CN110755392A - 一种利伐沙班片药物组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片药物组合物及制备方法。本发明提供的利伐沙班片药物组合物由以下重量份数的原料组成：利伐沙班12～18份，复合分散载体30～80份，崩解剂18～30份，泊洛沙姆0.8～2.0份，粘合剂0.3～3.8份，润滑剂3.8～6.5份。本发明提供的种利伐沙班片药物组合物有效的提高了利伐沙班的溶出速度和溶出度，并且能保持药物的长期的稳定性，长时间储存后仍能具有较高的稳定性和溶出度。并且易于工业化生产，且能够保持大规模生产产品的质量始终保持一致，并且生产出的片剂符合一致性评价的溶出效果，具有优异的均匀性和稳定性。

Description

一种利伐沙班片药物组合物及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片药物组合物及制备方法。
背景技术
血流在血管内修补或脱落的表面构成的小块会造成血栓的形成，它由沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞和积聚的白细胞构成。血栓分为静脉血栓，动脉血栓和微循环血栓三大类，它能够引起血管的阻塞，进而造成局部组织的缺血或梗死。血栓栓塞所造成的一系列疾病在死亡原因中居首位，因此研究和开发抗血栓药物具有深远的意义。
利伐沙班(Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，其化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市，首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞。
利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，并于2009年6月在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。目前，在欧洲市场上，利伐沙班已逐渐取代老抗凝药华法林，并有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的选择。利伐沙班是一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班为脂溶性药物，在二甲基亚砜中溶解，在甲醇或水中几乎不溶，在25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5-7mg/L，导致其制剂体外溶出度差，体内生物利用度非常低。因此，提高利伐沙班的溶出度成为目前公认的难题。对于难溶性药物而言，常用的改善药物溶出的方法有：固体分散体、环糊精包合、药物微粉化、表面活性剂增溶、微乳化、制备脂质体等。中国专利申请CN101128205A公开了一种该利伐沙班片剂由以下重量份的组分制备而成：利伐沙班10～20、内加微粉硅胶4、内加微晶纤维素21～25、乳糖一水合物22.9～24.9、内加交联羧甲基纤维素钠2、外加微晶纤维素10～14、外加交联羧甲基纤维素钠1、羟丙基甲基纤维素5cp 3、十二烷基硫酸钠0.5、外加微粉硅胶0.6制备而成。虽然该发明制得的利伐沙班片剂溶解性能较好，但是由于利伐沙班原料本身具有粘性，容易在粉碎过程中聚集结块，较难达到目标粒径，且能耗高，粉尘大，不利于生产和劳动保护。药物微粉化以后，更易于重新聚集，导致原料粒径变大，溶出效果变差；微粉化药物较强的静电吸附作用也会导致混合均匀性、稳定性较差等问题。
因此，亟待开发出一种利伐沙班片药物组合物，能够解决现有技术中溶解度低和生物利用率较差以及稳定性较差的问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种利伐沙班片药物组合物及制备方法。本发明提供的一种利伐沙班片药物组合物，30min的累积溶出度即达到了99％以上，溶出速度快，并且稳定性高，长期放置后片剂的质量不变，有利于药物的储存。
本发明的技术方案是：
一种利伐沙班片药物组合物，包括如下组分及其重量份数：
利伐沙班12～18份，复合分散载体30～80份，崩解剂18～30份，泊洛沙姆0.8～2.0份，粘合剂0.3～3.8份，润滑剂3.8～6.5份。
进一步地，所述的利伐沙班片药物组合物，由如下组分及其重量份数组成：利伐沙班15份，复合分散载体68份，崩解剂24份，泊洛沙姆1.4份，粘合剂2.6份，润滑剂4.8份。
进一步地，所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比4～12:1～5:6～21组成。
进一步地，所述聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为40000或160000。
进一步地，所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比8:3:17组成。
进一步地，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、β-环糊精、羟丙基环糊精中的一种或多种。
进一步地，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和红藻胶中的一种或多种。
进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁中的一种或多种。
另外，本发明还提供了一种利伐沙班片药物组合物的制备方法，所述的制备方法如下：
S1、将利伐沙班和复合分散载体过60～90目筛后，加入60份的乙酸溶液使其溶解，并在60～75℃下搅拌40～60min，然后在100～120℃下真空干燥48h，研细过80目筛，得利伐沙班中间体；
S2、将粘合剂和泊洛沙姆加入30份纯化水中溶解，配制成粘合剂溶液；
S3、将步骤S1所得利伐沙班中间体和崩解剂加入高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤S2所得的粘合剂溶液添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒，得利伐沙班湿粒；
S4、将步骤S3所得的利伐沙班湿粒放入流化床中干燥，并将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。
进一步地，所述步骤S1中的搅拌速度为120～160r/min。
本发明提供的利伐沙班片药物组合物中，添加了由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按一定重量比组成的复合分散载体，能够将利伐沙班以无定型态高度分散在其中，从而形成稳定均匀的固体分散物。由于利伐沙班属于难溶性物质，而固体药物与溶剂接触的表面积与其溶解速度成正比，比表面大的小粒子的溶解度较比表面积小的大粒子溶解度大。本发明申请人意外的发现，当在本发明的复合分散载体中添加一定量的卵磷脂后，能够有效的抑制已被固体分散法高度分散的利伐沙班粒子的聚集趋势，使利伐沙班处于比表面大的无定型状态，大大提高了其溶解度和溶解速度，有利于溶出和吸收。同时，本发明人还筛选了聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量，发现采用相对分子质量为40000或160000的聚乙烯吡咯烷酮与聚氧乙烯、卵磷脂相互协同作用，能够增加本发明制得的利伐沙班片药物组合物的稳定性，保持较高的溶出度和溶出速度，稳定性好，并且在不需要包衣的情况下，保持药物在长期储存时质量不变。
与现有技术相比，本发明提供的利伐沙班片药物组合物具有以下优势：
(1)本发明提供的利伐沙班片药物组合物，添加的复合分散载体各组分配比合理，使得利伐沙班以无定形态存在，并高度分散于复合分散载体中，从而增加了利伐沙班的溶出速度和溶出度，并且能保持药物的长期的稳定性，长时间储存后仍能具有较高的稳定性和溶出度。
(2)本发明提供的利伐沙班片药物组合物，制备简单、方便，易于工业化生产，且能够保持大规模生产产品的质量始终保持一致，并且生产出的片剂符合一致性评价的溶出效果，且具有优异的均匀性和稳定性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。
其中，本发明所用试剂均为常用试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。
实施例1一种利伐沙班片药物组合物
所述的利伐沙班片药物组合物，由如下组分及其重量份数组成：
利伐沙班12份，复合分散载体30份，羧甲淀粉钠18份，泊洛沙姆0.8份，乙基甲基纤维素0.3份，硬脂酸镁3.8份。
所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比4:5:21组成。
所述聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为40000。
所述的利伐沙班片药物组合物的制备方法如下：
S1、将利伐沙班和复合分散载体过60目筛后，加入60份的乙酸溶液使其溶解，并在60℃下搅拌40min，然后在100℃下真空干燥48h，研细过80目筛，得利伐沙班中间体；
S2、将粘合剂和泊洛沙姆加入30份纯化水中溶解，配制成粘合剂溶液；
S3、将步骤S1所得利伐沙班中间体和崩解剂加入高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤S2所得的粘合剂溶液添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒，得利伐沙班湿粒；
S4、将步骤S3所得的利伐沙班湿粒放入流化床中干燥，并将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。
所述步骤S1中的搅拌速度为120r/min。
实施例2一种利伐沙班片药物组合物
所述的利伐沙班片药物组合物，由如下组分及其重量份数组成：利伐沙班15份，复合分散载体68份，崩解剂24份，泊洛沙姆1.4份，粘合剂2.6份，润滑剂4.8份。
所述聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为160000。
所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比8:3:17组成。
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、β-环糊精、羟丙基环糊精按重量比1:3:6组成。
所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乙基甲基纤维素按重量比2:1:5组成。
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁中按重量比1:3:2组成。
所述的利伐沙班片药物组合物的制备方法如下：
S1、将利伐沙班和复合分散载体过75目筛后，加入60份的乙酸溶液使其溶解，并在70℃下搅拌50min，然后在110℃下真空干燥48h，研细过80目筛，得利伐沙班中间体；
S2、将粘合剂和泊洛沙姆加入30份纯化水中溶解，配制成粘合剂溶液；
S3、将步骤S1所得利伐沙班中间体和崩解剂加入高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤S2所得的粘合剂溶液添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒，得利伐沙班湿粒；
S4、将步骤S3所得的利伐沙班湿粒放入流化床中干燥，并将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。
所述步骤S1中的搅拌速度为140r/min。
实施例3一种利伐沙班片药物组合物
所述的利伐沙班片药物组合物，由如下组分及其重量份数组成：
利伐沙班18份，复合分散载体80份，崩解剂30份，泊洛沙姆2.0份，粘合剂3.8份，润滑剂6.5份。
所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比12:1:6组成。
所述聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为160000。
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、羟丙基环糊精按重量比1:1组成。
所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、按重量比1:1组成。
所述润滑剂为硬脂酸镁和硅酸镁中按重量比1:2组成。
所述的利伐沙班片药物组合物的制备方法如下：
S1、将利伐沙班和复合分散载体过90目筛后，加入60份的乙酸溶液使其溶解，并在75℃下搅拌60min，然后在120℃下真空干燥48h，研细过80目筛，得利伐沙班中间体；
S2、将粘合剂和泊洛沙姆加入30份纯化水中溶解，配制成粘合剂溶液；
S3、将步骤S1所得利伐沙班中间体和崩解剂加入高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤S2所得的粘合剂溶液添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒，得利伐沙班湿粒；
S4、将步骤S3所得的利伐沙班湿粒放入流化床中干燥，并将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。
所述步骤S1中的搅拌速度为160r/min。
对比例1一种利伐沙班片药物组合物
所述的利伐沙班片药物组合物，由如下组分及其重量份数组成：利伐沙班15份，复合分散载体68份，崩解剂24份，泊洛沙姆1.4份，粘合剂2.6份，润滑剂4.8份。
所述聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为160000。
所述复合分散载体由聚氧乙烯和聚乙烯吡咯烷酮按重量比8:17组成。
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、β-环糊精、羟丙基环糊精按重量比1:3:6组成。
所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乙基甲基纤维素按重量比2:1:5组成。
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁中按重量比1:3:2组成。
所述的利伐沙班片药物组合物的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述复合分散载体中未添加卵磷脂。
对比例2一种利伐沙班片药物组合物
所述的利伐沙班片药物组合物，由如下组分及其重量份数组成：利伐沙班15份，复合分散载体68份，崩解剂24份，泊洛沙姆1.4份，粘合剂2.6份，润滑剂4.8份。
所述聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为10000。
所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比8:3:17组成。
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、β-环糊精、羟丙基环糊精按重量比1:3:6组成。
所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乙基甲基纤维素按重量比2:1:5组成。
进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁中按重量比1:3:2组成。
所述的利伐沙班片药物组合物的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述复合分散载体中聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为10000。
对比例3一种利伐沙班片药物组合物
所述的利伐沙班片药物组合物，由如下组分及其重量份数组成：利伐沙班15份，复合分散载体68份，崩解剂24份，泊洛沙姆1.4份，粘合剂2.6份，润滑剂4.8份。
所述聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为160000。
所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比1:1:1组成。
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、β-环糊精、羟丙基环糊精按重量比1:3:6组成。
所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乙基甲基纤维素按重量比2:1:5组成。
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁中按重量比1:3:2组成。
所述的利伐沙班片药物组合物的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比1:1:1组成。
试验例一、体外溶出度试验
1、试验材料：实施例1-3，对比例1-3制备的利伐沙班片药物组合物。
2、试验方法:参考中国药典2015年版2部附录XC第二法，以醋酸盐缓冲液(取2.99g醋酸钠，置1000ml水中，加1.66ml冰醋酸和20ml的10％SDS溶液，用氢氧化钠或冰醋酸调节pH值至4.50±0.1)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，将上述实施例1-3、对比例1-3制备的利伐沙班片药物组合物分别进行体外溶出度测试，并与市售制剂拜瑞妥进行比较。
3、试验结果
试验结果如表1所示。
表1体外溶出度试验测定结果
Figure BDA0002278020340000081
由表1可知：实施例1-3制备的利伐沙班片药物组合物，在30min时，累积溶出度均达到了99％以上，其中实施例2效果最好，且总体效果要好于市售制剂拜瑞妥，为本发明的最佳实施例。而对比例1-3与实施例1-3的试验结果表明，当对比例1中复合分散载体未添加卵磷脂时以及对比例3中改变了复合分散载体的组分时，对比例1和对比例3中的累积溶出度的数据有了明显的下降，说明本发明添加的复合分散载体各组分相互协同作用，配比合理，协同增效，与本发明的其他组分共同作用，提高了利伐沙班的溶出度，同时也提高了溶出速度。
试验例二、稳定性试验
1.试验材料：实施例2，对比例1-3制备的利伐沙班片药物组合物.
2.试验方法：将实施例2和对比例1-3制备的利伐沙班片药物组合物和拜瑞妥分别于40℃，75％的湿度条件下进行加速试验，并于0天，第1、2、3、4、5、6个月取样测定30min的溶出度。
3.试验结果
试验结果如表2所示。
表2利伐沙班30min溶出度(％)含量测定结果
Figure BDA0002278020340000091
由表2可知，在40℃，75％的湿度的条件下进行加速试验后，本发明实施例2制备的利伐沙班片药物组合物在30min后的溶出度并未受到加速试验的影响，溶出效果优异，并且片剂稳定性好。而对比例2中，由于改变了聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量，导致了制备的利伐沙班片药物组合物稳定性差，经加速试验6个月的体外溶出度较0个月时的数据有了大幅的下降，溶出速度也变慢，说明了本发明实施例2中添加的复合分散载体各组分协同作用，有效的提高了利伐沙班片药物组合物的长期稳定性，在未进行包衣的情况下，仍能具有良好的稳定性。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种利伐沙班片药物组合物，其特征在于，包括如下组分及其重量份数：
利伐沙班12～18份，复合分散载体30～80份，崩解剂18～30份，泊洛沙姆0.8～2.0份，粘合剂0.3～3.8份，润滑剂3.8～6.5份。
2.如权利要求1所述的利伐沙班片药物组合物，其特征在于，由如下组分及其重量份数组成：利伐沙班15份，复合分散载体68份，崩解剂24份，泊洛沙姆1.4份，粘合剂2.6份，润滑剂4.8份。
3.如权利要求1或2所述的利伐沙班片药物组合物，其特征在于，所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比4～12:1～5:6～21组成。
4.如权利要求3所述的利伐沙班片药物组合物，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为40000或160000。
5.如权利要求3所述的利伐沙班片药物组合物，其特征在于，所述复合分散载体由聚氧乙烯、卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮按重量比8:3:17组成。
6.如权利要求1或2所述的利伐沙班片药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、β-环糊精、羟丙基环糊精中的一种或多种。
7.如权利要求1或2所述的利伐沙班片药物组合物，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和红藻胶中的一种或多种。
8.如权利要求1或2所述的利伐沙班片药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁中的一种或多种。
9.如权利要求1-8任一项所述的利伐沙班片药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：
S1、将利伐沙班和复合分散载体过60～90目筛后，加入60份的乙酸溶液使其溶解，并在60～75℃下搅拌40～60min，然后在100～120℃下真空干燥48h，研细过80目筛，得利伐沙班中间体；
S2、将粘合剂和泊洛沙姆加入30份纯化水中溶解，配制成粘合剂溶液；
S3、将步骤S1所得利伐沙班中间体和崩解剂加入高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤S2所得的粘合剂溶液添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒，得利伐沙班湿粒；
S4、将步骤S3所得的利伐沙班湿粒放入流化床中干燥，并将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。
10.如权利要求9所述的利伐沙班片药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的搅拌速度为120～160r/min。
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