CN106692164A - 一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物 - Google Patents

一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN106692164A
CN106692164A CN201510781128.0A CN201510781128A CN106692164A CN 106692164 A CN106692164 A CN 106692164A CN 201510781128 A CN201510781128 A CN 201510781128A CN 106692164 A CN106692164 A CN 106692164A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ciclesonide
azelastine
compound
crystal
monohydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510781128.0A
Other languages
English (en)
Inventor
李静
王淑丽
韩昆颖
金玉鑫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Jinyao Group Co Ltd filed Critical Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority to CN201510781128.0A priority Critical patent/CN106692164A/zh
Publication of CN106692164A publication Critical patent/CN106692164A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams

Abstract

一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物。一种环索奈德氮卓斯汀鼻喷雾剂组合物，含有(A)环索奈德一水合物、(B)氮卓斯汀或其盐以及药学上可接受的载体，所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在。

Description

一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物
技术领域：
本发明涉及一种糖皮质甾体激素与抗组胺药物的复方组合物，尤其涉及环索奈德一水合物与氮卓斯汀的复方组合物。属于制药技术领域。
背景技术：
人鼻腔是药理活性组份吸收的有效器官。从八十年代起，随着科技水平的不断提高，经鼻腔黏膜吸收来发挥药理活性组份的局部或全身治疗作用的新制剂—统称鼻腔给药系统(Nasal Drug Delirery System)的研究与开发进展迅速。
鼻腔喷雾剂(Nasal Spray)是近年发展的鼻腔给药新剂型。药理活性组份与辅料溶液(或混悬液)灌装在一个能高度雾化且具有精确定量阀门的容器内，采用手动揿压给药。鼻腔喷雾剂具有使用方便、作用迅速、吸收良好等优点。所以，鼻腔喷雾剂新剂型的问世，受到广大患者和临床医师的高度评价。
糖皮质甾体激素是治疗过敏性疾病最常用的药物之一。使用含激素药物的鼻腔喷雾剂已成功用于过敏性(包括季节性或非季节性)鼻炎的预防和治疗。例如，有常用的布地奈德鼻喷剂、糠酸莫米松鼻喷剂、丙酸氟替卡松鼻喷剂等。
环索奈德是一种新型糖皮质激素，由德国Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市，之后陆续在美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。
目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。
文献JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道了环索奈德存在无水环索奈德无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德 晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。
我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说明书附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂 中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。
经过试验，发现采用环索奈德晶型II制备的混悬鼻喷剂，在25℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，出现团聚现象。因此，制备一种稳定性更高的环索奈德混悬鼻喷剂变得非常重要。
本发明的目的是为了克服环索奈德鼻喷剂存在的上述技术问题。
发明内容
本发明提供了一种环索奈德一水合物与氮卓斯汀的复方混悬鼻喷剂组合物，经过稳定性试验考察，该全新的环索奈德一水合物制备的复方混悬鼻喷剂与环索奈德晶型II制备的复方混悬鼻喷剂相比，表现出更好的稳定性，药物团聚程度降低。
一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于含有环索奈德一水合物和氮卓斯汀或其盐。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物在过敏性鼻炎治疗中的应用。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于含有环索奈德一水合物、盐酸氮卓斯汀、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征是盐酸氮卓斯汀的每喷含量为137μg。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于以环索奈德计，环索奈德的每喷含量为50μg。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述助悬剂选自玻璃酸钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐、依地酸二钠、依地酸钙钠、苄索氯铵、山梨酸、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一种或几种。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、依地酸二钠及其混合物。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自甘油或甘露醇。
所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三 醇中的一种或几种。
环索奈德为肾上腺皮质激素类化合物，较难溶于水，因此含环索奈德的鼻喷剂首选为混悬型水溶液，因而需加入一定量的助悬剂以保持混悬型水溶液体系的稳定性；此外，鉴于环索奈德在水中溶解度极低，需加入一定量的表面活性剂以降低表面张力，维持体系稳定。为减小该制剂在使用过程中对鼻黏膜的刺激性，需加入一定量的渗透压调节剂以保持与体液等渗；考虑到环索奈德在贮藏及使用过程中的稳定性，需将该混悬型水溶液体系pH值调至酸性，实验结果证明，将pH值调至3.5～6.5，环索奈德稳定性较好。
在进行环索奈德晶型研究过程中，发现了一种全新的环索奈德一水合物。目前经过稳定性试验考察，该全新的环索奈德一水合物和已有的无水环索奈德相比更加便于粉碎，且在相同的处方和制备条件下制得的鼻喷剂稳定性放置过程中具有更高的每喷主药含量，如发明实施例7所示。因此这种全新的环索奈德一水合物原料药可以成为环索奈德制剂产品的新选择。
环索奈德一水合物化学结构式如下式所示：
所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。
所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。
应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.1°内变化。
所述的环索奈德一水合物的制备方法，其特征是是采用超临界流体技术制备，步骤如下：
(1)配置环索奈德溶液：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；
(2)将步骤(1)中配置的环索奈德溶液与溶液泵相连，工作压力控制为10MPa；
(3)二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在10ml/min，控制启动温度50℃，压力为10MPa；
(4)将上述步骤(1)中配置的环索奈德溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；持续通入CO2将结晶釜内剩余的溶剂洗净；
(5)环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底收集从溶液中析出的环索奈德一水合物。
所述的一种环索奈德一水合物的制备方法，其特征是在环索奈德的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的乙醇，0.1～0.15体积份的水，0.1～0.15体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。
本发明环索奈德一水合物经热重差热分析研究，确定含有一个结晶水。DTA谱图在室温～200℃范围内，在132℃有一个吸热峰，对应的TG谱为阶状失重线，失重为3.1％，计算一个结晶水的量为3.2％，证明存在一个结晶水。
在研究中发现，利用一种或多种有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃等)与水的混合溶剂重结晶，即使在非常温和的室温真空干燥条件下也很难得到环索奈德一水合物。通过超临界流体技术意外得到了环索奈德一水合物结晶，将该结晶粉碎后可作为下步反应的晶种。通过研究，惊奇发现，在上述环索奈德一水合物的制备方法中，重结晶所需混合溶剂M中乙醇/水/乙腈的体积比很重要，例如：当乙醇/水/乙腈的体积比不在上述范围时，即使加入环索奈德一水合物的晶种，得到的产物也为无水环索奈德，例如对照实 施例1。另一方面，环索奈德一水合物的晶种的加入也很重要，在不加入晶种，但其他制备条件相同的情况下，得到的也为无水环索奈德，例如对照实施例2。
从发明实施例7可以看出，该全新的环索奈德一水合物和已有的无水环索奈德晶型II相比，在相同的处方和制备条件下制得的混悬鼻喷剂在稳定性放置过程中具有更高的含量和每喷主药含量，但是粒度更小，药物团聚程度更低。
另外在进行影响因素、加速试验及24个月室温留样长期稳定性试验考察结果表明，此环索奈德一水合物各检测项目(性状、含量、有关物质)没有出现显著变化，具有良好的稳定性，此外还进行了X射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持很好的稳定性。
本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型TG-DTA分析仪。
附图说明：
图1是对照实施例14制得的环索奈德晶型Ⅱ的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果
图2发明实施例1制得的环索奈德一水合物的X射线粉末衍射谱图
图3是发明实施例1中超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。
其中，1为环索奈德溶液，2为溶液泵，3为喷嘴，4为结晶釜，5为气液分离釜，6为气体排放口，7为残液收集器，8为增压泵，9为CO2，10为夹带剂溶液泵，P1为设备体系压力，P2为结晶釜工作压力
图4是对照实施例15制得的环索奈德晶型I的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果
图5是对照实施例12制得的环索奈德无定形的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。
发明实施例1超临界法制备环索奈德一水合物
(1)配置环索奈德溶液1：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；
(2)将步骤(1)中配置的环索奈德溶液1与溶液泵2相连，工作压力控制为10MPa；
(3)二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵8输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜4，流量控制在10ml/min,控制启动温度50℃，压力为10MPa；
(4)将上述步骤(1)中配置的环索奈德溶液1通过溶液泵2经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵10喷入结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；持续通入CO2将结晶釜4内剩余的溶剂洗净；
(5)环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底4收集从溶液中析出的环索奈德一水合物。
(6)残留物经气液分离釜5处理，气体经由气体排放口6排出，残液流入残液收集器7。
将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°，如图2所示。
将发明实施例1制备的环索奈德一水合物结晶用研钵碾碎后，做发明实施例2-5的晶种。
发明实施例2环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、 29.1°、32.7°。
发明实施例3环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例4环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例5环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例6环索奈德粉碎实验
实验设备：WLFM-P-85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司
粒度测量仪器：Easysizer20激光粒度仪珠海欧美克科技有限公司
样品分组：
6.1组为发明实施例2方法所制的环索奈德一水合物结晶500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，五次粉碎的粒度d(0.9)进行再平均；
6.2组为对照实施例14制备的环索奈德晶型II 500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，五次粉碎的粒度d(0.9)进行再平均。
粉碎条件：粉碎气流1.0Mpa
进料速度0.5kg/h
将上述6.1组和6.2组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎，将得到的产品粒度为：6.1组样品的平均d(0.9)＝5.1μm，6.2组样品平均d(0.9)＝10.5μm。当6.2组样品继续粉碎时，由于粉碎产生的静电，粒子团聚严重。
发明实施例7环索奈德盐酸氮卓斯汀复方混悬鼻喷剂制备及稳定性考察
表5混悬鼻喷剂处方
发明实施例7-1a～7-10a中含有的主药成分是环索奈德晶型II和盐酸氮卓斯 汀，环索奈德的投料量为0.5g，盐酸氮卓斯汀的投料量为1.0g；发明实施例7-1b～7-10b中含有的主药成分是环索奈德一水合物和盐酸氮卓斯汀，环索奈德一水合物的投料量为0.5g(以环索奈德计)，盐酸氮卓斯汀的投料量为1.0g，制备方法是：
(1)盐酸氮卓斯汀和助悬剂用适量纯化水溶解后，加入渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂，搅拌溶解得溶液A；
(2)表面活性剂用适量水溶解后，加入环索奈德晶型II或者环索奈德一水合物搅拌使其分散；
(3)将环索奈德或环索奈德一水合物混悬液转移至溶液A中，加入余量的纯化水后，搅拌均匀，得混悬型水溶液，灌装至鼻喷剂用棕色玻璃瓶中。
7.1稳定性
在上述复方组合物中，盐酸氮卓斯汀是全溶的，环索奈德/环索奈德一水合物是混悬的，因此重点考察了环索奈德/环索奈德一水合物的含量、每喷主药含量及粒度的变化情况。
每组各取10瓶，在25℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，分别测储存0时、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月的含量(以环索奈德计)测得结果见下表6；于0时和24个月末，取供试品1瓶，重复喷射共10次检测每喷主药含量(以环索奈德计)，每喷主药含量结果见下表7；参考美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中粒度测定方法，于0时和24个月末检测环索奈德粒度，环索奈德粒度结果见下表8：
表6环索奈德含量考察结果(n＝10)
组别 0时 3个月 6个月 12个月 18个月 24个月
7-1a 99.8±0.93 99.4±0.98 99.0±0.87 98.7±0.94 98.3±1.01 98.1±0.94
7-1b 100.1±0.87 99.7±0.93 99.4±0.89 99.2±0.84 99.0±0.97 98.9±0.93
7-2a 99.3±0.94 99.1±0.99 98.7±0.93 98.5±0.92 98.1±0.95 97.4±0.97
7-2b 99.5±0.89 99.4±0.98 99.0±0.98 98.8±1.00 98.6±0.96 98.4±0.87
7-3a 100.1±0.88 99.5±0.93 99.2±0.94 98.8±0.92 98.1±0.96 97.6±0.94
7-3b 99.9±0.94 99.6±0.95 99.4±0.89 99.2±0.88 98.8±0.87 98.5±0.91
7-4a 100.0±0.94 99.5±0.91 99.4±0.90 98.7±0.91 98.5±0.83 98.0±0.98
7-4b 99.7±0.83 99.4±0.92 98.9±0.93 98.7±0.84 98.4±0.94 98.2±0.93
7-5a 100.3±0.92 99.8±0.98 99.7±0.94 99.0±0.89 98.7±1.00 98.1±0.94
7-5b 99.9±0.98 99.8±0.97 99.5±0.83 99.1±0.85 98.7±0.98 98.5±0.87
7-6a 99.7±0.96 99.1±1.01 98.8±0.99 98.5±0.96 98.4±1.02 97.6±0.96
7-6b 99.0±0.89 98.9±0.96 98.7±1.01 98.6±0.85 98.2±0.98 98.1±0.87
7-7a 100.1±0.95 99.3±1.00 98.8±0.91 98.6±1.02 98.4±0.87 98.1±0.93
7-7b 99.8±0.96 99.6±0.94 99.1±1.01 98.6±0.89 98.4±0.96 98.3±0.96
7-8a 100.0±0.92 99.7±0.98 99.4±0.91 98.5±0.90 98.4±0.97 98.0±0.91
7-8b 99.9±0.99 99.5±0.84 99.2±0.95 98.9±0.92 98.6±0.86 98.3±1.01
7-9a 100.5±0.93 99.8±1.03 99.5±0.93 98.9±0.99 98.6±0.96 98.2±0.92
7-9b 100.1±0.91 99.8±0.95 99.6±0.87 99.4±0.91 99.0±0.87 98.6±1.03
7-10a 99.6±0.86 98.9±0.88 98.5±0.91 98.2±0.87 98.0±0.91 97.8±0.93
7-10b 99.6±0.94 99.5±0.89 99.1±0.86 98.9±0.99 98.6±1.01 98.4±0.94
表7环索奈德每喷主药含量考察结果
表8环索奈德粒度考察结果
由上表6～表8结果可以发现，盐酸氮卓斯汀分别与环索奈德晶型II或环索奈德一水合物制备复方混悬鼻喷剂，在长期放置的过程中，两组样品均较稳定，但是环索奈德晶型II制备的样品，环索奈德含量和每喷主药含量下降的更多。长期放置24个月后，两组每喷主药含量均有下降，其中环索奈德一水合物组每喷主药含量每次测定的10个数据基本在平均值的97％～103％之间，而环索奈德晶型II组每喷主药含量每次测定的10个数据基本在平均值的95％～105％之间；同时粒度考察结果也发现，长期放置24个月后粒度均有增长的趋势，但是环索 奈德晶型II组较环索奈德一水合物组粒度增大更明显。
对照实施例无水环索奈德的制备
对照实施例1
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例2
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例3
对照实施例3-1
将0.5g环索奈德溶于1.8mL乙腈中，搅拌回流下加入0.3mL纯水，冷至室温，析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例3-2
将0.5g环索奈德溶于1.5mL乙腈中，搅拌回流下加入0.2mL纯水，冷至室温，析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例4
以下参考文献张德斌的硕士论文《哮喘治疗药物-22R环索奈德的合成研究》，P23页：
将环索奈德1g溶于5mL无水乙醇中，加入0.2倍活性碳，搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液减压浓缩至余4倍乙醇，加热，回流下加入0.2mL纯水，静置降温，待析出结晶后过滤，用50％乙醇/水洗涤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例5
对照实施例5-1
将0.5g环索奈德溶于5mL丙酮中，搅拌回流下加入0.3mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例5-2
将0.5g环索奈德溶于2.5mL丙酮中，搅拌回流下加入0.2mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例5-3
以下参考文献张德斌的硕士论文《哮喘治疗药物-22R环索奈德的合成研究》，P23页：
将2g环索奈德溶于5.6mL丙酮中，搅拌回流下加入1.2mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，75％的丙酮/水洗涤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例6
取5g环索奈德加入200ml的甲醇，10ml的水的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例7
取5g环索奈德加入50ml的乙醇，10ml的水，50ml的丙酮的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例8
将0.5g环索奈德加热溶于1.5mL异丙醇中，搅拌回流下加入0.4mL纯水，降至室温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例9
取5g环索奈德加入10ml的水，500ml的正丙醇的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡 尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例10
取5g环索奈德加入3ml的水，50ml的四氢呋喃的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例11
取市售品(环索奈德混悬型鼻喷剂)，过滤，将滤出物水洗，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为晶型II。
对照实施例12
具体方法参考WO2008062450实施例9，终产品室温真空干燥，将干燥后的产品利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定确认为环索奈德无定形，XRD谱图和影响因素10天结果如图5所示。
对照实施例13
具体方法参考WO2007092574对比实施例1(comparative example1：repetitionof example1of EP929566)，终产品采用室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为环索奈德晶型II。
对照实施例14
具体方法参考WO2007092574实施例2，终产品采用室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为环索奈德晶型II，XRD谱图和影响因素10天结果如图1所示。
对照实施例15
具体方法参考WO2008062450实施例8。将得到的环索奈德晶体进行X射线 粉末衍射测定确认为环索奈德晶型I，XRD谱图和影响因素10天结果如图4所示。

Claims (10)

1.一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于含有环索奈德一水合物和氮卓斯汀或其盐。
2.如权利要求1所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。
3.如权利要求1和2所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于含有环索奈德一水合物、盐酸氮卓斯汀、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征是盐酸氮卓斯汀的每喷含量为137μg。
5.如权利要求3所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于以环索奈德计，环索奈德的每喷含量为50μg。
6.如权利要求3所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述助悬剂选自玻璃酸钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
7.如权利要求3所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。
8.如权利要求3所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐、依地酸二钠、依地酸钙钠、苄索氯铵、山梨酸、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一种或几种。
9.如权利要求3所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。
10.如权利要求3所述的一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
CN201510781128.0A 2015-11-13 2015-11-13 一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物 Pending CN106692164A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510781128.0A CN106692164A (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510781128.0A CN106692164A (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106692164A true CN106692164A (zh) 2017-05-24

Family

ID=58931497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510781128.0A Pending CN106692164A (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106692164A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883283A (zh) * 2015-12-15 2017-06-23 天津金耀集团有限公司 环索奈德一水合物及其晶型与制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101757625A (zh) * 2008-11-28 2010-06-30 天津金耀集团有限公司 环糊精包合皮质激素和h1受体拮抗剂的鼻用药物组合物
CN103565741A (zh) * 2012-07-25 2014-02-12 天津金耀集团有限公司 一种具有再分散性的糖皮质激素眼用水混悬液

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101757625A (zh) * 2008-11-28 2010-06-30 天津金耀集团有限公司 环糊精包合皮质激素和h1受体拮抗剂的鼻用药物组合物
CN103565741A (zh) * 2012-07-25 2014-02-12 天津金耀集团有限公司 一种具有再分散性的糖皮质激素眼用水混悬液

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883283A (zh) * 2015-12-15 2017-06-23 天津金耀集团有限公司 环索奈德一水合物及其晶型与制备方法
CN106883283B (zh) * 2015-12-15 2021-02-02 天津金耀集团有限公司 环索奈德一水合物及其晶型与制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001502350A (ja) フルチカゾンプロピオネートの新規な多形結晶性形態、その製造法、およびその医薬組成物
DE69920945T2 (de) Verfahren zur herstellung von arzneistoffpartikeln
CN102264703A (zh) 作为β2肾上腺素受体促效剂的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的甲磺酸盐
CN106692163A (zh) 一种吸入用环索奈德混悬液组合物
Carr et al. Particle formation of budesonide from alcohol-modified subcritical water solutions
CN102659722A (zh) 无定形卡巴他赛及其制备方法
CN106692115A (zh) 一种环索奈德混悬鼻喷剂组合物
CN106692164A (zh) 一种环索奈德氮卓斯汀复方组合物
CN107260671A (zh) 一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物
CN101185611B (zh) 应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺
CN106892952A (zh) 一种依碳氯替泼诺新晶型及其制备方法
CN106880635A (zh) 一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂组合物
CN106902079A (zh) 一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液组合物
CN106880637A (zh) 一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂组合物
CN106883283A (zh) 环索奈德一水合物及其晶型与制备方法
EP2226323A1 (en) New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
CN108159001B (zh) 一种超临界压缩流体沉淀法制备雷公藤红素纳米颗粒的方法
CN106265502A (zh) 一种稳定的依碳氯替泼诺混悬滴眼液组合物
CN106860407A (zh) 一种利伐沙班片
CN106892953A (zh) 依碳氯替泼诺一水合物及其晶型与制备方法
CN106880636A (zh) 一种环索奈德单方和复方干粉吸入剂组合物
CN103025705B (zh) 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用
CN106890186A (zh) 一种稳定的依碳氯替泼诺混悬滴眼液组合物
CN106478598A (zh) 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法
CN117180235A (zh) 一种无定型雷芬那辛吸入制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170524

RJ01 Rejection of invention patent application after publication