CN108186577A - 一种利伐沙班固体分散体及其制备方法和制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班固体分散体及其制备方法和制剂，所述利伐沙班固体分散体，包含无定型利伐沙班和用于所述无定型分散利伐沙班的水溶性高分子载体，所述无定型利伐沙班与水溶性高分子载体的重量比为1:1～1:15；所述水溶性高分子载体为聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的一种或多种。本发明所述的制备方法操作简单，重现性良好；以结晶型的利伐沙班为原料，而在所述固体分散体中，利伐沙班以无定形态存在并高度分散于水溶性聚合物载体中，从而增加了利伐沙班的溶出速度和溶出度；本发明中优先地采用共聚维酮(CoPVP)作为水溶性聚合物载体，当其与利伐沙班的质量比为1:3～1:10时，固体分散体中利伐沙班的溶出度较高，20min时已达到溶解平衡，溶出度为96％。

Description

一种利伐沙班固体分散体及其制备方法和制剂
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班固体分散体，具体涉及一种利伐沙班固体分散体及其制备方法和制剂，属于药物制剂领域。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，商品名为Xarelto，由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效选择性Xa因子抑制剂，于2011年7月获得美国FDA批准上市。利伐沙班用于成年患者在经历择期髋关节置换手术或膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞的预防，也可用于非中枢神经系统性栓塞和非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中的预防。相比于其他的抗凝血药物，利伐沙班具有明显的优势：(1)作为目前为止唯一一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，利伐沙班只需要每日口服一次片剂，且不需要调整药物的剂量，而其他同类药物需要持续监测，耗时耗力，对病人带来很大的麻烦；(2)对Xa因子有很好的选择性；适用范围广泛。
利伐沙班属于BCSII类药物(水难溶性、肠道高渗透性)，其水溶性差导致该类药物的溶解度和溶出速度较差，从而影响其起效时间。中国发明专利(申请号：201310698854.7，申请日：2013.12.18)提供了一种利伐沙班固体分散体及其制备方法，其采用热熔挤出法将利伐沙班制备成为固体分散体，但这种方法需要在高温熔融状态进行制备，容易引起药物和载体的分解，而且只能使用低熔点的载体。
有鉴于此，本发明提出一种利伐沙班固体分散体及其制备方法和制剂，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有产品的不足，提供一种利伐沙班固体分散体及其制备方法和制剂。本发明利用溶剂法制备利伐沙班固体分散体，该固体分散体中的利伐沙班呈现为无定形态，该固体分散体和利伐沙班原料药相比具有很高的溶出速度和溶出度。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种利伐沙班固体分散体，包含无定型利伐沙班和用于所述无定型分散利伐沙班的水溶性高分子载体，所述无定型利伐沙班与水溶性高分子载体的重量比为1:1～1:15。
作为上述技术方案的改进，所述水溶性高分子载体为聚维酮(PVPK30)、共聚维酮(CoPVP)、聚乙二醇(PEG)中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进，所述水溶性聚合物载体优选共聚维酮，所述无定型利伐沙班与共聚维酮的重量比为1:3～1:10。
作为上述技术方案的改进，所述聚乙二醇的分子量为4000或6000。
为了达到上述目的，本发明还可以采用以下技术方案，一种利伐沙班固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将水溶性高分子载体分散在溶剂中，得到5～20％的水溶性高分子载体溶液，将利伐沙班分散于高分子载体溶液中，使利伐沙班与高分子载体的重量比为1:1～1:15；
(2)搅拌，升温反应,，反应结束后除去溶剂；
(3)将产品干燥后研细，得到固体分散体，干燥保存。
作为上述技术方案的改进，所述溶剂为乙醇，甲醇，丙酮，二氯甲烷，三氯甲烷、乙酸中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进，步骤(1)所述利伐沙班为结晶态的利伐沙班。
作为上述技术方案的改进，步骤(2)所述反应温度为50～80℃，反应时间为15～120min。
作为上述技术方案的改进，步骤(3)所述干燥温度为30～60℃，干燥时间为12h～48h。
一种利伐沙班固体制剂，包含上述利伐沙班固体分散体，以及药学上可接受的赋形剂。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
本发明所述的制备方法操作简单，重现性良好；
所述制备方法是以结晶型的利伐沙班为原料制备固体分散体，而在所述固体分散体中，利伐沙班以无定形态存在，并高度分散于水溶性聚合物载体中，从而增加了利伐沙班的溶出速度和溶出度；
本发明中优先地采用共聚维酮(CoPVP)作为水溶性聚合物载体，当其与利伐沙班的质量比为1:3～1:10时，固体分散体中利伐沙班的溶出度较高，20min时已达到溶解平衡，溶出度为96％，而利伐沙班原料药在相同条件下溶出度仅有32％。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1为实施例2所制备的利伐沙班固体分散体的溶出度测试结果图；
图2为实施例2所制备的固体分散体、利伐沙班与水溶性载体的物理混合物、载体CoPVP和利伐沙班原料药的DSC实验谱图；
图3为实施例2所制备的利伐沙班固体分散体的X射线衍射谱图。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1
1)取30g聚维酮K30加入到乙酸中，得到质量浓度为10％的水溶性聚合物载体溶液。再分别将10g原料药利伐沙班分散于上述聚维酮k30的乙酸溶液中。
2)将含有聚维酮k30和利伐沙班的混合溶液搅拌反应一段时间；控制反应温度为60℃，反应时间为40min；反应结束后，除去溶剂，得到利伐沙班固体分散体；真空干燥，控制干燥温度在30℃，干燥时间为12h。
3)将利伐沙班固体分散体取出后研细，过5号筛，干燥保存；干燥温度为室温。
实施例2
1)取50g共聚维酮CoPVP加入到乙酸中，得到质量浓度为15％的水溶性聚合物载体溶液。再分别将10g原料药利伐沙班分散于上述共聚维酮CoPVP的乙酸溶液中。
2)将含有共聚维酮CoPVP和利伐沙班的混合溶液搅拌反应一段时间；控制反应温度为60℃，反应时间为40min；反应结束后，除去溶剂，得到利伐沙班固体分散体；真空干燥，控制干燥温度在30℃，干燥时间为12h。
3)将利伐沙班固体分散体取出后研细，过5号筛，干燥保存；干燥温度为室温。
实施例3
1)取60g聚乙二醇PEG4000加入到乙酸中，得到质量浓度为20％的水溶性聚合物载体溶液。再分别将10g原料药利伐沙班分散于上述聚乙二醇PEG4000的乙酸溶液中。
2)将含有聚乙二醇PEG4000和利伐沙班的混合溶液搅拌反应一段时间；控制反应温度为60℃，反应时间为40min；反应结束后，除去溶剂，得到利伐沙班固体分散体；真空干燥，控制干燥温度在30℃，干燥时间为12h。
3)将利伐沙班固体分散体取出后研细，过5号筛，干燥保存；干燥温度为室温。
实施例4
1)取80g聚乙二醇PEG6000加入到乙酸中，得到质量浓度为20％的水溶性聚合物载体溶液。再分别将10g原料药利伐沙班分散于上述聚乙二醇PEG6000的乙酸溶液中。
2)将含有聚乙二醇PEG6000和利伐沙班的混合溶液搅拌反应一段时间；控制反应温度为60℃，反应时间为40min；反应结束后，除去溶剂，得到利伐沙班固体分散体；真空干燥，控制干燥温度在30℃，干燥时间为12h。
3)将利伐沙班固体分散体取出后研细，过5号筛，干燥保存；干燥温度为室温。
对上述实施例中所制备的利伐沙班固体分散体进行性能测试。
1.溶出度的测定
取上述实施例制备的四种固体分散体、利伐沙班原料药以及利伐沙班与水溶性载体的物理混合物，按中国药典2015版第四部通则，采用桨法，转速为75r/min，900mL质量分数为0.2％的十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质，分别于5min、10min、20min、30min、45min、60min取样，用紫外分光光度仪检测其溶出度。实施例2的测试结果如图1所示。
由图中可以看出，采用溶剂法，以CoPVP作为水溶性载体制备的利伐沙班固体分散体可以明显提高其溶出度和溶出速度。
2.DSC实验
图2为实施例2所制备的固体分散体、利伐沙班与水溶性载体的物理混合物、载体CoPVP和利伐沙班原料药的DSC实验谱图，从图2可知，原料药在232.3℃出现了一个尖锐的熔化吸热峰，载体CoPVP在90.5℃左右处有一个水分蒸发峰，物理混合物在90℃左右和230℃左右均有吸热峰，而在固体分散体中没有了原料药的吸热峰，表明在固体分散体中利伐沙班已经转化为无定形态。
3.XRD衍射实验
取实施例2的利伐沙班固体分散体进行X粉末衍射，结果见图3。从图3可以看出，原料药利伐沙班为结晶体，而固体分散体中利伐沙班为无定型状态，从而增加了利伐沙班的溶出速度和溶出度。
实施例5
取实施例1-4所制备的任意一种固体分散体18g，微晶纤维素6g，滑石粉0.3g。按处方量称取原、辅料灌装于胶囊中，得到利伐沙班固体制剂。
实施例6
取实施例1-4所制备的任意一种固体分散体50g，乳糖15g，微晶纤维素12g，交联聚维酮5g，硬脂酸镁0.5g，二氧化硅0.5g。按处方量称取原辅料，混合均匀，直接压片，得到利伐沙班固体制剂。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种利伐沙班固体分散体，其特征在于，包含无定型利伐沙班和用于所述无定型分散利伐沙班的水溶性高分子载体，所述无定型利伐沙班与水溶性高分子载体的重量比为1:1～1:15。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班固体分散体，其特征在于，所述水溶性高分子载体为聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的利伐沙班固体分散体，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为4000或6000。
4.一种权利要求1所述的利伐沙班固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将水溶性高分子载体分散在溶剂中，得到5～20％的水溶性高分子载体溶液，将利伐沙班分散于高分子载体溶液中，使利伐沙班与高分子载体的重量比为1:1～1:15；
(2)搅拌，升温反应,，反应结束后除去溶剂；
(3)将产品干燥后研细，得到固体分散体，干燥保存。
5.根据权利要求4所述的利伐沙班固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇，甲醇，丙酮，二氯甲烷，三氯甲烷、乙酸中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的利伐沙班固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述利伐沙班为结晶态的利伐沙班。
7.根据权利要求4所述的利伐沙班固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应温度为50～80℃，反应时间为15～120min。
8.根据权利要求4所述的利伐沙班固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述干燥温度为30～60℃，干燥时间为12h～48h。
9.一种利伐沙班固体制剂，其特征在于，包含权利要求1所述的利伐沙班固体分散体。
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