CN101756998A - 采用环糊精包合糠酸莫米松的鼻用药物组合物 - Google Patents

Abstract

采用环糊精包合糠酸莫米松的鼻用药物组合物，含有糠酸莫米松和一种或几种药学上可接受的辅料的鼻用药物组合物，其特征的在于，所述药物组合物中作为活性成分的糠酸莫米松为环糊精和/或其衍生物所包合。用于治疗人或哺乳动物变应性鼻炎。

Description

采用环糊精包合糠酸莫米松的鼻用药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种含有皮质激素包合物的鼻用药物药物组合物。

背景技术：

变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人，主要原因有：

(一)吸入性变应原：如室内、外尘埃、尘螨、真菌、动物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性发作；植物花粉引起者多为季节性发作。

(二)食物性变应原：如鱼虾、鸡蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特别是某些药品，如磺胺类药物、奎宁、抗生素等均可致病。

(三)接触物如化妆品、汽油、油漆、酒精等。

其他可能是某些细菌及其毒素，物理因素(如冷热变化，温度不调)，内分泌失调或体液酸碱平衡失调等病因均可致病。也可由于多种因素同时或先后存在而致病。

对变应性鼻炎的药物治疗，现有技术主要采用抗组胺药、抗胆碱药、减充血剂、肥大细胞膜稳定剂、糖皮质激素、白三烯拮抗剂等几类药物治疗，而在2001年由世界各国专家制定了过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact on asthma.ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。

糠酸莫米松(CAS：83919-23-7，Mometasone Furoate)是美国先灵葆雅公司研制生产的一种新的外用、非氟化类，但含有卤素的“强效”糖皮质类固醇激素制剂，于1987年首先在美国上市。它在皮质类固醇激素结构的9位和21位上有氯原子，在17(2’)位上有一个糠酸酯(也可称为杂环)。它的化学结构式为：9α-21-双氯-11β，17α-双羟基-16α-甲基-孕烷-1，4-二烯-3，20-二酮-17(2’)糠酸酯。广泛用于治疗皮肤疾病、哮喘、变应性鼻炎等气道疾病，主要剂型有0.1％糠酸莫米松乳膏(商品名“艾洛松”、先灵葆雅生产)及0.05％和0.1％鼻喷雾剂(商品名“内舒拿，先灵葆雅生产)。及糠酸莫米松粉雾剂(商品名“Asmanex”，先灵葆雅生产)。虞瑞尧(糠酸莫米松药理学特性与治疗皮肤病临床疗效，中国新药杂志1999年第8卷第8期)报道了糠酸莫米松的作用倍他米松戊酸酯强4～6倍，对患者或健康志愿者体内试验显示较少地抑制HPA轴。然而，作为水混悬液的“内舒拿”鼻喷剂在使用是会不可避免的经鼻咽管流至咽部而产生异味感，影响使用中的顺应性，作为一种经常用量治疗儿童疾病的药物，顺应性往往决定了治疗的成败，因此，内舒拿喷剂的异味感成为了糠酸莫米松广泛用于治疗变应性鼻咽的障碍。

用于治疗变应性鼻炎的抗组胺药.实质上为组胺受体拮抗剂。组胺有两种不同的受体H1和H2，后者主要与内脏平滑肌有关，；而前者主要与皮肤、粘膜有关，一般在治疗变应性鼻炎中所指抗组胺药即属于这一类，通称H1受体拮抗剂。

中国专利申请97195225.6公开了一种含鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的鼻喷雾剂，给申请说明书中认为鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的组合能将迅速起效并持续作用，并且降低抗组胺剂需要的剂量，从而减少了潜在的减少了如瞌睡等副作用，然而，该申请并未公开任何证明上述作用的具体药理学实验数据，并且我们通过实验发现该申请公开的鼻用药物组合物的稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

中国专利申请03819170公开了一种盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素的复方制剂，公开了将盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素复方制成鼻喷剂、气雾剂、粉雾剂等剂型，对于其中的经过我们实验发现，该申请中公开的鼻喷剂稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

发明内容：

我们通过实验惊奇的发现通过环糊精和/或其衍生物所包合糠酸莫米松和/或H1受体拮抗剂可以使该制剂在鼻内潴留时间延长，减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送，从而增加药物在鼻内粘膜的吸收，减少药物被胃肠道吞咽的比例，提高了药物在鼻内粘膜的生物利用度，同时还能减少药物的刺激性，较好的避免鼻纤毛运动快速将药物推向咽后壁，使患者30秒钟内尝到药物的特殊滋味，增加患者尤其是儿童患者的顺受性。同时通过这种制剂也可以提高制剂的稳定性。

为克服现有技术中的缺点，我们提供了含有糠酸莫米松和一种或几种药学上可接受的辅料的鼻用药物组合物，其特征的在于，所述药物组合物中作为活性成分的糠酸莫米松为环糊精和/或其衍生物所包合。

所述的环糊精和/或环糊精衍生物包括但不仅限于β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精(CAS：128446-35-5)，2-羟乙基-β-环糊精(CAS：98513-20-3)，3-羟丙基-β-环糊精、2，6-O-二甲基-β-环糊精(DM-β-CD，二甲基-β-环糊精)、2-O-甲基-β-环糊精(简称甲基-β-环糊精)、部分甲基化环糊精(partly methylated β-cyclodextrin)、随意甲基化-β-环糊精(Randomlymethlated-β-Cyclodextrin，RM-β-CD)；优选2，6-O-二甲基-β-环糊精(DM-β-CD，二甲基-β-环糊精)、2-O-甲基-β-环糊精(简称甲基-β-环糊精)、部分甲基化环糊精、随意甲基化-β-环糊精中的一种或几种。

所述的含有糠酸莫米松包合物的药物组合物还可以含有作为第二种活性成分的H1受体拮抗剂。

本发明所述的鼻用药物组合物中的糠酸莫米松被环糊精所包合的工艺为：将β-环糊精或其衍生物、糠酸莫米松加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到糠酸莫米松环糊精包合物或其水溶液。优选制备成环糊精包合物的水溶液。

上述工艺中，所述的糠酸莫米松和环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1～20，优选为1∶2～10；糠酸莫米松与水的重量比为1∶2～20，优选为1∶5～10，糠酸莫米松受体拮抗剂与有机溶剂的重量比为1∶3～30，优选为1∶5～15。

所述的环糊精和/或环糊精衍生物包括但不仅限于β-环糊精及其衍生物，更优选β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精(CAS：128446-35-5)，二甲基-β-环糊精(CAS：128446-35-5)，2-羟乙基-β-环糊精(CAS：98513-20-3)，3-羟丙基-β-环糊精中的一种或几种；最优选2-羟丙基-β-环糊精，2-羟乙基-β-环糊精中的一种或几种。

本发明所述极性有机溶剂可选六个碳以内的醇、酮、醚、有机胺或它们类似物中的一种或几种；优选乙醇，丙酮，四氢呋喃中的一种或几种；最优选乙醇和丙酮。该有机溶剂的水分要求不高，以配制过程能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用80％-96％的乙醇水溶液，一般的药用乙醇(94％-96％)均可以使用；比如水分不超过10％的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓缩蒸除前加一次，浓缩蒸除过程中再加两次；或者在浓缩蒸除过程分三次加入。配制过程温度要求不严格，0-50℃下都可以，一般室温下20-25℃最好。

稀释水为蒸馏水、无菌水、去离子水、注射用水；优选无菌水、注射用水；更优选注射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程使用的情况下，可以不用加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。

本发明提供的糠酸莫米松包合物或其水溶液的稳定性较好，含量稳定，糠酸莫米松包合物水溶性很好，浓度可以根据配制工艺过程中加入水量来控制，可以控制在含糠酸莫米松包合物1％到15％(w/w)，方便于下一步的使用。

本发明提供的鼻用药用组合物含有的可药用的辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。

所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。

所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、柠檬酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。

所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。

所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。

所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。

所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。

所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。

所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。

当本发明所述鼻用药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。水的总用量为药物组合物重量的90％至99％。

本发明所述各种药物组合物的非活性药用辅料的用量按照现有技术中鼻用凝胶剂、鼻喷剂、滴鼻剂的常规的用量与比例确定。

本发明所述各种药物组合物都是等渗的，pH优选4～7。

所述的H1受体拮抗剂包括但不仅限于氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奥洛他定、左西替立嗪及其可药用的盐、酯、光学异构体中的一种或几种。优选氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定及其可药用盐、酯、光学异构体中的一种或几种。

所述的H1受体拮抗剂可以采用溶解于溶剂中，也可以制成混悬液，还可以按照前述制备糠酸莫米松包合物的方法制备β-环糊精或其衍生物的包合物。当制成混悬液时，所述的H1受体拮抗剂优选粉碎成10～100μm的微粉。

本发明所述各种药物组合物中糠酸莫米松的含量为0.02％～0.2％(w/v)，优选0.05％～0.1％(w/v)。H1受体拮抗剂的含量为0.02％～1％(w/v)，优选0.1％～0.5％(w/v)所述重量体积比w/v为mg/ml。

本发明所述的鼻用药物组合物制成鼻用制剂时，可以采用公知的给药形式、如喷雾、吸入或其他鼻内给药形式，当喷雾给药时，可以使用公知的适用于鼻部给药的定量喷雾器。

本发明还公开了所述的鼻用药物组合物在制备治疗人或哺乳动物变应性鼻炎药物中的应用。

本发明所述的药物组合物在治疗人类变应性鼻炎时，所用的药物组合物的日用量为0.1g～1g；相应的，所用的糠酸莫米松的日剂量20μg至500μg，优选为50μg至200μg，每日可以使用2～8剂。具体的剂量可以按照病情不同由普通技术人员决定。

本发明所述的组合物，可以制成滴鼻液、喷鼻剂、鼻用凝胶剂、鼻用喷雾凝胶剂。鼻用膜剂等适用于局部鼻内给药的剂型。优选滴鼻液、喷鼻剂、鼻用凝胶剂，特别优选鼻用喷雾凝胶剂、和鼻用凝胶剂。

本发明所述的药物组合物制成鼻用喷雾剂或鼻用喷雾凝胶剂时，可以采用公知的喷雾剂给药形式，使用公知的适用于鼻部给药的定量喷雾器，每次喷雾的用量为30μL至150μL。

本发明所述的药物组合物制成的滴鼻液时，每次用量为30μL至150μL。

除了变应性鼻炎，所述的药物组合物也可以用于制备治疗其他鼻腔内部炎症如急慢性鼻窦炎及鼻息肉的药物，还可以用于制备鼻息肉手术后的治疗药物。甚至还可以作为滴耳剂使用，治疗中耳或内耳炎症。

通过对比实施例1中的稳定性实验可以看出，与现有技术相比，采用本发明所述的药物组合物，由于采用了环糊精包合物技术将糠酸莫米松等活性成分包合，使得组合物的稳定性有了显著的提高。另外，通过对比实施例2可以看出，与现有的水混悬液制剂相比，包合物技术的使用，使得相应的药物组合物在治疗豚鼠的变应性鼻炎是具有更好的效果，同时通过对比实施例2的药理实验也可以看出，当在所述的药物组合物中加入作为第二种活性成分的H1受体拮抗剂，由于H1受体拮抗剂能够迅速起效，使得具有第二种活性成分的药物组合物，既能够迅速起效，又能够持续作用时间较长。与单用糠酸莫米松或H1受体拮抗剂相比，显著提高了疗效，说明按照本发明的技术方案制成的糠酸莫米松与H1受体拮抗剂在治疗变应性鼻炎时能够产生显著的协同治疗效果。并且，特别的，从对比实施例3中可以看出采用本发明实施例包合技术的药物组合物，与仅采用水混悬液或水溶液制剂形式的药物组合物相比，由于包合技术使得药物在鼻腔内作用时间增加，更加提高了的疗效。另外由于环糊精包合物技术的采用，使得制成的制剂没有现有制剂的异味感和异物感，具有了更好的顺应性。

具体实施方式：

所有实施例中使用的卡波姆934均购自北京市海淀会友精细化工厂，所制得的鼻喷剂使用江苏雪豹喷雾罐业有限公司生产的鼻喷剂喷头，本发明所有实施例配制的组合物均为100ml。所制得的各种药物组合物均需灭菌。当活性成分制成混悬液时，粉碎成10～100μm的微粉。

实施例1

室温下将3-羟丙基β环糊精2g溶于95％乙醇15ml中，加入0.2g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入8ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除乙醇，得到糠酸莫米松/3-羟丙基β环糊精包合物水溶液，备用。

实施例2

40±2℃下将2-羟丙基-β-环糊精2g溶于20ml丙酮中，加入0.5g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入3mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分两次加入4ml注射用水，除尽丙酮，得到醋酸地塞米松地塞米松/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例3

室温下将2-羟乙基-β-环糊精7g溶于20ml无水乙醇中，加入0.5g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入3.5ml注射用水，蒸除乙醇，得到糠酸莫米松/2-羟乙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例4-1

室温下将二甲基-β-环糊精4g溶于10ml丙酮中，加入0.1g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到糠酸莫米松/二甲基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例4-2

室温下将部分甲基化-β-环糊精3.5g溶于10ml丙酮中，加入0.1g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到糠酸莫米松/部分甲基化-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例4-3

室温下将随意甲基化-β-环糊精3g溶于l0ml丙酮中，加入0.2g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到糠酸莫米松/随机甲基化-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例4-4

室温下将甲基-β-环糊精3g溶于10ml丙酮中，加入0.15g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到糠酸莫米松/甲基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例5盐酸左西替立嗪环糊精包合物的制备

β-环糊精2.5g加适量蒸馏水于60℃搅拌至其全部溶解，加入0.5g盐酸左西替立嗪，继续搅拌30min后倒入蒸发皿中，于90℃水浴蒸干，干燥器中干燥，研细即得盐酸左西替立嗪/β-环糊精包合物，备用。

实施例6、地氯雷他定环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精4g溶于80％乙醇25ml中，加入0.2g地氯替他定，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例7、盐酸左卡巴斯汀环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟乙基-β-环糊精5g溶于90％醇20ml中，加入0.5g盐酸左卡巴斯汀，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入15mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除溶媒，得到盐酸左卡巴斯汀/2-羟乙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例8

实施例2配制糠酸莫米松包合物水溶液             含糠酸莫米松      50mg

实施例7配制的盐酸左旋卡巴斯汀包合物水溶液     含左旋卡巴斯汀    50mg

羧甲基纤维素钠                                                  0.5g

柠檬酸0.2g    柠檬酸钠  0.28g                 氯化钠            至等渗

尼泊金甲酯                                                      0.1g

其余为注射用水

操作方法：取出处方量的羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、柠檬酸、氯化钠加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯加入50ml纯化水中，加热至70℃至全溶，放冷后将两份溶液加入处方量的糠酸莫米松包合物水溶液和左旋卡巴斯汀包合物水溶液，加纯化水至100ml，搅匀分装，装好喷头即得鼻喷剂。

实施例9

实施例3配制糠酸莫米松包合物水溶液    含糠酸莫米松  20mg

盐酸氮卓斯汀  50mg

卡波姆934                                          0.5g

柠檬酸0.2g        柠檬酸钠  0.28g    氯化钠        至等渗

苯扎氯铵                                           0.1g

其余为注射用水

取处方量的卡波姆934，加入10ml注射用水溶胀，另取处方量的苯扎氯铵溶于50ml注射用水中，过滤，加入处方量的糠酸莫米松包合物水溶液和盐酸氮卓斯汀和溶胀后的卡波姆934，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.5至6.0，在再加入氯化钠至等渗，搅匀即得。

实施例10

实施例1配制的糠酸莫米松包合物水溶液    含糠酸莫米松200mg

实施例6配制的地氯雷他包合物水溶液      含地氯雷他定0.1g

羟丙基甲基纤维素    0.2g

丙三醇              5ml

尼泊金甲酯          30mg

氯化钠至等渗        其余为注射用水

取处方量的羟丙基甲基纤维素，氯化钠加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯、加入50ml纯化水中，加热至70℃至全溶，放冷将两份溶液混合加入处方量的糠酸莫米松，搅匀，将pH值调至5.5至6.0，加入剩余的注射用水，搅匀后分装，装好喷头即得鼻喷剂。

实施例11

实施例4配制的糠酸莫米松包合物水溶液        含糠酸莫米松20mg

将卡波姆用量改为0.2g，其他配方与实施例9相同，按照实施例9的方法配制得到鼻用凝胶剂。

实施例12

实施例3配制的糠酸莫米松包合物水溶液        含糠酸莫米松50mg

实施例6配制的盐酸左西替立嗪包合物水溶液    含盐酸左西替立嗪0.5g

将卡波姆改为卡波姆940，用量改为0.1g，其他配方与实施例9相同，按照实施例9的方法配制得到鼻用凝胶剂。

实施例13

实施例3配制的糠酸莫米松包合物水溶液        含糠酸莫米松50mg

实施例5配制的盐酸左卡巴斯汀包合物水溶液    含盐酸左卡巴斯汀20mg

将卡波姆用量改为0.8g，其他配方与实施例9相同，按照实施例9的方法配制得到鼻用凝胶剂。

对比实施例1稳定性对比实验

实验药品：按实施例8～13制得的药物组合物分为实验组A-F，其中鼻喷剂按10ml/瓶分装，凝胶剂采用铝塑复合管10g/管分装。

对照药品：按照实施例8～13的配方，分为对照组A-F，将实施例中的包合物水溶液替换为水溶液或水混悬液，其中不溶于水的活性成分粉碎成D₉₀30～50μm的微粉，其中鼻喷剂按10ml/瓶分装，凝胶剂采用铝塑复合管10g/管分装。

实验方法，每组取10支(瓶)，按照中国药典2000版附录198页规定的药物稳定性试验指导原则稳定性加速试验，即在相对湿度75％±5％，温度40±2℃条件下放置6个月，分别在1、2、3、6个月末取样一次，以开始实验时的每批样品的平均含量为100％，测样品的有效成分相对含量，数据处理采用SAS系统的成组t检验。

实验结果如下表(n＝10，

)

通过稳定性对比可要看出，在稳定性实验结束时，实验组的有效成分相对含量比相应的对照组有显著提高(P＜0.05)，由此说明采用本发明技术方案制得的鼻用药物组合物，比现有技术中的常规的溶液、水混悬的鼻用制剂能够提供更好的稳定性，从而更利于制药工业上的应用。

对比实施例2药理实验

通过本实验实施例证明本发明技术方案所得的药物组合物与作为对比的内舒拿鼻喷剂对OVA致敏的豚鼠变应性鼻炎治疗效果对比。

实验动物：成年豚鼠90只，体重500±50g，雌雄不限。分为9组见下表，每组10只。

实验药物：鸡卵白蛋白(OVA，美国Sigma公司，V级)、组胺(美国Sigma公司)。佐剂氢氧化铝的制备：根据反应式(AlCl+NaOH(OH)+NaCl)进行制备。反应产物经过反复混匀、水分抽吸和洗涤可得到新鲜配制胶溶状态的氢氧化铝佐剂。4％利多卡因(自行配制)。

造模：按照中国文献：卵白蛋白经鼻致敏建立变应性鼻炎动物模型，吴港生等，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2005年3月第40卷第3期，176～180；公开的致敏、激发方法分别阳性对照组、各个实验组对进行造模。，同时对阴性对照组，喷入同样量的生理盐水作为对照。

分组与给药：

分组	给药
		阴性对照组	不进行造模，采用生理盐水
阳性对照组	造模成功后，用生理盐水鼻喷
		实验组A1	实施例8制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％w/v，盐酸左卡巴斯汀0.05％w/v)
实验组A2	对比实施例1中对照组A所采用的药物组合物，活性成分含量与实施例A1中所用药物组合物相同。
		实验组B1	按实施例9配方和工艺制得的药物组合物(将糠酸莫米松含量改为0.05％w/v、盐酸氮卓斯汀0.05％w/v)
实验组B2	对比实施例1中对照组B所采用的药物组合物(将糠酸莫米松含量改为0.05％w/v、盐酸氮卓斯汀0.05％w/v)
		实验组C	将实施例4-1制得的糠酸莫米松包合物水溶液按照实施例8的工艺和配方制备成(糠酸莫米松含量为0.05％w/v)
实验组D	市售“内舒拿”鼻喷剂(糠酸莫米松0.05％w/v，必要时用生理盐水稀释)
		实验组E	市售盐酸氮卓斯汀鼻喷剂(0.1％w/v，必要时用生理盐水稀释)

实验方法：

造模后二天，实验各组按5μg/kg剂量(以糠酸莫米松计，但D组以盐酸氮卓斯汀计)给药，在第一次给药时，记录给药前、给药后10min、20min、30min时豚鼠的呼吸频率，阳性对照组用生理盐水代替，在给药的第1、3、5天，除阴性对照组外，其余各组鼻腔内用1％的OVA溶液20μL×2攻击(每鼻孔一次)，阴性对照组用生理盐水代替。分别记录攻击后30min内动物搔鼻、打喷嚏次数，攻击后30min，将2mm×30mm滤纸条放入鼻腔内，其中一端于鼻腔外固定，留置5min，取出后准确称量鼻腔分泌物量。在第5天给药后将受试动物处死，保留面颅，置入1％福尔马林液中固定7d后用5％的硝酸脱钙，常规制备组织切片，于光镜下观察。根据鼻粘膜水肿、充血、炎症细胞浸润程度及嗜酸性粒细胞数量等按炎症程度评分(评分标准：0：阴性，无上述阳性病理特征；1：轻度，组织水肿不明显，炎细胞及嗜酸细胞少；2：中度，组织水肿明显，炎细胞及嗜酸细胞量中等；3：重度，组织水肿严重，血管高度扩张，炎细胞及嗜酸细胞量多)。数据处理采用SAS系统的成组t检验。

实验结果：

1.1对豚鼠鼻腔分泌物量的影响见表1：

从表1中可以看出与阳性对照组相比，各个实验组的不同日测定的鼻腔分泌物量均具有显著性(P＜0.01)，A1、A2、B1、B2各组不同日测定的鼻腔分泌物量与E、D两组组相应日测定鼻腔分泌物相比也具有显著性(P＜0.05)。说明按照本发明的技术方案制成的糠酸莫米松与H1受体拮抗剂在治疗变应性鼻炎时能够产生显著的协同治疗效果。并且特别的，从表中数据可以看出采用本发明实施例包合技术的药物组合物，与仅采用水混悬液或水溶液制剂形式的药物组合物相比，治疗效果更好。此外，即使是仅仅采用糠酸莫米松环糊精包合物的实施例C，与相同剂量的实施例D相比，在降低豚鼠分泌物的效果上也更好。

1.2对豚鼠打喷嚏次数的影响

从表2中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组的不同日测定的鼻腔分泌物量均具有显著性(P＜0.01)，A1、A2、B1、B2各组不同日测定的打喷嚏次数与D、E两组组相应日测定打喷嚏次数相比也具有显著性(P＜0.05)。此外，即使是仅仅采用糠酸莫米松环糊精包合物的实施例C，与相同剂量的实施例D相比，在降低豚鼠打喷嚏次数的效果上也更好。

1.3对豚鼠搔鼻次数的影响

从表3中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组的不同日测定的搔鼻次数均具有显著性(P＜0.01)，A1、A2、B1、B2各组不同日测定的打喷嚏次数与D、E两组组相应日测定打喷嚏次数相比也具有显著性(P＜0.05).此外，即使是仅仅采用糠酸莫米松环糊精包合物的实施例C，与相同剂量的实施例D相比，在降低豚鼠打喷嚏次数的效果上也更好。

1.4对豚鼠鼻组织学的影响

由于豚鼠只能用鼻呼吸，因此呼吸频率的下降可以表明豚鼠的鼻塞程度，从表5中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组A1、A2、B1、B2中豚鼠的呼吸频率在给药后各个测量时点均有所上升，而实验组D则在给药30min后呼吸频率才开始上升，实验组E虽然给药10min后呼吸频率有所上升，但效果并不明显，而且随后呼吸频率有所下降。此外此外，即使是仅仅采用糠酸莫米松环糊精包合物的实施例C，与相同剂量的实施例D相比，在提高豚鼠呼吸频率的效果上也有更好的效果。

对比实施例3滞留时间实验

通过本实验实施例证明本发明技术方案所得的含有环糊精的药物组合物与作为对比的内舒拿鼻喷剂在鼻腔滞留时间的效果对比。

实验动物：成年豚鼠40只，体重500±50g，雌雄不限，分为4组每组10只。

分组与给药：

分组	给药
		实验组A	实施例8制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％w/v，盐酸左卡巴斯汀0.05％w/v)
实验组B	将实施例4-1制得的糠酸莫米松包合物水溶液按照实施例8的工艺和配方制备成(糠酸莫米松含量为0.05％w/v)
		实验组C	市售“内舒拿”鼻喷剂(糠酸莫米松0.05％w/v，必要时用生理盐水稀释)
实验组D	市售盐酸氮卓斯汀鼻喷剂(0.1％w/v，必要时用生理盐水稀释)

实验方法：

实验前将40只豚鼠随机平均分成5组，实验各组按5μg/kg剂量(以糠酸莫米松计，但E组以盐酸氮卓斯汀计)给对大鼠单侧鼻孔给药，给药后1小时，将受试动物处死，用乙醇冲洗大鼠的鼻腔，测定糠酸莫米松、盐酸氮卓斯汀在鼻腔内的残留量，将残留量除以使用剂量就得到药品在鼻腔内的残留比例。

Claims (10)

1.一种含有糠酸莫米松和一种或几种药学上可接受的辅料的鼻用药物组合物，其特征的在于，所述药物组合物中作为活性成分的糠酸莫米松被环糊精和/或其衍生物所包合。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的含有糠酸莫米松包合物的药物组合物还可以含有作为第二种活性成分的H1受体拮抗剂。

3.如权利要求1或2所述所述的鼻用药物组合物，其特征是所述的环糊精和/或其衍生物为β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精，2-羟乙基-β-环糊精，3-羟丙基-β-环糊精、2，6-O-二甲基-β-环糊、2-O-甲基-β-环糊精、部分甲基化环糊精、随意甲基化-β-环糊精中的一种或几种。

4.如权利要求1或2所述的药物组合物中糠酸莫米松被环糊精所包合的工艺为：将环糊精和/或其衍生物、糠酸莫米松加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到糠酸莫米松环糊精包合物或其水溶液。

5.如权利要求4所述的合成工艺，其特征是所述的糠酸莫米松和环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1～20，糠酸莫米松与水的重量比为1∶2～20，糠酸莫米松受体拮抗剂与有机溶剂的重量比为1∶3～30。

6.如权利要求4或5所述的合成工艺，其特征是所合成的糠酸莫米松包合物水溶液，含糠酸莫米松包合物1％～15％(w/w)。

7.如权利要求1至4任一所述的鼻用药物组合物，其特征含有的可药用的辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。

8.如权利要求1至3和7中任一所述的鼻用药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成滴鼻剂、鼻用膏剂、鼻喷雾剂、鼻用凝胶剂、鼻用膜剂、鼻用喷雾凝胶剂及其他适用于鼻腔内部给药的剂型。

9.如权利要求8所述的鼻用药物组合物，其特征是所述的药物组合物制成为鼻用凝胶剂时所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，水的总用量为药物组合物重量的90％至99％。

10.如权利要求1至2或7至9中任一所述的鼻用药物组合物，糠酸莫米松的含量为0.02％～0.2％(w/v)H1受体拮抗剂的含量为0.02％～1％(w/v)。