CN110898016A - 一种用于预防和治疗小儿佝偻病的艾地骨化醇滴剂的制备方法 - Google Patents

一种用于预防和治疗小儿佝偻病的艾地骨化醇滴剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于预防和治疗小儿佝偻病的艾地骨化醇滴剂，本发明公开了一种用于预防和治疗小儿佝偻病的艾地骨化醇滴剂的制备方法。所述滴剂包括艾地骨化醇包合物、基质和稳定剂。其中，艾地骨化醇包合物包括活性成分和包合材料，所述包合材料为α‑环糊精，β‑环糊精，羟基β‑环糊精，羟丙基β‑环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2‑1:15。本发明艾地骨化醇滴剂圆整度好，药物溶出迅速、给药方便、起效快、生物利用度高、副作用小的优点，其制备方法具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，适合大生产规模应用的特点。

Description

一种用于预防和治疗小儿佝偻病的艾地骨化醇滴剂的制备 方法
技术领域
本发明提供了一种艾地骨化醇滴剂的制备方法，该内容物和囊皮组成，其中枸橼酸和叔丁基－4－羟基茴香醚为溶剂，能够增加产品溶解效果，提高产品生物利用度。本发明提供的滴剂具有口服方便、剂量准确、患者依从性强的特点。
背景技术
小儿缺钙，实际上主要是缺乏维生素D，也叫佝偻病。小儿缺钙通出现神经、骨骼和肌肉三方面的表现。轻微缺钙或者缺钙的早期，主要表现出精神神经方面的症状，如烦躁磨人，不听话爱哭闹，脾气怪；睡眠不安宁，如不易入睡、夜惊、早醒，醒后哭闹；出汗多，与气候无关，即天气不热，穿衣不多，不该出汗时也出汗；因为汗多而头痒，所以小儿躺着时喜欢摇头磨头，时间久了，后脑勺处的头发被磨光了，形成枕秃。这些现象或多或少都存在时，才考虑缺钙。严重缺钙时，精神神经症状加重，会出现抽风，同时还会出现骨骼及肌肉的表现，如囟门闭合迟，出牙迟，会站走时间迟，还会出现鸡胸驼背、罗圈腿、肌肉松软无力等等。缺钙对人的危害不仅如此，还会影响智力以及引起免疫力、抵抗力下降、致使小儿容易感冒、发烧、拉肚子。因此，在小儿生长期预防和治疗佝偻病很重要。
艾地骨化醇制剂目前只有2011年1月21日由日本中外制药株式会社和日本正大制药株式联合原研的艾地骨化醇软胶囊（生产商：中外制药，商品名：EDIROL）和注射液，其有效物质艾地骨化醇是继艾量阿法骨化醇和骨化三醇后又一新的用于治疗小儿佝偻病和成人骨质疏松症的活性维生素D3衍生物。一项由1054例骨质疏松症患者参加的历时3年的Ⅲ期临床数据显示，艾地骨化醇疗效优于阿法骨化醇和骨化三醇，具有较好的应用前景。
滴剂具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化；4、用固体分散技术制备的滴剂具有吸收迅速、生物利用度高的特点。包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。
滴剂服用方便，而且通常单剂量比较小，适合于新生儿及婴儿。
发明内容
本发明为了解决现有艾地骨化醇制剂存在的稳定性差、生物利用度低的缺点，发明了艾地骨化醇滴剂；
本申请先将艾地骨化醇制备成包合物，然后再制备成滴剂，将包合与滴剂技术合二为一，发挥两方面的优点；
艾地骨化醇包合物包括活性成分和包合材料，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2-1:15；
艾地骨化醇包合物的制备方法如下：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将艾地骨化醇与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将艾地骨化醇与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应；或
（3）艾地骨化醇与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。
将上述制备得到的艾地骨化醇包合物过100-200目筛，与基质和稳定剂混合成固体分散体系，在70±5℃下滴入0-20℃的冷凝液，吸附冷凝液，滴剂经干燥，即得；
本发明所指的基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸等两种以上混合物；
本发明所指的基质选用聚乙二醇4000和泊洛沙姆的组合物，并且二者的重量比例为70:30时，制得的滴剂的圆整度最好；
本发明所指的稳定剂包括磷酸盐的 pH缓冲液，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；磷酸氢二钾和磷酸二氢钾；
本发明所指的冷凝液包括冷凝液二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油等。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
艾地骨化醇包合物(艾地骨化醇:羟丙基β-环糊精为1:15) 4g
聚乙二醇4000 7g
泊洛沙姆 3g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量。
制备方法：
1.按照下述方法制备艾地骨化醇包合物：
（1）在水或含水乙醇介质中，按比例将艾地骨化醇与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；
（2）以固体形式，将艾地骨化醇与羟丙基β-环糊精反应；
（3）艾地骨化醇与羟丙基β-环糊精反应进行高能研磨。
2.将艾地骨化醇包合物粉碎过100-200目筛；将聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾研磨混合均匀，在水溶上加热熔融，并混匀；将艾地骨化醇包合物加入聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的熔融物中，混匀，倾入料液槽中，保持温度65-75℃ 10分钟，将上述药液滴入0-20℃的液体石蜡中形成滴剂，吸除冷凝液，干燥滴剂，包装。
实施例2
艾地骨化醇包合物(艾地骨化醇:羟丙基β-环糊精为1:15) 4g
聚乙二醇4000 5g
泊洛沙姆 5g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法同实施例1。
实施例3
艾地骨化醇包合物(艾地骨化醇:羟丙基β-环糊精为1:15) 4g
聚乙二醇4000 4g
泊洛沙姆 6g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法同实施例1。
实施例4
艾地骨化醇包合物(艾地骨化醇:羟丙基β-环糊精为1:15) 4g
聚乙二醇4000 6g
泊洛沙姆 4g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法同实施例1。
实施例5
艾地骨化醇包合物(艾地骨化醇:羟丙基β-环糊精为1:15) 4g
聚乙二醇6000 7g
泊洛沙姆 3g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法同实施例1。
试验例1 圆整率和溶散时限试验
按《中国药典》2015版四部通则0108的方法检测滴剂的圆整率和溶散时限，检测结果见下表：
Figure 338482DEST_PATH_IMAGE001
结果表明，本发明提供的艾地骨化醇滴剂圆整度好，小儿依从性好、药物溶出迅速、给药方便、起效快、生物利用度高。
实施例2 长期稳定性试验
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%，24个月，分别于0、3、6、12、24个月时取样采用高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）进行测定，以乙腈-水（75∶25）为流动相；检测波长为265 nm，理论板数按主成分峰计算应不低于5000，按外标法以峰面积计算即得，试验结果表明：本发明的艾地骨化醇滴剂稳定可靠。结果见下表：
Figure DEST_PATH_IMAGE003

Claims (6)

1.一种滴剂，其中活性成分为艾地骨化醇。
2.如权利要求1所述的滴剂，其中艾地骨化醇为包合物，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种，艾地骨化醇与包合材料的重量比例为1:15。
3.如权利要求2所述的滴剂，其中滴剂包括艾地骨化醇包合物，基质和稳定剂。
4.如权利要求3所述的滴剂，其中基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸两种以上的混合物；所述稳定剂包括磷酸盐的pH缓冲对，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；磷酸氢二钾和磷酸二氢钾。
5.如权利要求4所述的滴剂，其中滴剂基质为聚乙二醇4000和泊洛沙姆的组合物，并且聚乙二醇4000和泊洛沙姆的重量比例为70:30。
6.如权利要求4所述的滴剂，其中滴剂的处方为（按重量计）：
艾地骨化醇包合物(艾地骨化醇:羟丙基β-环糊精为1:15) 4g
聚乙二醇4000 7g
泊洛沙姆 3g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量。
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