曲安奈德	α环糊精
1-4	醋酸甲泼尼龙	γ环糊精
			1-5	氢化可的松	2-羟丙基-β环糊精
1-6	泼尼松龙	2-羟丙基-β环糊精

室温下将环糊精6g溶于95％乙醇100ml中，氮气保护下加入1g糖皮质激素，搅拌溶清，再搅拌30分钟，过滤，加入50ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除乙醇，得到糖皮质激素/环糊精溶液，备用。

实施例2、NOS抑制剂环糊精增溶溶液的制备，得到的环糊精增溶溶液

实施例号	NOS抑制剂	环糊精
			2-1	N-硝基-L-精氨酸	2-羟丙基-β环糊精
2-2	N-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐	2-羟丙基-β环糊精
			2-3	N-单甲基-L-精氨酸	2-羟丙基-β环糊精
2-4	N-单甲基-L-精氨酸单乙酸酯	2-羟丙基-β环糊精
			2-5	S-甲基异硫脲硫酸盐	α环糊精
2-6	S-甲基异硫脲	2-羟丙基-β环糊精
			2-7	氨基胍盐酸盐	2-羟丙基-β环糊精
2-8	氨基胍硝酸盐	γ-环糊精
			2-9	L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸	2-羟丙基-β环糊精
2-10	Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸	2-羟丙基-β环糊精

室温下将环糊精5g溶于95％乙醇100ml中，氮气保护下加入1gNOS抑制剂，搅拌，再搅拌30分钟，过滤，加入50ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除乙醇，得到NOS抑制剂/环糊精液体，氮气保护下备用。

制剂实施例1(含有环糊精的注射液)

活性成分：

氢化可的松环糊精增溶溶液(1-5)                  相当于氢化可的松10.0g

氨基胍盐酸盐环糊精增溶溶液(2-7)                折合氨基胍1g

辅料：

取处方量氢化可的松环糊精增溶溶液、氨基胍盐酸盐环糊精增溶溶液、丙二醇、焦亚硫酸钠、氯化钠溶于部分注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为6.8，补加注射用水至1000ml，灭菌，无菌分装即得。得到注射液剂量为氢化可的松10mg/ml，氨基胍1mg/ml。

制剂实施例1-1

活性成分为

氢化可的松环糊精增溶溶液(1-5)                相当于氢化可的松10.0g

其他配方与工艺按照制剂实施例1制备得到注射液，剂量为氢化可的松10mg/ml

制剂实施例1-2

活性成分为

氨基胍环糊精增溶溶液(1-5)                        相当于氨基胍1g

其他配方与工艺按照制剂实施例1制备得到注射液，剂量为氨基胍1mg/ml

制剂实施例2(含有环糊精的注射液)

醋酸曲安奈德环糊精增溶溶液(1-3)            相当于醋酸曲安奈德10.0g

S-甲基异硫脲环糊精增溶溶液(2-6)            相当于S-甲基异硫脲10.0g

辅料：

取处方量醋酸曲安奈德环糊精增溶溶液、S-甲基异硫脲环糊精增溶溶液、丙二醇、焦亚硫酸钠、氯化钠溶于部分注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为6.8，补加注射用水至1000ml，灭菌，无菌分装即得。得到注射液剂量为醋酸曲安奈德10mg/ml，S-甲基异硫脲10g/ml。

制剂实施例2-1

活性成分为

醋酸曲安奈德环糊精增溶溶液(1-3)                相当于醋酸曲安奈德10.0g

其他配方与工艺按照制剂实施例2制备得到注射液，剂量为醋酸曲安奈德5mg/ml

制剂实施例2-2

S-甲基异硫脲环糊精增溶溶液(2-6)                相当于S-甲基异硫脲10.0g

其他配方与工艺按照制剂实施例2制备得到注射液，剂量为S-甲基异硫脲5mg/ml

制剂实施例3(含有环糊精的注射液)

二丙酸倍他米松环糊精增溶溶液(1-2)              相当于倍他米松5.0g

L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸环糊精增溶溶液(2-9)相当于L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸10g

辅料：

亚硫酸氢钠          1g

甘油                至等渗

加注射用水至        1000ml

取处方量二丙酸倍他米松环糊精增溶溶液、L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸环糊精增溶溶液、亚硫酸氢钠、氯化钠溶于部分注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.5，补加注射用水至1000ml，灭菌，无菌分装即得。得到注射液剂量为二丙酸倍他米松5mg/ml，L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸10.0mg/ml。

制剂实施例3-1

活性成分为

二丙酸倍他米松环糊精增溶溶液(1-2)                    相当于二丙酸倍他米松5.0g

其他辅料配方与工艺按照制剂实施例3制备得到注射液，剂量为二丙酸倍他米松5mg/ml

制剂实施例3-2

活性成分为

L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸环糊精增溶溶液(2-9)  相当于L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸  10.0g

其他配方与工艺按照制剂实施例3制备得到注射液，剂量为L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸10mg/ml

制剂实施例4

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水，加入处方量的N-硝基-L-精氨酸环糊精增溶溶液、磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠1mg、N-硝基-L-精氨酸10mg。

制剂实施例4-1

活性成分为

地塞米松磷酸钠                        1.0g

其他辅料配方与工艺按照制剂实施例4制备得到注射液，剂量为地塞米松磷酸钠1mg/ml

制剂实施例4-2

活性成分为

N-硝基-L-精氨酸环糊精增溶溶液  相当N-硝基-L-精氨酸    10g

其他辅料配方与工艺按照制剂实施例4制备得到注射液，剂量为N-硝基-L-精氨酸10mg/ml

制剂实施例5微乳注射液

活性成分：

醋酸地塞米松                         5.0g

Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸        2.5g

辅料：

1)油相配制：，取注射用大豆油、大豆卵磷脂、油酸置于容器中，加热至熔融，再加入醋酸地塞米松，搅拌混合均匀后，温度保持在72士2℃；

(2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸加入水置于容器中，加热，温度保持在65±2℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，高速剪切分散(6000rpm)，形成初乳；

(4)将步骤(3)得到的初乳降温至室温，用NaOH调节PH值至6.1后再次高速剪切分散(6000rpm)，过0.22μm微孔滤膜，灭菌，无菌分装即得。

得到注射液每ml含有醋酸地塞米松5mg，Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸2.5mg

制剂实施例5-1

活性成分为

醋酸地塞米松                5.0g

其他辅料配方与工艺按照制剂实施例5制备得到注射液，剂量为醋酸地塞米松5g/ml

制剂实施例5-2

活性成分为

Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸2.5g  相当Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸2.5g其他辅料配方与工艺按照制剂实施例5制备得到注射液，剂量为Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸2.5mg/ml

制剂实施例6粉针剂

(1)将环糊精溶于20％处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠和N-单甲基-L-精氨酸溶解

(2)将磷酸盐溶于80％处方量注射用水中加入甘露醇并使之溶解

(3)将上述2溶液合并后混匀

(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。

喷雾干燥条件如下：

热空气流量：0.80m³/min

入口温度：100℃

出口温度：65℃

喷雾压力：120kpa

药液流速：5mL/min

(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/10mg/120.0mg(地塞米松磷酸钠/N-单甲基-L-精氨酸/总重量)。

制剂实施例6-1

活性成分为

地塞米松磷酸钠            10g

其他辅料配方与工艺按照制剂实施例6制备得到注射液，剂量为地塞米松磷酸钠10mg/l

制剂实施例6-2

活性成分为

N-单甲基-L-精氨酸    20g

其他辅料配方与工艺按照制剂实施例6制备得到注射液，剂量为N-单甲基-L-精氨酸20mg/ml

制剂实施例7粉针剂

配制方法如下：

1、称取处方量NaHCO₃，加入100ml注射用水使溶解，备用。

2、称取处方量NaH₂PO₄·H₂O，加入100ml注射用水使溶解，备用。

3、称取处方量Na₂HPO₄，加入100ml注射用水使溶解，备用。

4、称取处方量主药，加入500ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO₃溶液，水浴加热至70-80℃并搅拌下，加入NaH₂PO₄·H₂O溶液，再加入Na₂HPO₄溶液，加入N-单甲基-L-精氨酸单乙酸酯环糊精增溶溶液，补足注射用水至1000ml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。

5、将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。

6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。

冻干工艺如下，

1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。

2)升华干燥：

控制真空度在1.33Pa以下，逐渐升温。设定油温为-10℃，维持18小时，使品温升至-10℃。

3)二次干燥：

保持真空度在30-40Pa，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。

4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。得到产品相当于每瓶含有甲泼尼龙40mg、N-单甲基-L-精氨酸单乙酸酯10mg。

制剂实施例7-1

活性成分为

琥珀酸甲泼尼龙        50.69g，NaHCO3                8.97g

其他辅料配方与工艺按照制剂实施例6制备得到冻干粉针剂，剂量为甲泼尼龙40mg/瓶

制剂实施例7-2

活性成分为

N-单甲基-L-精氨酸单乙酸酯环糊精增溶溶液(2-4)相当N-单甲基-L-精氨酸单乙酸酯10g其他辅料配方与工艺按照制剂实施例6制备得到冻干粉针剂，剂量为N-单甲基-L-精氨酸单乙酸酯10mg/瓶

药理实施例1

1.动物模型的建立与分组

选用造模成功的SD雌性大鼠，6～8周龄，重量160～180g，每组10只，造模采用冯芳等(佐剂性关节炎大鼠模型的实验研究，冯芳等，天津药学2004年4月第16卷2月，1～4)公开的方法制备大鼠佐剂型关节炎模型。

1.1试药：液体石蜡(化学纯)，江苏鸿声化工厂(批号20060115)；羊毛脂(化学纯)，中国上海华亭羊毛脂厂；冻干注射用灭毒卡介苗(BCG)，50mg/瓶，上海生物制品研究所(批号060401，060402，060609，060401)。

1.2造模，采用上述冯芳等公开的方法配制弗氏完全佐剂(FCA)，并按照该文献公开的方法造模，采用BCG浓度为20mg/ml的FCA在大鼠右后肢足跖皮内注射，每次注射量为0.1ml，注射24小时后测量左右后肢，以踝关节直径增长幅度≥2mm、后爪体积增长幅度≥0.8ml为造模成功。在试验中密切关注继发肿胀情况。

1.3给药情况按照下表，实验组1～7-2分别采用制剂实施例1～7-2得到的注射剂，实验组8是分别给予实验组4-1、4-2的药物，间隔1小时，其中1^#剂量为糖皮质激素剂量(实验组7、7-1的糖皮质激素剂量以甲泼尼龙计)，2^#剂量为NOS抑制剂剂量。对照2为阴性对照组采用生理盐水代替上述试剂进行造模，均为右后肢踝关节关节腔注射，对照1为模型组

2.给药试验与实验结果

于造模成功后第1天开始每天在相应试验组按照上述方法进行给药，从给药后第一天起测量致炎侧(右后肢)肿胀度变化情况并目视观察对侧(左后肢)继发肿胀情况，连续给药12d。

对侧激发肿胀评分采用关节炎5级评分法：0分：无关节炎；1分：关节有红色斑点或轻度肿胀；2分关节中度红肿；3分：关节重度红肿；4分关节严重红肿并不能负重，

肿胀情况采用足容积(ml)表示，正常

具体情况见下表

给药后不同时间致炎侧(右后肢)肿胀情况表(右侧足容积)(

n＝10)

从上表中数据可以看出，采用复方制剂的实验组1～7与模型组相比，在试验大鼠右后肢肿胀的治疗上均具有显著疗效(P＜0.05)，治疗效果也显著好于单用糖皮质激素注射的实验组1-1～7-1和单用NOS抑制进行注射的(P＜0.05)。而单用NOS抑制进行注射的实验组1-2～7-2，治疗效果并不明显，说明当两种药物进行联用时，产生了显著协同的治疗效果，通过实验组8与实验组4之间的比较，两类药物间隔使用的效果明显不如同时使用的治疗效果，说明这两种药物同时注射使用才能较好的产生协同作用。

从模型组的肿胀程度变化可以看出从造模后第8天起，试验大鼠的右后肢在原发性肿胀的同时发生了继发肿胀，实际上在对侧的左后肢上，继发肿胀表现的更为明显。通过下表可以看出不同组别的试验动物在给药12d后对侧的左后肢肿继发胀程度变化。

不同组别试验动物的继发肿胀情况，五级评分法

从对对侧后肢继发肿胀的治疗情况看，采用复方制剂的实验组1-7，继发肿胀情况远远好于仅采用了激素注射实验组1-1～7-1，而仅采用了NOS抑制剂的实验组1-2～7-2，对继发肿胀几乎无抑制作用，通过实验组8与实验组4之间的比较，两类药物间隔使用的效果明显不如同时使用的治疗效果，说明这两种药物同时注射使用才能较好的产生协同作用。说明本发明提供的复方制剂，在治疗作为类风湿性关节炎的动物模型——实验动物佐剂关节炎时，对肢体的继发肿胀也有比较好的抑制作用，说明当本发明提供的可用于治疗人或哺乳动物的类风湿型关节时，能够产生意想不到的治疗效果。

Claims (10)

1.一种注射药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和NOS抑制剂，以及一种或多种适用于注射的药物辅料。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述糖皮质激素选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于NOS抑制剂为氨基酸或其衍生物或S-甲基异硫脲、氨基胍及其盐中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物，其特征在于糖皮质激素和NOS抑制剂的重量配比为1∶0.1-10。

5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于制备成为注射液或粉针剂。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是制备成注射液时，所述糖皮质激素的含量为0.001％-5％。

7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是制备成注射液时，所述的适用注射的药用辅料含有环糊精或其衍生物，选自α环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ环糊精或其衍生物。

8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是配制成注射液时，所述的适用于注射的药用辅料包括水和附加剂。

9.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是当制成粉针剂时，所述的适用于注射的药物辅料包括赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂、稳定剂、渗透压调节剂，乳化剂中的一种或几种。

10.如权利要求7所述的药用组合物，将部分或全部活性成分制备成为环糊精或其衍生物的包合物，所述包合物的制备方法如下：将环糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到活性成分包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用来配制药物组合物。