CN104971355A - 含有利伐沙班的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有利伐沙班的组合物及其制备方法，所述的组合物包含利伐沙班与环糊精，重量比为1：1～1：20。本发明工艺适用面广，可增加利伐沙班溶出，确保生物利用度不受制备工艺影响。

Description

含有利伐沙班的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有利伐沙班的组合物及其制备方法。

背景技术

利伐沙班（Rivaroxaban），化学名为5-氯-氮-（{(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰氨，其结构式如式（Ⅰ）所示：

利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的Xa凝血因子，中断凝血的内源性和外源性途径，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成。

利伐沙班是强疏水性的难溶性药物，水中溶解度低（约为7mg/L），须采用合适的增溶技术才能达到理想的治疗效果。拜耳公司申请保护了一种利伐沙班的湿法制粒工艺及其组合物（用于制备可口腔给药的固态组合物的方法，CN200480035106.X，申请日2006年12月27日）。该技术意外发现：湿法制粒不仅能提高利伐沙班的体外溶出，还能显著提高生物利用度（采用流化床造粒/悬浮方法制备的片剂B，相对于未经造粒直接由压片制备的片剂A，虽然有非常相似的体外释放，但片剂B比片剂A在吸收方面有约35%的生物利用度的提高）。此外，中国专利（一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法，CN201310504757.X，申请日2013年10月19日）也公开了一种利伐沙班的湿法制粒的固体组合物及工艺。该专利通过先对药用辅料进行制粒，再与利伐沙班混合压片的方法，实现了使药物快速溶出的目的，但未公开药物的体内生物利用度情况。

湿法制粒是一种在固体粉末中引入液体制成湿颗粒，再通过加热除去液体得到干燥颗粒的制粒方法。该法相对于干法制粒和直接压片工艺，工艺繁琐、能耗高，又由于经历了湿热处理，还可能导致部分药物发生降解反应。本发明在验证比较原有专利基础上，通过在组合物中加入环糊精，通过环糊精的包合作用，实现改善药物体外溶出度的目的，并意外发现采用非湿法制粒的方法也可实现与湿法造粒法相同的体外释放及相等效的体内生物利用度。

发明内容

本发明的目的是提供一种利伐沙班组合物及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

因此，本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：

一种利伐沙班组合物，所述的组合物包含利伐沙班与环糊精，重量比为1：1～1：20，优选1：3～1：10；

本发明所述的利伐沙班为按W001/47919所制备的，包含如WO2007/039132和CN101282968A及CN200980121859.5所述的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、水合物、NMP溶剂化物、含THF的包合物或丙二酸共晶体等各种形式。本发明优选按W001/47919制备，熔点为230℃的晶型Ⅰ是由于其他形式的利伐沙班存在稳定性较差或者合成成本较高或者安全性未知的问题。

所述的利伐沙班为微粉化形式的粉末，优选粒径分布范围为X₅₀≤10μm且X₉₀≤20μm，更优选粒径分布范围为1μm≤X₅₀≤5μm且X₉₀≤10μm；

所述的环糊精，包含不同葡萄糖单元的环糊精，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及或其衍生物，如羟丙基-β-环糊精及磺丁基醚-β-环糊精，优选β-环糊精；

所述的组合物中还可以包含其他药学上可以接受的辅料，如填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂及润滑剂等的一种及一种以上。其中填充剂可以选自一水乳糖、无水乳糖、乳糖淀粉复合物、乳糖纤维素复合物、二氧化硅化微晶纤维素、微晶纤维素、纤维素粉末、淀粉、部分预交化淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、蔗糖的一种或一种以上；其中崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素的一种或一种以上；润湿剂可选自月桂基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、吐温、司盘中的一种或一种以上；粘合剂可选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或一种以上；润滑剂可选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硅酸镁铝、硬脂酸、氢化植物油、硬脂酸钙、硬脂醇、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠的一种或一种以上。

本发明所述的组合物，可以通过干法制粒或者直接混合后压片，所制得的片剂既可以直接给予病人服用，也可以再通过包衣制成包衣片后给予病人服用。本发明所述的组合物，还可以通过干法制粒成颗粒以颗粒剂形式给予患者服用，也可装填胶囊给予患者服用，还可粉末直接混合后装填成胶囊或者压成微片装填成胶囊后给予患者服用。

本发明所述的利伐沙班组合物，适用于预防或治疗各类不同的血栓栓塞性疾病，特别是心肌梗塞、心绞痛，以及血管成形术或主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄，脑卒中，短暂性脑缺血发作，外周动脉闭塞性疾病，肺栓塞或者深静脉血栓形成。

本发明人经过长期深入实验研究发现，环糊精不仅能改善利伐沙班的疏水性、增加药物的溶出度，还能保证生物利用度不受制粒工艺影响，试验证明，本发明的组合物，不仅能提高药物的体外溶出速率，还能保证体内生物利用度不受制备工艺的影响。

本发明的主要优点在于：

1）制剂工艺适用面广：可通过干法制粒或者直接压片法制备，还可以颗粒剂或直接混合装胶囊服用；

2）可增加利伐沙班溶出，确保生物利用度不受制备工艺影响。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，其他未具体注明的实验条件按照常规或制造厂商所建议的条件，但本发明并不受此限制。

对比实施例1

按专利（用于制备可口腔给药的固态组合物的方法，CN200480035106.X，申请日2006年12月27日）实施例5.1片剂B的组成及制备法制备。

利伐沙班组合物组成/每片

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=3.5μm，X₉₀=7.6μm

制备工艺：

将羟丙基甲基纤维素（5cp）和月桂基硫酸钠溶于水中。将微粉化的利伐沙班悬浮到该溶液中。由此制备的悬浮液在流化床造粒阶段作为颗粒化液体喷雾到由微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素组成的混合物上。在干燥和过筛所得的颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片，得到直径6mm，硬度50-100N范围的片剂。将得到的片剂用含二氧化钛、羟丙基纤维素（15cp）和聚乙二醇组成的包衣材料包衣。

测定对比实施1崩解：约6.5分钟；

溶出度：溶出条件：USP桨法，900ml含0.5%的十二烷基硫酸钠的pH4.5的乙酸钠缓冲液，转速75转/分钟）。分别于15、30、45及60min取样，过滤，取续滤液HPLC法测定，计算累积溶出百分比。

溶出结果

	15min	30min	45min	60min
					对比实施例1片剂	94%	95%	96%	96%

对比实施例2

利伐沙班组合物组成/每片：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=3.5μm，X₉₀=7.6μm

制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将利伐沙班与β-环糊精、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠及微粉硅胶混合装入干法制粒机的料斗中，以5-7Mpa的压力进行辊压制含药薄片，再用30目筛网粉碎制备颗粒。将所得的颗粒与硬脂酸镁混合后压片，片剂直径为6mm，硬度为60-90N。将得到的片剂用含氧化铁、羟丙基纤维素和聚乙二醇组成的包衣材料包衣。

对比实施例3

利伐沙班组合物组成/每片：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=8.4μm，X₉₀=24.3μm

制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将利伐沙班与β-环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠及微粉硅胶混合装入干法制粒机的料斗中，以5-7Mpa的压力进行辊压制含药薄片，再用30目筛网粉碎制备颗粒。将所得的颗粒与硬脂酸镁混合后压片，片剂直径为6mm，硬度为60-90N。将得到的片剂用含氧化铁、羟丙基甲纤维素和聚乙二醇组成的包衣材料包衣。

对比实施例4

利伐沙班组合物组成/每片：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=3.5μm，X₉₀=7.6μm

制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将利伐沙班与β-环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠及微粉硅胶混合装入干法制粒机的料斗中，以5-7Mpa的压力进行辊压制含药薄片，再用30目筛网粉碎制备颗粒。将所得的颗粒与硬脂酸镁混合后压片，片剂直径为9mm，硬度为60-90N。结果发现，由于环糊精比例过高，干法制粒时，含药薄片非常容易粘连辊轴壁，压片时，又有较严重的粘冲现象发生，无法连续生产。

实施例1

利伐沙班组合物组成/每片：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=3.5μm，X₉₀=7.6μm

制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将利伐沙班与β-环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠及微粉硅胶混合装入干法制粒机的料斗中，以5-7Mpa的压力进行辊压制含药薄片，再用30目筛网粉碎制备颗粒。将所得的颗粒与硬脂酸镁混合后压片，片剂直径为6mm，硬度为60-90N。将得到的片剂用含氧化铁、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇组成的包衣材料包衣。

实施例2

利伐沙班组合物组成/每粒：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=4.8μm，X₉₀=9.2μm

制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将利伐沙班与α-环糊精、微粉硅胶及月桂基硫酸钠混匀，用胶囊充填机于1号胶囊中。

实施例3

利伐沙班组合物组成/每片：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=3.2μm，X₉₀=7.1μm

制备工艺：采用制药工业已知的方法，将利伐沙班与γ-环糊精、无水乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠及羟丙基甲基纤维素置于V型混合机料斗中，充分混匀，再加入硬脂酸镁混匀后，压片。片剂直径为6mm，硬度为60-100N。

实施例4

利伐沙班组合物组成/每片：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=3.7μm，X₉₀=11.7μm；

制备工艺：采用制药工业已知的方法，将羟丙基-β-环糊精、预胶化淀粉、二氧化硅化微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、月桂基硫酸钠及微粉硅胶置于干法制粒机料斗中，以5MPa压力先压成空白薄片，以30目筛网过筛制粒，再加入利伐沙班及硅酸镁铝混匀后，压片。片剂直径为7mm，硬度为60-80N。

实施例5

利伐沙班组合物组成/每片：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=5.2μm，X₉₀=8.8μm；

制备工艺：采用制药工业已知的方法，将磺丁基-β-环糊精、乳糖纤维素复合物、微晶纤维素、羟丙基纤维素、泊洛沙姆及微粉硅胶置于干法制粒机料斗中，以4MPa压力先压成空白薄片，以24目筛网过筛制粒，再加入利伐沙班及硬脂富马酸钠混匀后，压片。片剂直径为7mm，硬度为60-80N。

实施例6

利伐沙班组合物组成/每包：

其中利伐沙班选用微粉化的晶型Ⅰ，粒径分布为X₅₀=2.7μm，X₉₀=6.5μm

制备工艺：采用制药工业已知的方法，将利伐沙班、β-环糊精、甘露醇、微晶纤维素及微粉硅胶混合置于干法制粒机料斗中，以5MPa压力先压成薄片，以18目筛网过筛制粒，灌装包装制成每包含药5mg的颗粒剂。

实施例7

取实施例1-6及对比实施例1-3样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以含0.2%的十二烷基硫酸钠的pH4.5的醋酸盐缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经分别于15、30、45及60分钟，取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取利伐沙班对照品适量，加乙腈溶解，用溶出介质溶解制成对照品溶液，以高效液相色谱法，峰面积外标法测定计算累积溶出百分比。

其结果如下

实施例8

按随机交叉设计法，将6条雄性Beagle犬（体重6.5～7.5kg）随机分为两组，每组3条，第一次实验，第一组服用对比实施例1所述片剂，第二组服用实施例1所述片剂；第二次实验，两组交叉服药，清洗期为1周。Beagle犬禁食12h后，分别经口腔用水50ml强行送服药片1片（含利伐沙班10mg），再饮水50ml，确保药物已吞服。服药前，及服药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24h从前肢静脉采血约3ml,置肝素化试管中，离心分离血浆，置-20℃冰箱中放置，待测。通过高效液相色谱-质谱联用仪（HPLC-MS/MS）测定不同时间血浆中利伐沙班的浓度，计算药动学参数。实施例1组相对于对比实施例1组的相对生物利用度，平均F-AUC_0-t为（99.7±1.1）%，F-AUC_0-∞为（100.3±1.2）%。经方差分析及单双侧t检验，主要药动学参数AUC_0-t、AUC_0-∞，C_max、T_max均无统计学差异（P>0.05）,90%置信区间均在80～120%之内。

利伐沙班Beagle犬体内药动学参数

Claims (9)

1.含有利伐沙班的组合物，其特征在于，所述的组合物包含利伐沙班与环糊精，重量比为1：1～1：20。

2.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的组合物，其特征在于，重量比为1：3～1：10。

3.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的组合物，其特征在于，所述的利伐沙班为晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、水合物、NMP溶剂化物、含THF的包合物或丙二酸共晶体等各种形式。

4.根据权利要求3所述的含有利伐沙班的组合物，其特征在于，所述的利伐沙班为微粉化形式的粉末。

5.根据权利要求4所述的含有利伐沙班的组合物，其特征在于，粒径分布范围为X₅₀≤10μm且X₉₀≤20μm。

6.根据权利要求5所述的含有利伐沙班的组合物，其特征在于，粒径分布范围为1μm≤X₅₀≤5μm且X₉₀≤10μm。

7.根据权利要求1～6任一项所述的含有利伐沙班的组合物，其特征在于，所述的环糊精，包含不同葡萄糖单元的环糊精，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及或其衍生物，如羟丙基-β-环糊精及磺丁基醚-β-环糊精。

8.根据权利要求1～6任一项所述的含有利伐沙班的组合物，其特征在于，所述的组合物中还包含其他药学上可以接受的辅料。

9.根据权利要求1～8任一项所述的含有利伐沙班的组合物的制备方法，其特征在于，通过干法制粒或者直接混合后压片，或者装填胶囊及颗粒剂。