CN101103960B - 一种含有消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含有消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法。本发明提供的干混悬剂含有生理有效量的主药成分和药学上可接受的载体。本发明提供一种含有消旋卡多曲干混悬剂的制备方法，其特征在于将所述主药成分和稀释剂、助悬剂混合均匀后，再加入润湿剂湿法制粒后，最后加入矫味剂混合均匀。能掩盖药物的苦味，保证干混悬剂的沉降体积比。

Description

一种含有消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗急性腹泻药物，特别是涉及一种以消旋卡多曲为活性物质的干混悬剂。

技术背景

在国内外，腹泻是胃肠道最常见的症状之一，是严重危害人类健康的普遍疾病之一，其发病率和死亡率都非常高。目前临床上治疗腹泻口服制剂主要有口服补液溶液和抗蠕动药物。使用口服补液溶液补充水、电解质的消耗是当今抗腹泻治疗的主要手段，但它们增强吸收而不抑制分泌，起效慢。抗蠕动类药物是阿片类衍生物，通过减慢肠道蠕动起作用，主要药物有磷酸可待因、氰苯哌酯和洛哌丁胺。但它们降低肠运动而不降低过度分泌，会引起便秘，并且有中枢神经系统反应和依赖性(洛哌丁胺除外)。副作用包括腹部痉挛、胃肠胀气、便秘、恶心、呕吐、乏力、眩晕、口干、皮肤反应。此类药物以洛哌丁胺最为常用，但它最明显的副作用是可能引起便秘，且不适合用于应避免蠕动抑制的情况如：肠梗阻和便秘、脱水、腹胀及急性溃疡性结肠炎等。

消旋卡多曲是一种新的作用机制的抗腹泻药，几乎没有以往抗腹泻药物普遍存在的副作用。消旋卡多曲为具有以下结构的N-[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基]甘氨酸苄酯。

消旋卡多曲是一个前体药物，由于其亲脂性，很容易从胃肠内吸收。消旋卡多曲被胃肠道内的组织脂酶代谢为它的活性成分，这种活性代谢物为脑啡酶的有效抑制剂，能保护内源性脑啡肽免受破坏，因而延长了生理抗分泌作用的效应，这就使腹泻时水、电解质的过度分泌得到快速控制。口服给药后，消旋卡多曲的脑啡肽酶的抑制作用纯粹是外周的，它不影响中枢神经系统脑啡肽酶的活性，不产生成瘾性，对中枢神经系统无兴奋或镇痛作用。消旋卡多曲的使用开辟了抗腹泻药的新领域。作为应用于腹泻的第一个脑啡肽酶抑制剂，消旋卡多曲具有高效、作用迅速、治疗指数高，其疗效与目前市售最好的止泻药相同而很少有令人厌烦的不良反应，且不引起便秘，所以是迄今为止最理想的抗腹泻药，市场潜力非常巨大。

消旋卡多曲干混悬剂，用于1月以上婴儿和儿童的急性腹泻。但消旋卡多曲难溶于水，极苦，故采用必要的方法掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，使病人在用药时不会产生抵触心理已成为研究中所必须解决的首要问题。

U.S.Pat.Appli.NO.00401799.2公开了一种使用包衣成分EudragitNE30D达到矫味目的的消旋卡多曲制剂的制备方法。其特征在于将消旋卡多曲采用Eudragit NE30D的水溶液为粘合剂进行湿法制粒。此类方法中EudragitNE30D能有效的掩盖消旋卡多曲的苦味，但不能使消旋卡多曲干混悬剂的沉降体积比达到质量要求。

为了找到一种对药物掩味效果好且沉降体积比好的制备方法，申请人经过大量研究发现，将消旋卡多曲和稀释剂、适宜的助悬剂混合均匀后，再加入润湿剂湿法制粒后，最后加入矫味剂混合均匀，惊喜地发现有效掩盖药物不良口味，同时保证了干混悬剂的沉降体积比，

发明内容

本发明提供了一种消旋卡多曲干混悬剂，解决了沉降体积比问题，同时改善药物的口感，所选用其他可药用载体为常用药用辅料，无毒副作用和明显刺激性。

本发明中的生理活性成分为消旋卡多曲，一种治疗急性腹泻药物。制剂中消旋卡多曲的重量百分比为0.1％-10％，优选0.5％-5％。

本发明还提供一种消旋卡多曲干混悬剂的制备方法，其制备特征在于将消旋卡多曲和稀释剂、助悬剂混合均匀后，再加入润湿剂湿法制粒后，最后加入矫味剂混合均匀。保证了干混悬剂的沉降体积比，掩盖药物不良口味的作用。

本发明中稀释剂为蔗糖、乳糖或它们的混合物，重量百分比为70％-95％，优选80％-95％。

本发明中助悬剂为羧甲基纤维素钠PM6、羟丙甲纤维素RT-15，重量百分比为1％-10％，优选1％-5％。

本发明中润湿剂为矫味剂和着色剂的混合溶液。其中矫味剂为三氯蔗糖、安赛蜜、糖精钠或它们的混合物，重量百分比为0.1-1％。其中着色剂为果绿B、柠檬黄60，重量百分比为0.01％-0.1％。

本发明中湿法制粒后所加的矫味剂为青苹果粉末香精、橘子粉末香精、甜橙香精等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。

结合实施例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。

实施例1

制备工艺：

消旋卡多曲粉碎过140目筛，蔗糖、乳糖、黄原胶和青苹果粉末香精分别粉碎过100目筛。将三氯蔗糖、果绿溶解在适量的水中，作为润湿剂。消旋卡多曲、蔗糖、乳糖和黄原胶混合均匀，加入润湿剂制软材，过16目筛制粒，烘干，整粒，最后与青苹果粉末香精混合均匀，灌装。

实施例2

制备工艺：

消旋卡多曲粉碎过140目筛，蔗糖、乳糖、海藻酸钠和青苹果粉末香精分别粉碎过100目筛。将三氯蔗糖、果绿溶解在适量的水中，作为润湿剂。消旋卡多曲、蔗糖、乳糖和海藻酸钠混合均匀，加入润湿剂制软材，过16目筛制粒，烘干，整粒，最后与青苹果粉末香精混合均匀，灌装。

实施例3

制备工艺：

消旋卡多曲粉碎过140目筛，蔗糖、乳糖、羟丙甲纤维素RT-15和青苹果粉末香精分别粉碎过100目筛。将三氯蔗糖、果绿溶解在适量的水中，作为润湿剂。消旋卡多曲、蔗糖、乳糖和羟丙甲纤维素RT-15混合均匀，加入润湿剂制软材，过16目筛制粒，烘干，整粒，最后与青苹果粉末香精混合均匀，灌装。

实施例4

制备工艺：

消旋卡多曲粉碎过140目筛，蔗糖、羟丙甲纤维素RT-15和甜橙香精分别粉碎过100目筛。将安赛密、柠檬黄60溶解在适量的水中，作为润湿剂。消旋卡多曲、蔗糖和羟丙甲纤维素RT-15混合均匀，加入润湿剂制软材，过16目筛制粒，烘干，整粒，最后与甜橙香精混合均匀，灌装。

实施例5

制备工艺：

消旋卡多曲粉碎过140目筛，蔗糖、乳糖、羧甲基纤维素钠PM6和橘子粉末香精分别粉碎过100目筛。将三氯蔗糖、柠檬黄60溶解在适量的水中，作为润湿剂。消旋卡多曲、蔗糖、乳糖和羧甲基纤维素钠PM6型混合均匀，加入润湿剂制软材，过16目筛制粒，烘干，整粒，最后与橘子粉末香精混合均匀，灌装。

考察结果

对实施例1～5所得干混悬剂的口感和沉降体积比考察结果见下表。

由上表可以看出，实施例1采用黄原胶作助悬剂，实施例2采用海藻酸钠作助悬剂，将消旋卡多曲和稀释剂、助悬剂混合均匀后，再加入润湿剂湿法制粒后，最后加入矫味剂混合均匀，口感较好，但沉降体积比不合格。实施例3～5采用羟丙甲纤维素RT-15或羧甲基纤维素钠PM6作助悬剂，将消旋卡多曲和稀释剂、助悬剂混合均匀后，再加入润湿剂湿法制粒后，最后加入矫味剂混合均匀，口感好，小儿易接受，且沉降体积比合格。

Claims (5)

1.一种消旋卡多曲的干混悬剂，其特征在于由以下方法制备：将消旋卡多曲和稀释剂、助悬剂混合均匀后，再加入润湿剂湿法制粒后，最后加入矫味剂混合均匀，其中所述消旋卡多曲的重量百分比为0.1％-10％，所述稀释剂为蔗糖、乳糖或它们的混合物，所述稀释剂的重量百分比为70％-95％，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠PM6、羟丙甲纤维素RT-15，所述助悬剂的重量百分比为1％-10％，所述润湿剂为矫味剂和着色剂的混合溶液，所述混合溶液中的矫味剂为三氯蔗糖、安赛蜜、糖精钠或它们的混合物，所述混合溶液中的矫味剂的重量百分比为0.1％-1％，所述湿法制粒后加入的矫味剂为青苹果粉末香精、橘子粉末香精、甜橙香精。

2.根据权利要求1所述的一种消旋卡多曲的干混悬剂，其特征在于：所述消旋卡多曲的重量百分比为0.5％-5％。

3.根据权利要求1所述的一种消旋卡多曲的干混悬剂，其特征在于：所述稀释剂的重量百分比为80％-95％。

4.根据权利要求1所述的一种消旋卡多曲的干混悬剂，其特征在于：所述助悬剂的重量百分比为1％-5％。

5.根据权利要求1所述的一种消旋卡多曲的干混悬剂在制备用于治疗急性腹泻的药物中的用途。