CN110946835A - 一种利伐沙班固体分散片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利伐沙班固体分散片，其包括利伐沙班固体分散颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂；所述利伐沙班固体分散颗粒的基质选自聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、羟基丙甲基纤维素和聚乙二醇中的一种或两种的混合物。本发明选用上述分散体基质，无需将利伐沙班微粉化处理，优化了药物溶出与药物稳定性，提高了药品质量，改善了溶解度，提高了生物利用度。另外，本发明通过溶解法或熔化法的制备工艺，制备利伐沙班固体分散片，制备工艺简单安全，适合工业生产。

Description

一种利伐沙班固体分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种利伐沙班固体分散片及其制备方法。
背景技术
利伐沙班是一种选择性凝血因子Xa抑制剂，通过抑制凝血因子Xa，降低凝血酶的生成。用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)、深静脉血栓及肺栓塞的治疗、降低非瓣膜性房颤患者患中风与全身性栓塞发生的风险。
利伐沙班片的原研工艺为活性成分微粉化、流化床制粒后压片包衣，该方法将活性成分微粉化至粒径D90小于或等于15μm，以一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠为辅料进行流化床制粒，最后加入硬脂酸镁总混后，压片包衣，具有制备方法复杂，关键工艺变量较多的问题，且通过将活性成分微粉化的方法，可以提高活性成分的溶出速率，但无法改变饱和溶解度，片剂可能存在溶出和生物利用度不理想的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种利伐沙班固体分散片及其制备方法，制备的利伐沙班固体分散片具有较好的溶出性能。
本发明提供了一种利伐沙班固体分散片，包括：
利伐沙班固体分散颗粒；
和至少一种药学上可接受的赋形剂；
所述利伐沙班固体分散颗粒的基质选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙甲基纤维素(HPMC)和聚乙二醇(PEG)中的一种或两种的混合物。
本发明选用以上分散体基质，使制备的固体分散片，达到了良好的溶出效果，无需高温，也无需微粉化。
上述利伐沙班固体分散颗粒中，所述基质的质量含量优选为10wt％～80wt％，进一步优选为30wt％～60wt％；利伐沙班的质量含量优选为20wt％～80wt％，进一步优选为40wt％～70wt％。
所述利伐沙班和基质的质量比优选为1：(0.5～5)，进一步优选为1：(0.5～2)。
所述利伐沙班固体分散颗粒优选为利伐沙班与基质和助溶剂采用溶解法制备得到；
或者为利伐沙班与基质和助熔剂采用熔化法制备得到。
其中，所述助溶剂优选为冰醋酸。
具体的，将利伐沙班与基质在冰醋酸中溶解，去除冰醋酸后，即可获得利伐沙班固体分散颗粒。
所述溶解法的温度优选为90～100℃。
本发明优选的，上述利伐沙班为非微粉化的利伐沙班。
所述利伐沙班固体分散片中，利伐沙班固体分散颗粒的质量含量优选为30％～60％，进一步优选为40％～60％。
本发明所述的利伐沙班固体分散片中还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选的，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
其中，所述填充剂优选为微晶纤维素、糊精、淀粉和乳糖中的一种或两种的混合物；进一步优选为一水乳糖和微晶纤维素两种混合物共用。
所述填充剂的质量含量优选为30％～60％，进一步优选为35％～55％。
所述崩解剂优选为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中一种或两种的混合物；进一步优选为交联羧甲基纤维素钠。
所述崩解剂的质量含量优选为1％～10％，进一步优选为1％～5％，再优选为3％～5％。
所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或者两种的混合物；进一步优选为硬脂酸镁。
所述润滑剂的质量含量优选为0.5％～2％，进一步优选为0.5％～1％。
在本发明的一些具体实施例中，所述利伐沙班固体分散片包括：
Figure BDA0001813654030000031
上述各组分总量为100％。
上述含量均为质量含量。
上述组分配比解决了利伐沙班的难溶性和生物利用度低的问题。
本发明还提供了上述利伐沙班固体分散片的制备方法，包括以下步骤：
A)利伐沙班与基质溶解于冰醋酸中，去除冰醋酸后，得到固体分散体；
或者利伐沙班与基质和助熔剂熔化混合，至成为透明熔体，降温，得到固体分散体；
B)将步骤A)得到的固体分散体研磨成固体分散颗粒，然后加入赋形剂混合；
C)压片；
D)配制包衣液，进行包衣，得到利伐沙班固体分散片。
由于利伐沙班具有较差的水溶性(仅为7mg/L)，而且在药物学上合适的有机溶剂例如丙酮或乙醇中具有仅仅有限的溶解度，因此，本申请采用冰醋酸作为助溶剂，以提高利伐沙班的溶解性。
所述溶解于冰醋酸中的温度优选为90～100℃。
本发明对所述除去冰醋酸的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的蒸馏或真空旋蒸等。
去除冰醋酸后，优选的，剩余物质经干燥处理。所述干燥处理的温度优选为100～120℃，时间优选为24～48h。
或者将利伐沙班与基质和助熔剂熔化混合，至成为透明熔体，降温，得到固体分散体。
本发明对所述熔化混合中利伐沙班和助熔剂的添加顺序并无限定，可以为利伐沙班、基质和助熔剂共混，然后熔化；或者首先将助熔剂熔化，然后加入利伐沙班和基质混合熔化。
得到固体分散体后，将其研磨成固体分散颗粒，然后加入赋形剂混合。
所述固体分散颗粒的粒径优选为0.5～1.5mm。
当所述赋形剂包括填充剂、崩解剂和润滑剂时，本发明优选的，首先将固体分散颗粒和填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂总混。
然后进行压片。
所述压片的压力优选为8～12kg。
最后配制包衣液，进行包衣，得到利伐沙班固体分散片。
所述包衣液优选由水和包衣粉配制而成，所述水的质量含量优选为70％～90％，所述包衣粉优选为欧巴代。
本发明通过溶解法或熔化法的制备工艺，制备利伐沙班固体分散片，制备工艺简单安全，适合工业生产。
本发明提供了上述利伐沙班固体分散片或上述制备方法制备的利伐沙班固体分散片在制备凝血因子Xa抑制剂中的应用。
所述凝血因子Xa抑制剂用于预防或治疗静脉血栓、深静脉血栓或肺栓塞，或降低非瓣膜性房颤患者患中风与全身性栓塞发生的风险。
与现有技术相比，本发明提供了一种利伐沙班固体分散片，包括：利伐沙班固体分散颗粒；和至少一种药学上可接受的赋形剂；所述利伐沙班固体分散颗粒的基质选自聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、羟基丙甲基纤维素和聚乙二醇中的一种或两种的混合物。本发明选用上述分散体基质，无需将利伐沙班微粉化处理，优化了药物溶出与药物稳定性，提高了药品质量，改善了溶解度，提高了生物利用度。
另外，本发明通过溶解法或熔化法的制备工艺，制备利伐沙班固体分散片，制备工艺简单安全，适合工业生产。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的利伐沙班固体分散片及其制备方法进行详细描述。
以下实施例中，利伐沙班均为非微粉化的利伐沙班，可按照CN101282968A的实施例2.4制备得到。
实施例1
配制1000片的组分处方：
Figure BDA0001813654030000041
Figure BDA0001813654030000051
制备：在旋转蒸发器中约90-100℃的温度下将活性成分和聚乙烯吡咯烷酮溶于冰醋酸中，然后真空旋蒸去除溶剂，剩下的物质转移到真空干燥箱中，在100-120℃的温度下在真空干燥约48小时，产品在研钵中研磨，然后过筛(＜1.2mm)得固分散颗粒；将该颗粒与微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，最后加入硬脂酸镁总混。混合结束后进行直接压片，压力8～12kg。配制包衣液，将纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
实施例2：
配制1000片的组分处方：
Figure BDA0001813654030000052
制备：在旋转蒸发器中约90-100℃的温度下将活性成分和羟丙基纤维素溶于冰醋酸中，然后真空旋蒸去除溶剂，剩下的物质转移到真空干燥箱中，在100-120℃的温度下在真空干燥约48小时，产品在研钵中研磨，然后过筛(＜1.2mm)得固分散颗粒；将该颗粒与微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，最后加入硬脂酸镁总混。混合结束后进行直接压片，压力8～12kg。配制包衣液，将纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
实施例3：
配制1000片的组分处方：
Figure BDA0001813654030000061
制备：在旋转蒸发器中约90-100℃的温度下将活性成分和羟丙甲基纤维素溶于冰醋酸中，然后真空旋蒸去除溶剂，剩下的物质转移到真空干燥箱中，在100-120℃的温度下在真空干燥约48小时，产品在研钵中研磨，然后过筛(＜1.2mm)得固分散颗粒；将该颗粒与微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，最后加入硬脂酸镁总混。混合结束后进行直接压片，压力8～12kg。配制包衣液，将纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
实施例4：
配制1000片的组分处方：
Figure BDA0001813654030000062
制备：在旋转蒸发器中约90-100℃的温度下将活性成分和聚乙烯吡咯烷酮溶于冰醋酸中，然后真空旋蒸去除溶剂，剩下的物质转移到真空干燥箱中，在100-120℃的温度下在真空干燥约48小时，产品在研钵中研磨，然后过筛(＜1.2mm)得固分散颗粒；将该颗粒与微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，最后加入硬脂酸镁总混。混合结束后进行直接压片，压力8～12kg。配制包衣液，将纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
实施例5：
配制1000片的组分处方：
Figure BDA0001813654030000071
制备：在旋转蒸发器中约90-100℃的温度下将活性成分和聚乙烯吡咯烷酮溶于冰醋酸中，然后真空旋蒸去除溶剂，剩下的物质转移到真空干燥箱中，在100-120℃的温度下在真空干燥约48小时，产品在研钵中研磨，然后过筛(＜1.2mm)得固分散颗粒；将该颗粒与微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，最后加入硬脂酸镁总混。混合结束后进行直接压片，压力8～12kg。配制包衣液，将纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
比较例1：原研工艺——按照CN200480035106.X中公开的处方进行制备
配制1000片的组分处方：
Figure BDA0001813654030000072
制备：将羟丙基甲基纤维素(5cp)和十二烷基硫酸钠溶于水中。将微粉化的活性物质利伐沙班悬浮到该溶液中。由此制备的悬浮液在流动床造粒阶段作为颗粒化液体喷雾到由微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素组成的储备液上。在干燥和过筛(0.8mm网眼宽度)所得的颗粒后添加和混合硬脂酸镁。由此得到的即可压制的混合物被压制成6mm直径和80-120N断裂强度的片剂。配制包衣液，将纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
比较例2
配制1000片的组分处方：
Figure BDA0001813654030000081
制备：聚乙二醇在可加热的反应容器(有搅拌器和温度传感器)中熔化。在达到约210℃的温度之后，添加微粒化的活性成分利伐沙班并继续加热。在达到220-230℃的温度之后，透明熔体加入到箔袋中，并用干冰进行冷却。产品在研钵中研磨，然后过筛(＜1.2mm)得固分散颗粒。将该颗粒与微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，最后加入硬脂酸镁总混。混合结束后进行直接压片，压力8～12kg。配制包衣液，将纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
实施例6溶出度测定：
溶出条件：按照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)，以pH4.5醋酸盐缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，取样测定溶出度，其结果如表1所示。
表1实施例1～5以及比较例1～2溶出以及崩解时间对比
Figure BDA0001813654030000082
Figure BDA0001813654030000091
由表1可以看出，比较例1中，原研处方工艺仅采用微粉化对活性成分的粒径进行控制，对改善溶解度有限，60min溶出不足50％。
实施例1～5采用溶剂法或熔化法制备固分散体，能大大改善活性成分的难溶解性，崩解时间与溶出均优于原研处方工艺产品。
其中，实施例1、4、5均采用聚乙烯吡咯烷酮为固体基质，聚乙烯吡咯烷酮用量越大，溶出越快越完全，活性成分：聚乙烯吡咯烷酮＝1:2时，60min几乎完全溶出。
由上述实施例及比较例可知，本发明制备的利伐沙班固体分散片具有较好的溶出性能。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (12)

1.一种利伐沙班固体分散片，其特征在于，包括：
利伐沙班固体分散颗粒；
和至少一种药学上可接受的赋形剂；
所述利伐沙班固体分散颗粒的基质选自聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、羟基丙甲基纤维素和聚乙二醇中的一种或两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班固体分散片，其特征在于，所述利伐沙班固体分散颗粒中，基质的含量为10wt％～80wt％，进一步优选为30wt％～60wt％。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班固体分散片，其特征在于，所述利伐沙班固体分散颗粒为利伐沙班与基质和助溶剂采用溶解法制备得到；或者为利伐沙班与基质和助熔剂采用熔化法制备得到；
所述助溶剂为冰醋酸。
4.根据权利要求3所述的利伐沙班固体分散片，其特征在于，所述利伐沙班为非微粉化的利伐沙班。
5.根据权利要求3所述的利伐沙班固体分散片，其特征在于，所述溶解法的温度为90～100℃。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班固体分散片，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
7.根据权利要求6所述的利伐沙班固体分散片，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉和乳糖中的一种或两种的混合物；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中一种或两种的混合物；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或者两种的混合物。
8.根据权利要求6所述的利伐沙班固体分散片，其特征在于，所述利伐沙班固体分散片包括：
Figure FDA0001813654020000011
Figure FDA0001813654020000021
上述各组分总量为100％。
9.权利要求1～8任一项所述的利伐沙班固体分散片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)利伐沙班与基质溶解于冰醋酸中，去除冰醋酸后，得到固体分散体；
或者利伐沙班与基质和助熔剂熔化混合，至成为透明熔体，降温，得到固体分散体；
B)将步骤A)得到的固体分散体研磨成固体分散颗粒，然后加入赋形剂混合；
C)压片；
D)配制包衣液，进行包衣，得到利伐沙班固体分散片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述固体分散颗粒的粒径为0.5～1.5mm；所述压片的压力为8～12kg；所述包衣液由水和包衣粉配制而成，所述水的质量含量为70％～90％，所述包衣粉为欧巴代。
11.权利要求1～8任一项所述的利伐沙班固体分散片或权利要求9～10任一项所述的制备方法制备的利伐沙班固体分散片在制备凝血因子Xa抑制剂中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述凝血因子Xa抑制剂用于预防或治疗静脉血栓、深静脉血栓或肺栓塞，或降低非瓣膜性房颤患者患中风与全身性栓塞发生的风险。
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