CN103417490B

CN103417490B - 一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103417490B
Application number: CN201210157499.8A
Authority: CN
Inventors: 柯潇; 郑强
Original assignee: CHENGDU KANGHONG PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Current assignee: CHENGDU KANGHONG PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Priority date: 2012-05-21
Filing date: 2012-05-21
Publication date: 2015-06-17
Anticipated expiration: 2032-05-21
Also published as: CN103417490A

Abstract

本发明公开了一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂及其制备方法，该颗粒剂由重量百分比为0.1%～2%盐酸多奈哌齐，82%-95%填充剂，2%-10%粘合剂，0.1%-1%甜味剂，1%-10%酸味剂组成，其中所述甜味剂同酸味剂重量比为1:2-1:24。本发明含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂具有良好的口感，不但能有效掩盖了原料药的苦味和刺激性涩味，提高了病人服用的依从性，而且避免了甜味剂的大量使用，并且工艺简单，无需使用特殊生产设备，有效降低了生产成本，适合于工业化大生产。

Description

一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂及其制备方法。

背景技术

据国际老年痴呆协会（ADI）统计，在2050年前，仅中国就将有2700万老年痴呆症患者，70多岁的人中预计将会有约10%的人患痴呆症，80多岁的人中将有30%的人患该病。亚洲的老龄化人口迅速增加，40年内全世界一半以上的痴呆症患者将来自该地区，而中国的比例将尤其大。随着老年化社会的到来，此类疾病的发病率将越来越高，对社会的影响也将越来越大。

盐酸多奈哌齐是一种新型的、高效的胆碱酯酶抑制剂（对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1252倍），用于治疗轻度或中度老年痴呆症，由日本卫材公司研制，于1997年获得FDA批准率先在美国上市，其后陆续进入全球市场。其国内上市剂型有普通片、胶囊剂，口崩片等。

颗粒剂(Granules)系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，临用时加水或其他适宜的液体振摇即可分散成液体供口服。颗粒剂具有易于服用、易于调节用量的优点，能够方便病人和看护的给药。但如果原料药具有难以接受的苦味以及刺激性味道而导致该颗粒剂口味不易接受是，则药物易被停用，病人不能完成整个疗程，难以完全发挥药效，此时在制备颗粒剂时需要使用矫味技术遮盖或者缓解药物的这些不良味道，使其易于病者接受，提高患者用药顺应性。

由于盐酸多奈哌齐具有较大的苦味和刺激性涩味，现有技术在将其制备成口服制剂时需使用矫味或掩味技术从而提高其使用的依从性。中国专利ZL200410104015.9联合使用明胶、黄原胶及其他矫味剂来掩盖盐酸多奈哌齐较大的苦味和涩味；US7727552B1中使用卡拉胶等高分子辅料缓解药物对口腔的直接味觉刺激，掩盖盐酸多奈哌齐苦味和涩味。但这类方法使用到易于形成凝胶的材料，其制备颗粒剂时对生产设备和制备工艺的要求较高，工艺较为复杂，对实际生产具有较大限制。WO2009001146公开了一种利用离子交换树脂波拉克林钾制备盐酸多奈哌齐口崩片的方法，有效抑制了盐酸多奈哌齐口崩片的苦味和涩味。但由于目前可用于药用的离子交换树脂有限，并且其制备工艺较为复杂，因此限制了该方法的实际应用。

从现有技术可以看出，对于盐酸多奈哌齐使用较多的掩味方法是使用高分子化合物、树脂吸附技术等技术来掩盖其不良口味。但这类技术由于对辅料、制备工艺和设备的要求特殊，其生产难度、成本均较高。日本卫材公司上市了一种盐酸多奈哌齐的颗粒剂，其说明书配方为盐酸多奈哌齐，二氧化硅，单水乳糖，羟丙基纤维素和D-甘露醇。我们依照上述配方进行了颗粒剂的制备，通过大量实验改变辅料用量及比例进行研究，结果发现其用适量水溶解进行服用时仍有苦味和涩味存在。因此，开发出有效掩盖盐酸多奈哌齐苦味和刺激性涩味、并且工艺简单、成本低的颗粒制剂，对于充分发挥颗粒剂的剂型优势，提高患者使用的顺应性，使该药物服务于更多患者则具有非常重要的意义。

发明内容

本发明一方面提供了一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，其含有重量百分比为0.1%～2%盐酸多奈哌齐，82%-95%填充剂，2%-10%粘合剂，0.1%-1%甜味剂，1%-10%酸味剂，其中所述甜味剂同酸味剂重量比为1:2-1:24；该颗粒剂中所述填充剂优选为甘露醇、淀粉或一水乳糖中的一种或多种；所述粘合剂优选为羟丙基纤维素或预交化淀粉；所述甜味剂优选为阿司帕坦、糖精钠、安塞蜜、甜蜜素或蔗糖素中的任意一种或几种；所述矫味剂中的酸味剂优选为柠檬酸或酒石酸中的任意一种或多种。

本发明进一步提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，优选由重量百分比为0.1%～2%盐酸多奈哌齐，82%-94.5%甘露醇，2%-10%羟丙基纤维素，0.1%-1%阿司帕坦或安赛蜜，1%-10%柠檬酸或酒石酸组成。其中甜味剂阿司帕坦或安赛蜜同酸味剂柠檬酸或酒石酸的重量比为1:2-1:24。

本发明再进一步提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，进一步优选为由重量百分比为0.5%盐酸多奈哌84.5%-94.5%甘露醇，2%-4%羟丙基纤维素，0.5%-1%阿司帕坦，1%-10%柠檬酸。其中甜味剂阿司帕坦或安赛蜜同酸味剂柠檬酸或酒石酸的重量比为1:2-1:10。

本发明具体提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，优选方案之一为该颗粒剂由重量百分比0.5%盐酸多奈哌齐，91%甘露醇，4%羟丙基纤维素，0.5%阿司帕坦，4%柠檬酸组成。

本发明具体提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，优选方案之一为该颗粒剂由重量百分比0.5%盐酸多奈哌齐，84.5%甘露醇，4%羟丙基纤维素，1%阿司帕坦，10%柠檬酸组成。

本发明具体提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，优选方案之一为该颗粒剂由重量百分比2%盐酸多奈哌齐，82%甘露醇，10%羟丙基纤维素，1%阿司帕坦，5%酒石酸组成。

本发明提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂可通过常规的湿法制粒或流化床制粒进行制备。

本发明还进一步提供含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂的湿法制粒制备工艺，其步骤为：将主药、填充剂、粘合剂、矫味剂按照配方量分别或混合过60～80目筛，当上述原料颗粒较大时可先将其粉碎后再过筛，过筛后将其混匀，加入纯化水制软材，软材过20目筛制成湿颗粒，再在35～70℃下干燥，之后用20～40目筛整粒，确定装量后装袋即得。

本发明还进一步提供含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂流化床制粒工艺，其步骤为：将主药、赋形剂、矫味剂粉碎后按照配方量过60～80目筛，再将其置入流化室内，进风温度调节为40～60℃，风速为30-40m³/h，喷入粘合剂的纯水溶液，制成颗粒，确定装量后装袋即得。

本发明所述的颗粒剂利用简单的工艺，通过制剂处方中酸味剂和甜味剂的比例的系列研究，获知酸味剂用量大于甜味剂用量时，特别是酸味剂用量为甜味剂用量的2到24倍时该颗粒剂达到了非常好的掩味和矫味效果，既能有效掩盖苦味，同时又有效掩盖涩味，同时该颗粒剂避免了大量糖和甜味剂的使用。在制备颗粒剂时使用较大量的糖或糖醇以及有机酸可能会导致颗粒剂在长期存放时容易板结。另外，对于患有糖尿病的患者以及不能摄入大量糖的患者而言，大量糖的使用也会给他们带来副作用，同时带来用药的难度；而且长期服用量大的甜味剂也会带来其他副作用，譬如甜蜜素和糖精易于致癌、冬甜素易引起多发性硬化症、阿司帕坦的危害更大，易引起脑神经异常、致癌性、脑肿瘤、息肉、眼睛畸形、体重减少、骨骼发育异常、内脏异常、大脑内遗传物质发生变化、孕妇服用后有出生脑残障婴儿的危险等等。

本发明相对于现有技术存在的优点：

1、本发明含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂具有良好的口感，不但能有效掩盖了原料药的苦味和刺激性涩味，提高了病人服用的依从性，而且避免了糖和甜味剂的大量使用。

2、本发明含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂产品粒度好，加速试验结果证明其不易结块和吸潮。

3、本发明含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂避免了使用复杂、难度较大的工艺，利用简单工艺，较少辅料，并且生产过程中无需使用特殊生产设备，有效降低了生产成本，适合于工业化大生产。

4、本发明含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂具有易于服用、易于调节用量的优点，能够方便病人和看护的给药。

本发明中所用检测方法和评价指标：

粒度检测方法：按照《2010版中华人民国药典》第二部，附录IN中颗粒剂粒度规定，称定适量颗粒剂，置药筛内过筛。过筛时，将筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动3分钟。计算不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和占总重量的比例，不超过15%为合格，占总重量比例值越低表明颗粒剂粒度越好。

口感评价标准：由10名健康志愿者根据口感对处方进行评价。在口含混合物前后均用清水漱口30s，单次实验间隔10min以上，实验后立即记录受试者口感评价。

加速试验：

外观：按照《2010版中华人民共和国药典》第二部，附录IN中颗粒剂“外观检测”要求，不得有结块和潮解现象。

粒度：将成品每3g封装进铝塑袋中，放置于40℃，75%湿度环境中存放1个月，然后取出按照之前所述《2010版中华人民国药典》第二部，附录IN中颗粒剂粒度规定检测成品粒度，判断成品的结块情况，计算不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和占总重量的比例，以不超过15%为合格。

溶化性：

按照《2010版中华人民国药典》第二部，附录IN中颗粒剂“溶化性”要求可溶颗粒剂项，溶解之后不得有可见异物。

为了解决盐酸多奈哌齐苦味重、刺激性涩味强的问题，本发明通过填充剂、粘合剂和矫味剂等辅料的大量实验研究，考察了含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂的粒度、口感。

一、填充剂研究实验

本发明通过大量试验对颗粒剂的填充剂进行了研究，以下为部分实验研究数据，处方详见表1，检测结果见表2。

制备方法：将主药、填充剂、粘合剂、矫味剂按照配方量分别或混合过60～80目筛（如果上述原料颗粒较大，可粉碎后再过筛），过筛后将其混匀，加入纯化水制软材，软材过20目筛制成湿颗粒，35～70℃干燥，用20～40目筛整粒，确定装量后装袋即得，每100mg成品中含主药0.5mg。

表1填充剂处方研究部分实验表

表2填充剂处方研究检测结果表

试验结果：当阿司帕坦作为矫味剂时，使用不同填充剂得到的组合物口感均具有苦味和涩味。

二、粘合剂的研究

本发明还研究了不同粘合剂对该药物组合物的影响，以下为部分实验数据，处方详见表3、表5，检测结果见表4。

表3粘合剂处方1研究部分实验表

表4粘合剂处方1研究结果

试验结果：当使用阿司帕坦为矫味剂时，使用不同粘合剂得到的组合物口感均具有苦味和涩味，并且当使用聚维酮时组合物有非常明显的多聚物味道。

为了降低聚维酮的多聚物口味影响，本发明尝试了提高矫味剂的比例以及加入其他调味剂进行调味，部分实验数据见表5，检测结果见表6。

表5降低聚维酮的多聚物口味实验

表6降低聚维酮的多聚物口味实验结果

试验结果：使用聚维酮k30作为粘合剂时，即使增加矫味剂阿司巴坦的用量和增加其他矫味剂如柠檬酸，仍然无法去除聚维酮k30的多聚物口感，该口感的存在大大影响了颗粒剂口味，因此聚维酮K30不适合制备含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂。

三、矫味剂的研究

本发明进行了不同矫味剂的大量试验研究，并通过志愿者（10名）品尝产品的口味。

（1）本发明研究了使用不同的甜味剂进行掩味，例如阿司帕坦、糖精钠、安塞蜜、甜蜜素、蔗糖素、甜菊甙、麦芽糖、甘草甜素或环己氨基磺酸钠等，发现均不能达到口感、口味良好的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂。

本发明中仅给出部分实验处方详见表7，检测结果见表8。

表7甜味剂掩味处方筛选表

表8甜味剂掩味处方筛选结果

试验结果：不同的矫味剂，甚至增加矫味剂的用量，都不能获得良好口感的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，虽然在加大矫味剂用量时，能掩盖药物苦味，但无法掩盖药物严重的刺激性涩味。

（2）本发明还研究了联合使用甜味剂和果味掩味剂的的效果，使用到甜味剂如阿司帕坦、糖精钠、安塞蜜、甜蜜素、蔗糖素等，以及果味掩味剂如香橙香精、桔子香精、薄荷香精、菠萝香精等，本发明实验研究结果表明，均不能达到良好的口味效果，存在苦味和涩味不能同时掩盖的问题。

此处仅给出部分实验处方详见表9，检测结果见表10。

表9联合使用甜味剂和果味掩味剂处方筛选表

主药及辅料	处方17	处方18	处方19
				盐酸多奈哌齐	0.3g	0.3g	0.3g
甘露醇	57g	57g	57g
				阿斯巴甜	0.3g	0.3g	0.3g
香橙香精	0.06g	--	--
				桔子香精	--	0.06g	--
薄荷香精	--	--	0.06g
				羟丙基纤维素	2.4g	2.4g	2.4g

表10联合使用甜味剂和果味掩味剂处方筛选结果

（3）本发明研究了单独使用酸味剂掩味的效果，使用到枸橼酸、酒石酸、苹果酸等，部分实验处方详见表11，检测结果见表12。

制备方法：将主药、填充剂、粘合剂、矫味剂按照配方量分别或混合过60～80目筛（如果上述原料颗粒较大，可粉碎后再过筛），过筛后将其混匀，加入纯化水制软材，软材过20目筛制成湿颗粒，35～70℃干燥，用20～40目筛整粒，确定装量后装袋即得，每100mg成品中含主药0.5mg。表11使用酸味剂处方筛选表

主药及辅料	处方20	处方21	处方22
				盐酸多奈哌齐	0.3g	0.3g	0.3g
甘露醇	54.9g	54.9g	54.9g
				枸橼酸	2.4g	--	--
酒石酸	--	2.4g	--
				苹果酸	--	--	2.4g
羟丙基纤维素	2.4g	2.4g	2.4g

表12使用酸味剂处方筛选结果

实验结果：将该实验制备的颗粒剂提供给志愿者品尝，志愿者均认为单独使用酸味剂的产品具有较强的酸味，药物刺激性涩味有所减轻，但不能掩盖了药物本身的苦味，某些酸如苹果会导致苦味更重。

（4）本发明还研究了使用海藻酸钠等高分子材料掩味技术的掩味效果，使用到海藻酸钠、卡拉胶、高粘度羟丙基甲基等，部分实验处方详见表13，检测结果见表14。

制备方法：采用溶剂干燥法制备混合物，将高分子材料和热水混匀后搅拌至溶解，迅速加入主药和其他辅料，继续搅拌至溶液均匀，60℃下干燥后粉碎过30目筛。确定装量后装袋即得，每100mg成品中含主药0.5mg。

表13使用海藻酸钠等高分子材料处方筛选表

表14使用海藻酸钠等高分子材料处方筛选结果

试验结果：将该实验制备的颗粒剂提供给志愿者品尝，志愿者均认为使用海藻酸钠等高分子材料能够较大程度地掩盖苦味，涩味也基本没有。但其在制备过程中，高分子材料粘性较大，工艺不易控制，在制备过程中如果搅拌不匀，很难成颗粒剂，另外某些处方会产生高分子材料所特有的异味。

（5）本发明研究了联合使用酸味剂和其他矫味剂的矫味情况，例如酸味剂同甜味剂联合使用，酸味剂同果味剂联合使用，结果偶然发现当酸味剂同甜味剂以特殊比例配合使用时，取得了非常好的掩盖苦味同时又能掩盖涩味的效果，部分实验处方详见表15，检测结果见表16。

表15联合使用酸味剂和其他矫味剂处方研究表

主药及辅料	处方26	处方27	处方28	处方29
					盐酸多奈哌齐	0.3g	0.3g	0.3g	0.3g
甘露醇	54.6g	54.6g	54.9g	54.9g
					枸橼酸	2.4g	2.4g	2.4g	2.4g
阿斯巴甜	0.3g	--	--	--
					安赛蜜	--	0.3g	--	--
草莓粉末香精	--	--	0.06g	--
					薄荷香精	--	--	--	0.06g
羟丙基纤维素	2.4g	2.4g	2.4g	2.4g

表16联合使用酸味剂和其他矫味剂处方研究结果

实验结果：将该实验制备的颗粒剂提供给志愿者品尝，志愿者均认为酸味剂和甜味剂联用的产品（如处方26，27）的口味明显更好，酸味和甜味剂的配合基本掩盖了药物的苦涩味道。而酸味剂和果味剂联用的产品（如处方28，29）无法完全掩盖苦味。

本发明通过大量实验研究了联合使用酸味剂和甜味剂时酸味剂的用量，当主药用量在0.1%-2%范围内时，使用0.1%-1%的甜味剂，并且酸味剂用量大于甜味剂用量，特别是酸味剂用量为甜味剂用量的2到24倍，该组合物既能有效掩盖苦味，同时又能有效掩盖涩味。柠檬酸和酒石酸效果相当，均是理想的酸味剂，而苹果酸会加重苦味。此外，该药物组合物粒度也较理想。部分实验数据及结果见表18。

表18联合使用甜味剂和酸味剂时二者加入比例研究

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进一步描述，但不应视为对本发明做出的任何限制。

实施例1-4

实施例1制备方法（流化床工艺制粒）：将主药、赋形剂、粘合剂、矫味剂粉碎后按照配方量过60～80目筛，将其置入流化室内，进风温度调节为40～60℃，风速为30-40m³/h，制成颗粒，确定装量后装袋即得，每100mg成品中含主药0.5mg。

实施例2-4制备方法（湿法制粒）：将主药、填充剂、粘合剂、矫味剂按照配方量分别或混合过60～80目筛（如果上述原料颗粒较大，可粉碎后再过筛），过筛后将其混匀，加入纯化水制软材，软材过20目筛制成湿颗粒，35～70℃干燥，用20～40目筛整粒，确定装量后装袋即得，每100mg成品中含主药0.5mg。

实施例1-4制备出的颗粒剂检测结果：

备注：1）由于实施例1采用流化床工艺制粒，其颗粒剂的细粉成分较多，导致能通过5号筛的粉末增多，粒度值相对于湿法制粒升高，但该粒度仍然符合标准，并且该方法能缩短制粒和干燥时间。

2）颗粒剂中酸味剂用量的增多会使得颗粒粒度值有所升高，但得到的粒度仍然符合标准。

实施例5-11

制备方法：实施例5制备方法同实施例1制备方法相同，采用流化床工艺制粒；实施例6-11制备方法同实施例2-4制备方法相同,采用湿法制粒。

实施例5-11制备出的颗粒剂检测结果：

备注：

1）由于实施例5采用流化床工艺制粒，其颗粒剂的细粉成分较多，导致能通过5号筛的粉末增多，粒度值相对于湿法制粒升高，但该粒度仍然符合标准，并且该方法能缩短制粒和干燥时间。

3）使用淀粉和一水乳糖为填充剂，或使用预胶化淀粉为粘合剂所得颗粒粒度有所升高，但该粒度仍然符合标准。

Claims

1.一种盐酸多奈哌齐颗粒剂，其特征在于：该颗粒剂含有以下重量百分比的组份：

其中所述甜味剂同酸味剂重量比为1:2-1:24；所述甜味剂为阿司帕坦、糖精钠、安塞蜜、甜蜜素或蔗糖素中的任意一种或几种；所述矫味剂中的酸味剂为柠檬酸或酒石酸中的任意一种或多种。

2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐颗粒剂，其特征在于：所述填充剂为甘露醇、淀粉或一水乳糖中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐颗粒剂，其特征在于：所述粘合剂为羟丙基纤维素或预交化淀粉。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸多奈哌齐颗粒剂，其特征在于：该颗粒剂由以下重量百分比的组份组成：

其中阿司帕坦或安赛蜜同柠檬酸或酒石酸的重量比为1:2-1:24。

5.根据权利要求4所述的盐酸多奈哌齐颗粒剂，其特征在于：该颗粒剂由以下重量百分比的组份组成：

其中阿司帕坦同柠檬酸的重量比为1:2-1:10。

6.根据权利要求5所述的盐酸多奈哌齐颗粒剂，其特征在于：该颗粒剂由以下重量百分比的组份组成：

7.根据权利要求5所述的盐酸多奈哌齐颗粒剂，其特征在于：该颗粒剂由以下重量百分比的组份组成：

8.根据权利要求4所述的盐酸多奈哌齐颗粒剂，其特征在于：该颗粒剂由以下重量百分比的组份组成：

9.制备权利要求1-8中任一项所述的盐酸多奈哌齐颗粒剂的制备方法，其特征在于该方法为湿法制粒或流化床制粒。

10.根据权利要求9所述的制备方法为：其特征在于所述湿法制粒的步骤为：将主药、填充剂、粘合剂、矫味剂按照配方量分别或混合过60～80目筛，当上述原料颗粒较大时可先将其粉碎后再过筛，过筛后将其混匀，加入纯化水制软材，软材过20目筛制成湿颗粒，再在35～70℃下干燥，之后用20～40目筛整粒，确定装量后装袋即得。

11.根据权利要求10所述的制备方法为：其特征在于所述流化床制粒的步骤为：将主药、赋形剂、矫味剂粉碎后按照配方量过60～80目筛，再将其置入流化室内，进风温度调节为40～60℃，风速为30-40m³/h，喷入粘合剂的纯水溶液，制成颗粒，确定装量后装袋即得。