CN108524454A - 高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法。旨在解决现有低剂量药物的制备方法不能满足其含量均匀度要求，尤其是放大生产过程中的参数变化对低剂量药物理化性质的影响更为显著。本发明首次采用双螺杆挤出技术来制备低剂量药物，筛选了维生素D结构类似物药物，糖皮质激素类药物，抗精神病药物，解热镇痛药物及其它低剂量药物作为研究对象，深入研究了经由双螺杆挤出机来制备固体制剂，其含量均匀度符合药典规定。

Description

高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种低剂量药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

低剂量药物制剂是指单剂量标示剂量不大于1mg的片剂、胶囊颗粒剂及喷雾剂等固体药物制剂。由于其极低的单元药物含量，生产过程中极易遭受损失与污染；因此其制备过程中要求灵敏度极高的分析方法和极为精细的前处理方法，并获得较好的回收率；此外，终产品的含量均匀性与生产贮存中产品的稳定性要求均较高。对于低剂量药物制剂，其处方研究、工艺开发和放大生产、质量控制与分析方法的建立与常规制剂相比难度更高。而相比液体制剂，低剂量固体药物制剂更具挑战性。

传统低剂量药物在制备过程中通常采用高速搅拌湿法制粒。而对于规格不大于1mg 的低剂量固体制剂来说，含量均匀度是其重要的质量属性之一，含量均匀度的变化会直接影响药物安全性和有效性；处方和工艺变量均会对含量均匀度产生影响，因此，在产品和工艺开发中，都需要对含量均匀度进行测评。而上述高速搅拌湿法制粒并不能满足其含量均匀度要求，尤其是放大生产过程中的参数变化对低剂量药物理化性质的影响更为显著，实验发现当试制量放大至2万片时，片子含量均匀度不符合规定。

中国专利(CN1531423A)公开了一种具有均匀药物分布和效力的低剂量药物组合物的制备方法。采用高剪切制粒法、顺序混合制粒法，但由很多低剂量药物本身的不稳定性因素，制粒过程中药物容易降解和转化，采用上述方法制备由于反应时间长，物料长时间摩擦接触生热极易出现降解，这将显著影响低剂量药物制剂的有效剂量。

热熔挤出技术(HME)又称熔融挤出技术，是指应用单/双螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品多种单元操作，具有工序少，能耗低，成本低，产率高，连续化，可封闭式生产等特点。该技术在提高难溶性药物溶出度，制备缓释制剂以及局部给药制剂方面具有突破性优势，已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点。尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。

此外，应用双螺杆技术设备不仅可以实现热熔挤出技术的制备模式，还能够很好地实现双螺杆技术制粒的工序；尤其对于主分含量低的，对热、空气、水分等环境因素较敏感的药物制剂，可更好地提高含量均匀度，提高药物稳定性等质量指标。现有技术中尚未报道双螺杆挤出技术在制备低剂量药物的组合物及其制剂的应用。

发明内容

现有技术中制备固体制剂颗粒中间体的方式，通常是湿法制粒和干法制粒，其中以湿法制粒尤为常见。但是湿法制粒具有一些难以克服的缺点：

1)不可避免的接触水，可能导致稳定性较差的药物遇水降解，可能导致晶型变化，制粒过程中干粉遇水放热导致药物预热破坏等。即使选择不含水的有机试剂进行制粒，为了保证含量的均匀性，需要长时间维持搅拌和剪切分散，这样会导致物料颗粒过度摩擦生热而出现降解。

2)湿法制粒在制备低剂量药物的固体制剂时，由于常规搅拌方式难以使得低剂量的药物高度均匀的分散，所以药物的含量均匀度不高，通常不能满足中国药典2015年版四部通则0941号即含量均匀度检查法的规定。

3)工艺的重现性很差，批次间的含量数据忽高忽低，变现为制备工艺和产品质量的不稳定性。

针对现有技术的不足，对现有低剂量药物的制备方法不能满足其含量均匀度要求，尤其是放大生产过程中的参数变化对低剂量药物理化性质的影响更为显著。

本发明的目的在于提供一种高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法。首次采用双螺杆挤出技术来制备低剂量药物，筛选了维生素D结构类似物药物，糖皮质激素类药物，抗精神病药物，解热镇痛药物及其它低剂量药物作为研究对象，深入研究了经由双螺杆挤出机来制备固体制剂，其含量均匀度符合药典规定。

为了实现上述低剂量药物含量均匀度的要求，本发明采用如下技术方案：

一种高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法，包含但不限于如下步骤：

a)将低剂量药物溶解或高度分散在溶剂中，得到液体A，液体A选自溶液形式，胶体溶液形式，混悬液形式中的一种；

b)将其他固体形式的辅料混合均匀成干粉，得到固体B；

c)将上述液体A与固体B分别经过液体喂料器与固体喂料器加入到双螺杆挤出设备中进行单元混合，连续性挤出得到药物含量均一的湿颗粒；其中，需调解合适的液体A加料速度和固体B加料速度，以期达到挤出颗粒大小均匀、松紧一致的润湿效果；

d)将湿颗粒干燥，整粒，得到高度分散的低剂量药物的组合物。

作为本发明高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述低剂量药物是指单剂量标示剂量不大于5mg的药物。

进一步优选，所述低剂量药物是指单剂量标示剂量不大于1mg的药物。

作为本发明高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述低剂量药物选自维生素D结构类似物药物，糖皮质激素类药物，抗精神病药物，解热镇痛药物及其它药物；维生素D结构类似物药物，选自维生素D2，维生素D3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，马沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇，卡泊三醇，Pefcalcitol中的一种或几种；

糖皮质激素类药物选自泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松、倍他米松中的一种或几种；抗精神病药物选自氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮中的一种或几种；

解热镇痛药物选自醋托啡、芬太尼柠檬酸盐、醋美沙朵中的一种或几种；

其它药物选自盐酸可乐定、度他雄胺、地高辛、罗匹尼罗中的一种或几种。

作为本发明高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法的一种优选方案，其中，步骤b中，固体形式的辅料载体在湿法混合制粒机中进行混合均匀，混合时间大于等于5 分钟，制成干粉形式的固体B。

本发明配方中，由于固体形式的辅料种类比较多，因此需对其混合均匀性进行考察，实验中考察了固体形式的辅料载体在湿法混合制粒机中，在搅拌转速5r/s、剪切速度5r/s 时，混合时间3min、5min和8min条件下，物料能否混合均匀。当混合3分钟时，物料未完全混匀；混合时长达到5分钟后，混粉中各取样点抗氧剂含量均匀。

作为本发明高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法的一种优选方案，其中，步骤c中，固体B的加料速度是指单位时间内固体B进入到双螺杆挤出机中的物料重量，液体A的加料速度是指单位时间内液体A进入到双螺杆挤出机中的物料重量；固体B 的加料速度：液体A的加料速度的比例为固液比，范围在10:1～8:1之间；且固体B的加料速度、液体A的加料速度和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，固体B 的加料速度为1.0～3kg/hr、液体A的加料速度为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～ 400rpm。

在实际挤出工艺研究过程中发现干粉的喂料速度、蠕动泵转速和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，才能制得合适的湿颗粒。本明经过大量实验得出最佳工艺条件为：干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，上述转速的相互配合也是为了满足干粉和溶液在挤出机中的停留时间保持在 1～3min，以达到最佳的制粒效果。

作为本发明高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述固体形式的辅料选自赋形剂，粘合剂，润湿剂，抗氧剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，着色剂，水溶性载体材料，难溶性载体材料，肠溶性载体材料中的一种或几种。

其中，赋形剂选自淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；

低剂量药物组合物中赋形剂的量在90～96％的范围内。

粘合剂选自聚维酮K30，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

低剂量药物组合物中粘合剂的量在1～5％的范围内。

润湿剂选自蒸馏水、乙醇中的一种或几种；

低剂量药物组合物中润湿剂的量以期达到挤出颗粒大小均匀、松紧一致的润湿效果，后续湿颗粒干燥后即可忽略不计。

抗氧剂选自棓丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁基对苯二酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸中的一种或几种；

低剂量药物组合物中抗氧剂的量在0.5～1.2％的范围内。

崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素，羧甲基淀粉钠中的一种或几种；

低剂量药物组合物中崩解剂的量在0.5～1.2％的范围内。

润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；

低剂量药物组合物中润滑剂的量在0.5～1.2％的范围内。

所述矫味剂选自薄荷香精，甘草甜素，麦芽糖醇，香蕉香精，菠萝香精，橙味香精，柠檬香精，蓝莓香精，阿司帕坦，甜菊糖，安赛蜜中的一种或几种；

低剂量药物组合物中矫味剂的量在0.5～3％的范围内。

所述着色剂选自色素、二氧化钛中的一种或几种；

低剂量药物组合物中着色剂的量在0.5～3％的范围内。

本发明还列举了几类低剂量药物的组合物的具体制备方法：

一种高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述低剂量药物选自阿法骨化醇、艾地骨化醇或骨化三醇中的一种，固体制剂形式是片剂；该片剂中，赋形剂选自无水乳糖、微晶纤维素，甘露醇中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮 K30，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠中的一种或几种；抗氧剂选自棓丙酯或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；润滑剂选自硬脂酸镁；

并且，该组合物是由如下步骤制备而得：

1)将低剂量药物溶解在乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量赋形剂、粘合剂、抗氧剂于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调解干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间；

4)将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过16～24目筛整粒；

6)称取处方量硬脂酸镁，总混，压片即得。

一种高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述低剂量药物选自芬太尼柠檬酸盐，固体制剂形式是胶囊剂；该胶囊剂，赋形剂选自玉米淀粉、甘露醇中的一种或多种，粘合剂选自羟丙纤维素，润滑剂选自硬脂酸镁；

并且，该组合物是由如下步骤制备而得：

1)将原料药芬太尼柠檬酸盐溶解在纯化水：乙醇(50：50)中，制成溶液；

2)称取处方量赋形剂、粘合剂于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调节干粉喂料速度为1.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，控制干粉下料速度和溶液进料速度的比例为8：1，挤出后获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒50～60℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，按照200mg每粒罐装胶囊即得。

一种高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述低剂量药物选自利培酮，固体制剂形式是颗粒剂；该颗粒剂中，赋形剂选自甘露醇、蔗糖中的一种或多种，粘合剂选自卡波姆，润滑剂选自硬脂酸镁，矫味剂选自阿斯巴甜、橙味香精中的一种或多种；

并且，该组合物是由如下步骤制备而得：

1)将原料药利培酮溶解在0.1N盐酸水溶液中，制成溶液；

2)称取处方量赋形剂、粘合剂、矫味剂于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调节干粉喂料速度为1.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，控制干粉下料速度和溶液进料速度的比例为8.5：1，挤出后获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒50～60℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过30目筛整粒；

6)称橙味香精、硬脂酸镁，总混，按照1g每袋罐装颗粒即得。

采用上述方法制备得到的高度分散的低剂量药物的组合物都应属于本发明的保护范围。

本发明方法得到的高度分散的低剂量药物的组合物可为块状、片状固体、带状固体、条状固体、大颗粒状固体、粉末状固体、微丸等，视具体需要，可进一步粉碎成合适大小的碎粒，再进行研磨和/或过筛，得到粉末或颗粒，也可以由挤出物直接切割成微丸或片。

本发明方法得到的高度分散的低剂量药物的组合物可直接作为散剂、颗粒剂等使用，也可根据常规方法，再经过制剂加工工序(例如混合工序、制粒工序、压片工序、胶囊填充工序、包衣工序等)，可制成片剂、胶囊剂等。

本发明所得组合物的含量均匀度，符合中国药典2015年版四部通则0941号即含量均匀度检查法的规定。

本发明与现有技术相比，本发明取得了以下有益的技术效果：

1)本发明首次采用双螺杆挤出技术来制备低剂量药物，筛选了维生素D结构类似物药物，糖皮质激素类药物，抗精神病药物，解热镇痛药物及其它低剂量药物作为研究对象，深入研究了经由双螺杆挤出机来制备固体制剂，其含量均匀度符合药典规定。而传统湿法制粒和高速剪切法制粒在制备低剂量药物的固体制剂时，由于常规搅拌方式难以使得低剂量的药物高度均匀的分散，所以药物的含量均匀度不高；即便加长时间维持搅拌和剪切分散，以达到含量均匀度，但这样务必会导致物料颗粒过度摩擦生热而出现降解。

2)本发明的制备方法工艺简单易行，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其他杂质，且在中试实验中尝试10万片批次，其杂质、溶出度均优于标准，工艺重现性高，易于实现连续化大生产。

3)实验过程中还考察了固体形式的辅料混合方式及混合时间，进一步确保后续喂料速度与加液速度的匹配及最终物料的均匀性。

4)双螺杆挤出制粒过程控制也是本发明的核心之一，当调节干粉喂料速度为 1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm时，观察制得的颗粒较为均匀、测定挤出物含量均匀，此外，干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间。

5)本发明采用双螺杆技术，使用的热熔挤出机型号是赛默飞PHARMA16，具有工序少，能耗低，安全无污染，混合无死角，分散效果好，均匀度高，药物损失少，集多种单元操作于一体，节省空间和降低成本等特点，该技术现已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点。尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。现有技术中尚未报道双螺杆挤出技术在制备维生素D类似物的组合物及其制剂的应用。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例1阿法骨化醇片的制备，小试工艺

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药阿法骨化醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量无水乳糖、聚维酮、棓丙酯于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例2阿法骨化醇片的制备,中试工艺度骨化醇

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药阿法骨化醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量无水乳糖、聚维酮、棓丙酯于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为2.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为4rpm～8rpm、双螺杆转速为300rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前3min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒35～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例3对比实施例1 CN104739793A公开了一种阿法骨化醇片及其制备方法，采用传统湿法制粒，按照文中实施例1的制备方法，运用本发明相同处方，得到对比实施例1的阿法片。工艺描述如下：称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；配置粘合剂溶液；将过筛后的主药、辅料等按照等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；用40目筛制粒后，50℃下干燥30min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片即得。

实施例4对比实施例2 CN1196677A公开了一种很低剂量药物固体剂型的制备方法，采用高速剪切混合造粒技术，按照文中的制备方法，运用本发明相同处方，得到对比实施例2的阿法片。工艺大致描述如下：采用适量溶剂配置成药物溶液，缓慢加入到在高速剪切混合-造粒机中的赋形剂和其他辅料中，以1500rpm的搅拌桨(chopper) 湿粉剧烈的混合，总混合时间在10-20分钟，再讲所得浓缩物筛入滚筒掺混机中进一步和剩余物料混合均匀，最后压片即得。

实施例1～2及对比实施例1～2制备的阿法骨化醇片稳定性(室温；避光)对比检测方法采用HPLC法进行含量测定，采用外标法计算含量，含量测定结果见下表：

由以上实验结果可知，采用本发明方法制备得到的阿法骨化醇片稳定性良好，而对比实施例制备的阿法骨化醇稳定性较差。

实施例1～2及对比实施例1～2制备的阿法骨化醇片含量均匀度对比

由以上实验结果可知，中试放大10倍后制备得到的阿法骨化醇片含量均匀度好良好符合药典规定，而对比实施例的方法制备得到的阿法骨化醇片含量均匀性较差。

实施例5帕立骨化醇胶囊的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药帕立骨化醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量微晶纤维素、羟丙甲纤维素、维生素E于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，灌装胶囊即得。

实施例6维生素D3颗粒的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料维生素D3溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量淀粉、羟丙纤维素、BHT于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称滑石粉，总混，灌装成颗粒剂即得。

实施例7艾地骨化醇片的制备

1、批处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药艾地骨化醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量甘露醇、羟丙甲基纤维素、2，6-二叔丁基化羟基甲苯于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例8骨化三醇片的制备

1、批处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药骨化三醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、亚硫酸钠于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例9骨化三醇胶囊的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药骨化三醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量淀粉、乳糖、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、亚硫酸钠于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，灌装胶囊即得。

实施例10盐酸可乐定片的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药盐酸可乐定溶解在纯化水中，制成溶液；

2)称取处方量一水乳糖、玉米淀粉、聚维酮于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于 5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调节干粉喂料速度为1.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，控制干粉下料速度和溶液进料速度的比例为10：1，挤出后获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，按照200mg片重压片即得。

实施例11对比实施例3 CN105395506A公开了一种盐酸可乐定缓释片，采用传统三维混合机制粒，按照文中实施例的制备方法，运用本发明相同的处方，得到对应实施例12的盐酸可乐定片。工艺描述如下：称取处方量的原辅料，过100目筛，放入三维混合机中，干混20-30分钟，加入适量95％乙醇溶液湿混，物料略成块时停机出料，用18目尼龙筛网制粒后50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网整粒；颗粒物料放入三维运动混合机内，加入硬脂酸镁，总混20-30分钟，压片即得。

实施例11及对比实施例3制备的盐酸可乐定片含量均匀度对比

实施例12芬太尼胶囊的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药芬太尼柠檬酸盐溶解在纯化水：乙醇(50：50)中，制成溶液；

2)称取处方量甘露醇、玉米淀粉、羟丙纤维素于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调节干粉喂料速度为1.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，控制干粉下料速度和溶液进料速度的比例为8：1，挤出后获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒50～60℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，按照200mg每粒罐装胶囊即得。

实施例13利培酮颗粒的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药利培酮溶解在0.1N盐酸水溶液中，制成溶液；

2)称取处方量甘露醇、蔗糖、卡波姆、阿斯巴甜于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调节干粉喂料速度为1.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，控制干粉下料速度和溶液进料速度的比例为8.5：1，挤出后获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒50～60℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过30目筛整粒；

6)称橙味香精、硬脂酸镁，总混，按照1g每袋罐装颗粒即得。

实施例14对比实施例4 CN102106808A公开了一种利培酮固体制剂的制备方法，采用传统湿法制粒，按照文中实施例的制备方法，运用本发明相同处方，得到对比实施例13的利培酮固体制剂。工艺描述如下：将利培酮溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入辅料，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与辅料均匀混合，进行湿法制粒，将制得的湿颗粒50～60℃恒温鼓风干燥箱烘干；干燥后的颗粒过30目筛整粒；称橙味香精、硬脂酸镁，总混，按照1g每袋罐装颗粒即得。

实施例13及对比实施例4制备的利培酮颗粒含量均匀度对比

实施例15地塞米松片的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药地塞米松溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量玉米淀粉、乳糖于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调节干粉喂料速度为1.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，控制干粉下料速度和溶液进料速度的比例为8：1，挤出后获得药物含量均一的湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒50～60℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，按照500mg片重压片即得。

实施例16对比实施例5 CN106265568A公开了一种水溶性醋酸地塞米松片及其制备方法，按照文中实施例的制备方法，运用本发明相同处方，得到对比实施例15的地塞米松片。工艺描述如下：按照醋酸地塞米松：PEG-6000＝(0.9-1.1):(0.9-1.1)称取醋酸地塞米松与PEG-6000，混合均匀；将混合物于50℃～60℃条件下，制成熔融混合物，将熔融混合物搅拌均匀，迅速放置于0℃～4℃的低温条件下，快速冷却，冷却物进行低温粉碎，过60-100目筛，即得醋酸地塞米松的固体分散物；将醋酸地塞米松的固体分散物与辅料混合均匀；称取蔗糖，加水配制成含糖量为10％-20％的糖浆，作为粘合剂，然后进行制粒；50-60℃条件下烘干；整粒；加入剩余的PEG-6000作为水溶性润滑剂；压片；包装。

实施例15及对比实施例5制备的地塞米松片片含量均匀度对比

实施例17混合时间的考察

避免影响最终产品的均匀度，还需对辅料混合均匀性进行考察。将处方量的赋形剂，粘合剂，抗氧剂等加入至混合制粒机进行混合，另外加入标记物。考察在搅拌转速5r/s、剪切速度5r/s时，混合时间3min、5min和8min条件下，物料能否混合均匀。考察物料能否混合均匀是通过在湿法混合制粒机锅体中5个不同取样点的样品中标记物含量来判断，最终测得混合时长达到5分钟后，混粉中各取样点标记物量均匀。

实施例18双螺杆挤出制粒过程控制

在双螺杆挤出制粒中，干粉的喂料速度、润湿剂的加液速度(即蠕动泵转速)和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，才能制得合适的湿颗粒，本发明考察了不同的螺杆转速及不同的润湿剂加液速度下，对产品质量的影响。

当调节干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm时，调节固液比确定为10:1-8:1时观察制得的颗粒较为均匀、测定挤出物含量均匀。上述转速的相互配合也是为了满足干粉和溶液在挤出机中的停留时间保持在1～3min，以达到最佳的制粒效果。

此外，还考察了接料时间，将混合后的物料加入至喂料器中，同时，润湿剂通过蠕动泵与挤出机相连后，按照1.5kg/hr的喂料速度，4.0rpm的加液速度及150rpm的双螺杆挤出速度进行挤出物的制备，挤出开始后2～5分钟接到的物料含量偏高，不符合内控要求，造成这种现象的原因主要是前期挤出机中固液比例未调整至平衡态。挤出5分钟后的物料含量正常，符合内控要求。因而在实际操作过程中，应在挤出5分钟后再开始接收物料。

Claims (10)

1.一种高度分散的低剂量药物的组合物的制备方法，其特征在于，包含但不限于如下步骤：

a）将低剂量药物溶解或高度分散在溶剂中，得到液体A，液体A选自溶液形式，胶体溶液形式，混悬液形式中的一种；

b）将其他固体形式的辅料混合均匀成干粉，得到固体B；

c）将上述液体A与固体B分别经过液体喂料器与固体喂料器加入到双螺杆挤出设备中进行单元混合，连续性挤出得到药物含量均一的湿颗粒；其中，需调解合适的液体A加料速度和固体B加料速度，以期达到挤出颗粒大小均匀、松紧一致的润湿效果；

d）将湿颗粒干燥，整粒，得到高度分散的低剂量药物的组合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低剂量药物选自维生素D结构类似物药物，糖皮质激素类药物，抗精神病药物，解热镇痛药物及其它药物；维生素D结构类似物药物，选自维生素D2，维生素D3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，马沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇，卡泊三醇，Pefcalcitol中的一种或几种；

糖皮质激素类药物选自泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松、倍他米松中的一种或几种；

抗精神病药物选自氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮中的一种或几种；

解热镇痛药物选自醋托啡、芬太尼柠檬酸盐、醋美沙朵中的一种或几种；

其它药物选自盐酸可乐定、度他雄胺、地高辛、罗匹尼罗中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，固体形式的辅料载体在湿法混合制粒机中进行混合均匀，混合时间大于等于5分钟，制成干粉形式的固体B。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，固体B的加料速度是指单位时间内固体B进入到双螺杆挤出机中的物料重量，液体A的加料速度是指单位时间内液体A进入到双螺杆挤出机中的物料重量；固体B的加料速度：液体A的加料速度的比例为固液比，范围在10:1～8:1之间；且固体B的加料速度、液体A的加料速度和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，固体B的加料速度为1.0~3kg/hr、液体A的加料速度为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述固体形式的辅料选自赋形剂，粘合剂，润湿剂，抗氧化剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，着色剂，水溶性载体材料，难溶性载体材料，肠溶性载体材料中的一种或几种；

所述赋形剂选自淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；

粘合剂选自聚维酮K30，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

润湿剂选自蒸馏水、乙醇中的一种或几种；

抗氧剂选自棓丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁基对苯二酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸中的一种或几种；

崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素，羧甲基 淀粉钠中的一种或几种；

润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；

所述矫味剂选自薄荷香精，甘草甜素，麦芽糖醇，香蕉香精，菠萝香精，橙味香精，柠檬香精，蓝莓香精，阿司帕坦，甜菊糖，安赛蜜中的一种或几种；

所述着色剂选自色素、二氧化钛中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述低剂量药物选自阿法骨化醇、艾地骨化醇或骨化三醇中的一种，固体制剂形式是片剂；该片剂中，赋形剂选自无水乳糖、微晶纤维素，甘露醇中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K30，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠中的一种或几种；抗氧剂选自棓丙酯或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；润滑剂选自硬脂酸镁；

并且，该组合物是由如下步骤制备而得：

1）将低剂量药物溶解在乙醇中，制成溶液；

2）称取处方量赋形剂、粘合剂、抗氧剂于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3）将上述步骤2）所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤1）所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调解干粉喂料速度为1.0~3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间；

4）将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5）干燥后的颗粒过16～24目筛整粒；

6）称取处方量硬脂酸镁，总混，压片即得。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述低剂量药物选自芬太尼柠檬酸盐，固体制剂形式是胶囊剂；该胶囊剂，赋形剂选自玉米淀粉、甘露醇中的一种或多种，粘合剂选自羟丙纤维素，润滑剂选自硬脂酸镁；

并且，该组合物是由如下步骤制备而得：

1）将原料药芬太尼柠檬酸盐溶解在纯化水：乙醇（50：50）中，制成溶液；

2）称取处方量赋形剂、粘合剂于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3）将上述步骤2）所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1）所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调节干粉喂料速度为1.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，控制干粉下料速度和溶液进料速度的比例为8：1，挤出后获得药物含量均一的湿颗粒；

4）将制得的湿颗粒50～60℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5）干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6）称硬脂酸镁，总混，按照200mg每粒罐装胶囊即得。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述低剂量药物选自利培酮，固体制剂形式是颗粒剂；该颗粒剂中，赋形剂选自甘露醇、蔗糖中的一种或多种，粘合剂选自卡波姆，润滑剂选自硬脂酸镁，矫味剂选自阿斯巴甜、橙味香精中的一种或多种；

并且，该组合物是由如下步骤制备而得：

1）将原料药利培酮溶解在0.1N盐酸水溶液中，制成溶液；

2）称取处方量赋形剂、粘合剂、矫味剂于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3）将上述步骤2）所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1）所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连后，调节干粉喂料速度为1.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，控制干粉下料速度和溶液进料速度的比例为8.5：1，挤出后获得药物含量均一的湿颗粒；

4）将制得的湿颗粒50～60℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5）干燥后的颗粒过30目筛整粒；

6）称橙味香精、硬脂酸镁，总混，按照1g每袋罐装颗粒即得。

9.如权利要求1~8中任一所述方法制备得到的高度分散的低剂量药物的组合物。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物采用药学上可接受的辅料和制剂技术，进一步加工成低剂量药物的固体制剂形式，选自片剂，胶囊剂，颗粒剂，散剂，干混悬剂中的一种。