CN101347436A - 甲泼尼龙及其衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗变应性鼻炎的药物组合物，由作为活性成分的甲泼尼龙或其可药用的盐或酯化物中的一种或几种和一种或几种适用于鼻腔内部局部作用的非活性成分组成的药物组合物组成。

Description

甲泼尼龙及其衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的应用

技术领域：

本发明涉及一种用于治疗变应性鼻炎的药物组合物。

背景技术：

变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人，主要原因有：

(一)吸入性变应原：如室内、外尘埃、尘螨、真菌、动物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性发作；植物花粉引起者多为季节性发作。

(二)食物性变应原：如鱼虾、鸡蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特别是某些药品，如磺胺类药物、奎宁、抗生素等均可致病。

(三)接触物如化妆品、汽油、油漆、酒精等。

其他可能是某些细菌及其毒素，物理因素(如冷热变化，温度不调)，内分泌失调或体液酸碱平衡失调等病因均可致病。也可由于多种因素同时或先后存在而致病。

对变应性鼻炎的药物治疗，现有技术主要采用以下几种药物：

(1)抗组胺药

(2)抗胆碱药

(3)减充血剂

(4)肥大细胞膜稳定剂

(5)糖皮质激素

(6)白三烯拮抗剂

而在2001年由世界各国专家制定了过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis andits impact on asthma.ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。而理想的鼻用糖皮质激素应具备以下几个条件

(1)受体亲和力(receptor-binding affinity)高，效价强度(potency)高；

(2)不影响对下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴

(3)局部安全性高

甲泼尼龙(Methylprednisolone)是一种人工合成的不含卤素的糖皮质激素药物，，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍。而盐皮质激素样作用(如水、钠潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1/200，并显著小于强的松，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用较弱，且该药本身即以活性成分形式存在，起效迅速。

甲泼尼龙的衍生物主要为其可药用的酯化物，现有技术的甲泼尼龙衍生物主要为醋酸甲泼尼龙醋酸，醋丙甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠等

甲泼尼龙及其衍生物由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、过敏状态、神经系统疾病、胃肠道疾病、器官移植等。在现有技术中使用甲泼尼龙进行治疗时，多用于危重疾病的急性期和危重期，治疗上多采用大剂量甲泼尼龙注射剂冲击疗法和常规甲泼尼龙片维持治疗的联合给药方案，通过短期内大剂量静脉注射甲泼尼龙，可迅速控制病情恶化，达到快速奏效，同时避免了严重的副作用。在冲击治疗一个疗程后，改为口服甲泼尼龙片治疗，这样既可以继续维持药物的治疗作用，又减轻了患者的治疗痛苦和治疗费用，提高患者的依从性。甲泼尼龙片除了与注射剂冲击治疗之外，临床上也可单独应用于上述疾病的控制和维持治疗。根据不同疾病的治疗需要，甲泼尼龙片剂的初始剂量可在每天4～48mg，经过一段时间的充分治疗，临床症状出现好转后，应在适当的时段内逐量递减初始剂量，直至减少到最佳维持剂量。目前临床上的维持口服维持剂量为2mg/d～4mg/d(以甲泼尼龙计)然而，即使在该维持剂量上，由于甲泼尼龙的起效不需要经过肝脏代谢，所以口服时无法避免的会出现糖皮质激素的全身性副作用。

在甲泼尼龙的衍生物中，有些衍生物具有特别的局部抗炎活性，如醋丙甲泼尼龙，(Methylprednisolone aceponate，MPA，CAS：86401-95-8)，是由德国ScheringAG厂合成生产的，据中国文献，银屑病的外用疗法，靳培英等，国外医学皮肤性病学分册1997年第23卷第1期，22～27，报道了醋丙甲泼尼龙能广泛用于治疗银屑病，抗炎活性比氯倍他索稍强。是一种低致萎缩而抗炎效果强的无卤素基团的超强糖皮质激素。

目前用于治疗变应性鼻炎的几种糖皮质激素最具代表性的一线治疗药物是葛兰素集团开发的丙酸氟替卡松，为一种含卤素的糖皮质激素。现有研究表明，含有卤素的糖皮质激素，虽然抗炎活性较强，但是上述的含卤素的激素在长期外用时可以造成局部皮肤萎缩、毛细血管扩张等问题。而且，由于含卤素的皮质激素合成困难，原料药成本较高，使得，以上述糖皮质激素为活性成分的治疗变应性鼻炎的药物制剂普遍价格较高。

治疗变应性鼻炎的糖皮质激素鼻喷剂制剂代表为：丙酸氟替卡松鼻喷雾剂(辅舒良，50μg/喷，葛兰素威康)。

发明内容：

为了解决现有技术中的问题，提供一种抗炎活性高、不良反应小，所需皮质激素用量小，适用于长期使用的药物组合物和其在制备治疗变应性鼻炎药物中的应用。

本发明公开了甲泼尼龙或其可药用的盐或酯化物在制备治疗鼻腔内部炎症药物中的应用。

本发明公开了以甲泼尼龙及其衍生物的为活性成分的药物组合物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的应用。

本发明还提供了一种含有以甲泼尼龙或其可药用的盐或酯化物中的一种或几种为活性成分和一种或几种适用于鼻腔内部的非活性成分的药物组合物。

所述的甲泼尼龙或其可药用的盐或酯化物可以是但不仅限于，甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠。优选甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙，特别优选醋丙甲泼尼龙。

所述的药物组合物的可药用的非活性成分可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。

所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。

所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。

所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。

所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。

所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。

所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。

所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。

所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。

所述药用组合物的活性成分还可以含有但不仅限于公知的适用于鼻腔内部局部给药的减充血剂、抗组胺剂，肥大细胞稳定剂，所述的减充血剂可以是但不仅限于麻黄素、丁苄唑啉、萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉，优选羟甲唑啉；所述的抗组胺剂可以是但不仅限于苯海拉明、氯苯那敏、西替利嗪、特非那定、非诺芬丁(fenofexadine)、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、左旋卡巴斯汀，氮卓斯汀和阿扎替丁(azatidine)；肥大细胞稳定剂可以是但不仅限于色甘酸钠、萘多罗米。适用于局部经鼻给药的粘液溶解剂为乙酸半胱氨酸、愈创甘油醚和羧甲半胱氨酸(mucocysteine)。所述的非糖皮质激素的活性成分的用量为根据这些药剂的已知用途，并考虑给药方法和受治疗者的年龄、体重和状况，治疗有效量的上述药剂可由普通技术人员决定。

本发明所述各种药物组合物中甲泼尼龙及其衍生物的的含量为0.02％～0.2％(重量比)，优选0.05％～0.1％(重量比)。

本发明所述的各种药物组合物中的固体活性与非活性成分都使用机械粉碎或者喷雾干燥的方式制成10μm至100μm的微粒。

本发明所述的各种药物组合物pH值为5.5至7.0。

当本发明所述药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。水的用量为药物组合物重量的90％至99％。

本发明所述各种药物组合物的非活性药用辅料的用量按照现有技术中鼻用凝胶剂、鼻喷剂的常规的用量与比例确定。

本发明所述各种药物组合物都是等渗的。

本发明所述的药物组合物在治疗人类变应性鼻炎时，所用的药物组合物的日用量为0.1g～1g；相应的，所用的甲泼尼龙及其衍生物的日剂量以甲泼尼龙计为20μg至500μg，优选为50μg至200μg，每日可以使用2～8剂。具体的剂量可以按照病情不同由普通技术人员决定。人的体重以50kg计。

本发明所述的组合物，可以制成滴鼻液、喷鼻剂、鼻用凝胶剂、鼻用喷雾凝胶剂。鼻用膜剂等适用于局部鼻内给药的剂型。优选滴鼻液、喷鼻剂、鼻用凝胶剂，特别优选鼻用喷雾凝胶剂、和鼻用凝胶剂。

本发明所述的药物组合物制成鼻用喷雾剂或鼻用喷雾凝胶剂时，可以采用公知的喷雾剂给药形式，使用公知的适用于鼻部给药的定量喷雾器，每次喷雾的用量为30μL至150μL。

本发明所述的药物组合物制成的滴鼻液时，每次用量为30μL至150μL。

除了变应性鼻炎，所述的药物组合物也可以用于制备治疗其他鼻腔内部炎症如急慢性鼻窦炎及鼻息肉的药物，还可以用于制备鼻息肉手术后的治疗药物。甚至还可以作为滴耳剂使用，治疗中耳或内耳炎症。

在现有技术中，甲泼尼龙及其衍生物由于能够产生较强的全身性作用，因此通常被认为不适用于包括鼻部局部作用在内的局部作用。而采用本发明技术方案所述的鼻部局部给药组合物，与现有技术中采用口服的甲泼尼龙相比，通过研究实验，我们惊奇的发现，由于采用了本发明技术方案公开的鼻部局部给药方式，大幅度降低了甲泼尼龙及其衍生物的治疗剂量，从而在治疗变应性鼻炎的同时显著的降低了甲泼尼龙及其衍生物的全身性作用，使甲泼尼龙及其衍生物的全身性作用降低到了与传统的鼻用糖皮质激素如丙酸氟替卡松相近的效果，而甲泼尼龙及其衍生物，尤其是具有特别的局部抗炎活性醋丙甲泼尼龙，在本发明公开的使用剂量下全身副作用与丙酸氟替卡松相比已无显著差异，而局部抗炎活性与丙酸氟替卡松相当。特别的，由于醋丙甲泼尼龙是一种不含卤素的超强局部作用糖皮质激素，通过试验实施例2中的皮肤萎缩实验表明，同样药物浓度的甲泼尼龙及其衍生物药物，尤其是醋丙甲泼尼龙能够较长时期使用而没有明显的致皮肤萎缩作用，相应的可以得出，在鼻部局部给药时，也能够避免对鼻粘膜和鼻内组织的致萎缩作用。因此在对变应性鼻炎的治疗上，采用本发明的技术方案，尤其是以醋丙甲泼尼龙为活性成分的鼻部局部给药组合物，在治疗变应性鼻炎时达到的综合效果至少与丙酸氟替卡松相当，同时由于甲泼尼龙及其衍生物的原料药的价格远低于丙酸氟替卡松原料药，因此在使用以甲泼尼龙及其衍射物尤其是醋丙甲泼尼龙为活性成分的鼻部局部作用的药物组合物在制备治疗变应性鼻炎的药物时能够具有更低的成本优势。

下面结合具体实施方式进一步说明本发明的技术方案，本发明的具体实施方式是为了更好的理解和实施本发明，不能解释为任何对本发明的实施范围的限制。

具体实施方式：

为了便于鼻内吸收起效，本发明所用的固体活性在配制前均须要用机械粉碎或其他形式粉碎成10μm至100μm的细碎粉末。所有实施例中使用的卡波姆934均购自北京市海淀会友精细化工厂，所制得的鼻喷剂使用江苏雪豹喷雾罐业有限公司生产的鼻喷剂喷头，采用本发明所有实施例1至14配制的组合物均为100ml。所制得的各种药物组合物均需灭菌。

实施例1

甲泼尼龙                20mg

盐酸麻黄碱              0.5g

丙三醇                  5ml

卡波姆934               300mg

5％尼泊金乙酯乙醇溶液   600μL

取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入50ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的盐酸麻黄碱、甲泼尼龙、5％尼泊金乙酯乙醇溶液，以20ml纯化水分散，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量1mol/L的氢氧化钠调pH值至6.0至7.0，加纯化水至100ml即得。

实施例2

实施例1所述的方案，活性成分改为：

醋丙甲泼尼龙            25mg

左旋卡巴斯汀            20mg

将卡波姆934的用量调整至200mg，其他成分和配制方法与实施例1相同，将配制好的药物组合物分装，装好喷头即得鼻喷雾凝胶剂。

实施例3

醋丙甲泼尼龙    50mg

羧甲基纤维素钠  0.4g

尼泊金甲酯      30mg

丙三醇          5ml

取处方量的羧甲基纤维素钠，氯化钠加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯、加入50ml纯化水中，加热至70℃至全溶，放冷将两份溶液混合加入处方量的醋丙甲泼尼龙，搅匀，将pH值调至5.5至7.0，加入剩余的注射用水。即得滴鼻液。

实施例4

按照实施例3的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为：

醋丙甲泼尼龙    0.15g

盐酸麻黄素      0.5g

实施例5

按照实施例3的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为

醋丙甲泼尼龙    100mg

盐酸萘甲唑啉    0.5g

实施例6

按照实施例3的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为

醋酸甲泼尼龙    75mg

色甘酸钠        0.5g

实施例7

甲泼尼龙        50mg

磷酸二氢钠      0.8g

磷酸氢二钠      0.5g

苯扎溴铵        10mg

吐温-80         0.1g

羟丙基纤维素    0.4g

取处方量的羟丙基纤维素、苯扎氯铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吐温-80，加入50ml纯化水中搅匀过滤，将加入处方量的醋丙甲泼尼龙，搅匀，将pH值调至5.5至7.0，加入剩余的注射用水。即得滴鼻液。

实施例8

按照实施例7的配制方法，将处方中的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠改为醋酸钠1.0g配制后用1mol/L的醋酸将pH值调至5.5～7.0

实施例9

按照实施例7的配制方法，在处方中加入抗坏血酸10mg，其他均不变。

实施例10

按照实施例7的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为

醋丙甲泼尼龙    0.2g

实施例11

按照实施例7的配制方法，辅料的配方不变，将活性成分改为

磺庚甲泼尼龙    20mg

盐酸氮卓斯汀    100mg

实施例12

醋丙甲泼尼龙    25mg

卡波姆934       10mg

氯化钠          0.9g

苯扎氯铵        10mg

取处方量的卡波姆934，加入10ml注射用水溶胀，另取处方量的氯化钠、苯扎氯铵溶于50ml注射用水中，过滤，加入处方量的醋丙甲泼尼龙，和溶胀后的卡波姆934，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.5至7.0，搅匀即得。

实施例13

按实施例3的配制方法，将活性成分改为

醋丙甲泼尼龙25mg

非活性成分中：

羧甲基纤维素钠改为羟丙基甲基纤维素0.2g

实施例14

按实施例13的配制方法，将活性成分改为

甲泼尼龙20mg

实施例15

醋丙甲泼尼龙    50mg

凡士林          80g

液状石蜡        10g

羊毛脂          10g

苯扎氯铵        15mg

将处方量的苯扎氯铵、醋丙甲泼尼龙、加注射用水2ml调成混悬液<1>，将处方量的凡士林、液状石蜡、羊毛脂混匀制成膏剂基质，将适量基质逐渐加入到混悬液<1>中，搅匀直至水吸尽后加入余量的基质混匀。

实施例16

按照实施例15的配制方法，将活性成分改为

甲泼尼龙  0.2g

盐酸麻黄素0.5g

试验实施例1

通过本实验实施例证明本发明技术方案所得的药物组合物与作为对比的丙酸氟替卡松鼻喷剂对OVA致敏的豚鼠变应性鼻炎治疗效果对比。

实验动物：成年豚鼠40只，体重500±50g，雌雄不限。分为

阴性对照组

阳性对照组

实验组A(醋丙甲泼尼龙，采用实施例13制得的药用组合物滴鼻)

实验组B(甲泼尼龙，采用实施例14制得的药用组合物滴鼻)

实验组C(丙酸氟替卡松，采用市售辅舒良鼻喷剂滴鼻，可用生理盐水适当稀释)

实验药物：鸡卵白蛋白(OVA，美国Sigma公司，V级)、组胺(美国Sigma公司)。佐剂氢氧化铝的制备：根据反应式(AlCl+NaOH(OH)+NaCl)进行制备。反应产物经过反复混匀、水分抽吸和洗涤可得到新鲜配制胶溶状态的氢氧化铝佐剂。4％利多卡因(自行配制)、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂(辅舒良，50μg/喷，葛兰素威康)。

造模：按照中国文献：卵白蛋白经鼻致敏建立变应性鼻炎动物模型，吴港生等，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2005年3月第40卷第3期，176～180；公开的致敏、激发方法分别阳性对照组、各个实验组对进行造模。，同时对阴性对照组，喷入同样量的生理盐水作为对照。

实验方法：

造模后二天，实验各组按5μg/kg剂量(分别以氟替卡松和甲泼尼龙计)给药，阳性对照组用生理盐水代替，在给药的第1、3、5天，除阴性对照组外，其余各组鼻腔内用1％的OVA溶液20μL×2攻击(每鼻孔一次)，阴性对照组用生理盐水代替。分别记录攻击后30min内动物搔鼻、打喷嚏次数，攻击后30min，将2mm×30mm滤纸条放入鼻腔内，其中一端于鼻腔外固定，留置5min，取出后准确称量鼻腔分泌物量。然后将受试动物处死，取血样测定血清皮质醇水平。保留面颅，置入1％福尔马林液中固定7d后用5％的硝酸脱钙，常规制备组织切片，于光镜下观察。根据鼻粘膜水肿、充血、炎症细胞浸润程度及嗜酸性粒细胞数量等按炎症程度评分(评分标准：0：阴性，无上述阳性病理特征；1：轻度，组织水肿不明显，炎细胞及嗜酸细胞少；2：中度，组织水肿明显，炎细胞及嗜酸细胞量中等；3：重度，组织水肿严重，血管高度扩张，炎细胞及嗜酸细胞量多)。数据处理采用SAS系统的成组t检验。

实验结果：

1.1对豚鼠鼻腔分泌物量的影响见表1：

从表1中可以看出与阳性对照组相比，各个实验组的不同日测定的鼻腔分泌物量均具有显著性(P＜0.05)，A组不同日测定的鼻腔分泌物与C组不同日测定鼻腔分泌物相比不具有显著性(P＞0.05)。

1.2对豚鼠打喷嚏次数的影响

从表2中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组的不同日的喷嚏数均具有显著性(P＜0.05)，而A组与B组的不同日喷嚏数与C组的不同日喷嚏数相比均不具有显著性。

1.3对豚鼠搔鼻次数的影响

从表3中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组的不同日的搔鼻数均具有显著性(P＜0.05)，而A组与B组的不同日搔鼻数与C组的不同日搔鼻数相比均不具有显著性。

1.4对豚鼠鼻组织学的影响

从表4中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组的鼻组织学评分相比均具有显著性(P＜0.05)，而A组与B组的鼻组织学评分与C组的鼻组织学评分相比均不具有显著性。

1.5对豚鼠血清皮质醇水平的影响

从表5中可以看出，A，B，C三组的血清皮质醇水平两两相比均无显著性。

试验实施例2局部作用皮肤萎缩实验

实验动物：白色幼年豚鼠30只，体重300g±20g

实验药物：A组药物，丙酸氟替卡松鼻喷雾剂(辅舒良0.5％w/w)

          B组药物，实施例3制得的药物组合物(0.5％w/w，醋丙甲泼尼龙)。

分组与实验：将豚鼠随机分为两组，A组(丙酸氟替卡松鼻喷雾剂)，B组(实施例3制得的药物组合物)、

将将每只豚鼠背部左右两侧对称部位各选3cm×3cm的区域，剃毛，用棉签分别蘸取相应组别应用的药物组合物均匀涂于一侧背面，另一侧面用无菌生理盐水涂抹作自身对照。每天涂药二次，连续用药，于用药后第25天将每组豚鼠停药，将豚鼠处死并分别取背部用药区及对照区皮肤，测量用药区皮肤厚度与对照区皮肤厚度之比以确定皮肤萎缩程度。结果见表6

与A组相比，B组的皮肤萎缩程度具有限制性(P＜0.05)，由此说明甲泼尼龙的及其衍生物尤其是醋丙甲泼尼龙在局部作用时，副作用更小。机体的耐受性更好。

Claims (10)

1、一种药物组合物，其特征是，由作为活性成分的甲泼尼龙或其可药用的盐或酯化物中的一种或几种和一种或几种适用于鼻腔内部局部作用的非活性成分组成的药物组合物组成。

2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的甲泼尼龙或其可药用的盐或酯化物选自甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠中的一种或几种。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是所述的甲泼尼龙或其可药用的盐或酯化物优选醋丙甲泼尼龙。

4、如权利要求1至3中任一所述的药物组合物，其特征是，所述的药物组合物中作为活性成分的甲泼尼龙或其可药用的盐或酯化物的重量含量比以甲泼尼龙计为0.02％至0.2％。

5、如权利要求1至4中任一所述的药物组合物用于治疗鼻腔内部炎症时，每次用量为30μL至150μL，每天使用2至8剂。

6、如权利要求1至4中任一所述的药物组合物，所述的药用非活性组分包括pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、抑菌防腐剂及其他适用于鼻腔内部局部给药的药用非活性组分中的一种或几种。

7、如权利要求6所述的药物组合物，所述的载体包括水、丙二醇、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。

8、如权利要求2至7中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成滴鼻剂、鼻用膏剂、鼻喷雾剂、鼻用凝胶剂、鼻用膜剂、鼻用喷雾凝胶剂及其他适用于鼻腔内部给药的剂型。

9、如权利要求1至8中任一所述的药物组合物，所述药物组合物的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所述交联丙烯酸树脂的用量为药物组合物重量的0.2％至0.5％。所述水的用量为药物组合物重量的90％至99％

10、如权利要求2至15中任一所述的药物组合物用于治疗人类变应性鼻炎时，所述的作为活性成分的甲泼尼龙或其可以药用的盐或酯化物的日用量为20μg至500μg。