CN106860407A - 一种利伐沙班片 - Google Patents

Abstract

一种利伐沙班片，将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂混合压片而成。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物分散均匀，生产过程顺利，药物溶出迅速。

Description

一种利伐沙班片

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。利伐沙班是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，用于预防和/或治疗各种栓塞性疾病。

利伐沙班化学名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，结构式如下：

分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量：435.89，

利伐沙班在二甲基亚砜中溶解，在甲醇或水中几乎不溶。利伐沙班为非pH依赖型药物，在生理pH范围内溶解度无变化。利伐沙班为脂溶性药物，水溶性差，在25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5-7μg/mL，根据BCS系统分类判断原则，利伐沙班属于低溶解性药物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。

专利CN104055743A涉及一种含利伐沙班的口服片剂，该片剂采用粉末直接混合压片的制备方法制备。该发明制备的片剂溶出度较差。

专利CN101128205A、专利CN103550165A、专利CN103877060A和专利CN1886120A均采用将利伐沙班微粉化的方法，但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，导致原料粒径变大，溶出效果变差；同时加速及长期存储过程中溶出度会进一步变差。

专利CN103705520A公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法。将利伐沙班采用湿法粉碎的方法粉碎，湿法研磨后利伐沙班粒径D₉₀小于5μm，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒；在进一步制备成最小药用剂量单位。该发明的关键点仍在与原料微粉化，所采用的方法是湿法粉碎，因利伐沙班含有酰胺结构，易于水解，原料在水中长时间高速搅拌研磨粉碎，会导致有关物质明显增大。

专利CN101321517A通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通过溶解法制备无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。

专利CN103550166A提供了一种利伐沙班口服微球制剂，该发明未进行溶出度及生物利用度考察，实际发明效果未知。

专利CN104666262A将利伐沙班、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。由于制剂中存在有机溶剂二乙二醇单乙基醚，压片存在粘冲问题。

现有技术中，均未能提供一种体外溶出迅速、稳定性好、制备工艺简单的利伐沙班片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出、分散均匀、不添加表面活性剂的利伐沙班片剂。

发明人首先考虑到由于利伐沙班原料为晶型结构，制备固体分散体的目的就是将其变为无定形。现有技术拘泥于制备利伐沙班固体分散体，而如果通过制剂技术将利伐沙班制备成无定形，则达到同样效果，且不存在固体分散体的老化现象。

发明人尝试将利伐沙班溶解在乙醇中，将此溶液作为粘合剂，在辅料上制粒，得到了同样快速溶出的利伐沙班片，但是利伐沙班的乙醇溶液粘性较小，制备的颗粒流动性差，装量差异大；在此基础上，发明人在上述溶液中加入多种粘合剂，虽然可以制备成较好的颗粒，但在贮存过程中，药物溶出明显变慢，可能是高能量的无定形药物慢慢转变成晶态药物导致。

意外的，发明人考虑到是否可以联合采用环糊精包合技术，在上述溶液中加入羟丙基倍他环糊精，通过简单的制粒、干燥制备无定形的利伐沙班包合物，并且利用羟丙基倍他环糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，将其作为粘合剂使用，得到的颗粒流动性良好。但是，包合物在长时间放置中，也会出现利伐沙班结晶析出的问题，导致药物溶出变慢。

进一步的，发明人考虑到如果在包合物制备过程中，加入一种材料，以抑制结晶析出，可能会有效果，经过大量实验，发明人选用脱氧胆酸作为载体，不但抑制药物结晶，而且可以提高溶出度。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种利伐沙班片剂，将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，压片而成。

所述的利伐沙班片剂，利伐沙班与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:1-3。

优选地，利伐沙班与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2。

所述的利伐沙班片剂，利伐沙班与脱氧胆酸的重量比为1:0.5-1.5。

优选地，利伐沙班与脱氧胆酸的重量比为1:1。

所述的利伐沙班片剂，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

所述的填充剂为乳糖和甘露醇中的一种或两种。

所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物分散均匀，无需大量表面活性剂，生产过程顺利，药物溶出迅速。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在乳糖和交联聚维酮上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例2

制备工：

将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在乳糖和交联羧甲基纤维素钠上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例3

制备工艺：

将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在甘露醇和羧甲基淀粉钠上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比实施例1

制备工艺：

将利伐沙班溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在乳糖和羧甲基淀粉钠上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比实施例2

制备工艺：

1)将利伐沙班原料气流粉碎至10μm以下备用；

2)配制3％的聚维酮溶液备用；

3)按处方量称取利伐沙班、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、十二烷基硫酸钠混合均匀；

4)加入3％的聚维酮水溶液制软材，软材过24目筛制粒；

5)湿颗粒在60℃条件下鼓风干燥30min；

6)干颗粒过30目筛整粒；

7)加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；

8)由此得到的混合物压制成6mm直径和30-70N断裂强度的片剂；

9)随后用二氧化钛涂覆片剂，二氧化钛悬浮在由羟丙甲基纤维素和聚乙二醇组成的包衣液中。

对比实施例3

制备工艺：

原料先和十二烷基硫酸钠混合均匀(混合不少于30分钟)，得混合物Ⅰ；将混合物Ⅰ和乳糖等量递加混合均匀(每次混合不少于20分钟)，得混合物Ⅱ；

将混合物Ⅱ和剩余物料混合均匀，压片。

对比实施例4

制备工艺：

将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在乳糖和交联聚维酮上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比实施例5

制备工艺：

将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精、聚维酮溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在乳糖和羧甲基淀粉钠上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比实施例6

制备工艺：

将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精、伯洛沙姆溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在乳糖和羧甲基淀粉钠上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

验证实施例

1、溶剂残留

取本品0.5g，精密称定，置20ml的顶空瓶中，精密加二甲基甲酰胺-水(1:1)5ml使溶解，密封，作为供试品溶液；精密称取乙酸乙酯适量，用二甲基甲酰胺-水(1:1)定量稀释制成每1ml中各约含0.5mg的混合溶液，精密量取5ml，置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP第三法)，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱(DB-624或极性相近，30m×0.53mm×3μm)；检测器为氢火焰离子化检测器；起始温度为40℃，维持8分钟，再以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持4分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；载气为氮气，流速为每分钟4.0ml，分流比为1:1。顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟，进样体积1.0ml。取对照品溶液顶空进样，各峰之间的分离度均应符合要求。再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含乙酸乙酯不得过0.5％。

表 乙酸乙酯残留测定结果(％)

样品	实施例1	实施例2	实施例3
				测定结果	0.021	0.019	0.011

本发明制备的片剂中乙酸乙酯残留远小于限度要求(＜0.5％)。乙酸乙酯为三类溶剂且收入中国药典，加之制剂中残留量极低，有较好的安全性。

2、溶出度

溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以醋酸盐缓冲液(取2.99g醋酸钠，置1000ml水中，加1.66ml冰醋酸和20ml的10％SDS溶液，用氢氧化钠或冰醋酸调节至pH值4.50±0.1)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经5min时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利伐沙班对照品约27.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，冷却至室温，稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用溶出介质稀释制成每1ml中约含11μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

3、有关物质

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以5mmol/L磷酸溶液为流动相A，5mmol/L磷酸溶液-乙腈(10:90)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为250nm；柱温为35℃。

取本品的细粉适量(约相当于利伐沙班50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加50％乙腈溶液40ml，超声处理15分钟，放冷至室温，用50％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取0.2ml，置100ml量瓶中，用50％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液5μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除辅料峰外单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.75倍(0.15％)，杂质总量不得大于对照溶液主峰面积的3倍(0.6％)。

4、含量均匀度

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(50:50)为流动相；检测波长为250nm；柱温为35℃。理论板数按利伐沙班峰计算不低于2500。

取本品1片，置50ml量瓶中，加50％乙腈溶液约30ml，超声处理约15分钟使片剂崩解完全，放冷至室温，用50％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照含量测定项下方法测定含量，应符合规定(中国药典2010年版二部附录ⅩE)。

各实施例测定结果如下：

从表中可知，本发明实施例溶出迅速，含量均匀度较好，加速考察，有关物质基本不变；对比实施例1，不添加羟丙基倍他环糊精，加速后，因原料向晶型转变，导致溶出变慢；对比实施例2，采用现有技术，将原料微粉化处理，混合均匀性差；采用湿法制粒工艺制备，处方中加入表面活性剂，溶出较本发明慢，有关物质增加较明显；对比实施例3，采用粉末直接混合压片的制备方法制备，片剂溶出度较差；对比实施例4，不添加脱氧胆酸，加速考察后，溶出度下降；对比实施例5采用聚维酮效果不如本发明；对比实施例6采用伯洛沙姆效果不如本发明。

Claims (9)

1.一种利伐沙班片，由利伐沙班、羟丙基倍他环糊精和脱氧胆酸制成。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，它由利伐沙班、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在乙酸乙酯中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂混合压片而成。

3.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，利伐沙班与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:1-3。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，利伐沙班与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，利伐沙班与脱氧胆酸的重量比为1:0.5-1.5，优选为1:1。

6.根据权利要求2所述的利伐沙班片，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

7.根据权利要求6所述的利伐沙班片，其特征在于，所述的填充剂为乳糖和甘露醇中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的利伐沙班片，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

9.根据权利要求6所述的利伐沙班片，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。