CN101491677A - 一种制备减轻了苦味药剂组合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于制备具有减少苦味药剂的组合物的方法，该方法包括：(a)将带有苦味的药物、掩盖味道组分和药学上可接受的药用辅料配制成澄明溶液、混悬液或湿块化后，得到混合品；(b)将配制的混合品经低温冷冻，再进行真空干燥弃水，得到干燥的组合物或成品。

Description

一种制备减轻了苦味药剂组合物的方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，提供一种制备有效掩盖了苦味药剂的组合物的方法。

背景技术

对于许多药剂来说，以口服剂型给药通常是优选的给药途径。但是，当要求患者吞服药片、胶囊或悬浮液时，病人会表示不顺从，且拒绝接受口服给药，例如患者会提出药剂有讨厌的外观、过硬或过大的尺寸、不良味道、或者害怕不加咀嚼药剂会卡住喉咙的理由。

鉴于以上所述，有必要以能够克服上述问题的方式配制药剂，为此，研制人员研制出一类在口腔中可以咀嚼，快速分散、溶解或溶化的剂型。可是，很多活性药剂都是带有苦味和/或异味，在口服的时候或口服之后立即会产生令人不快的苦味和/或异味，因此必须掩盖住苦味和/或异味药剂的味道，以便减少乃至彻底消除要求服用的任何口服剂型的苦味和/或异味。

常规的做法是，利用甜味剂和食用香精来矫味，就是通过赋予苦味药剂另一种味道以期压倒任何的苦味，从而发挥其作用，这种方法有时能掩盖住轻微的苦味药物，但是传统的甜味剂和食用香精在掩盖具有强烈苦味的药剂时往往没有效果，例如美国专利号FR 2793960(Dominique)描述了在可分散大环内酯组合物中就是用高浓度的甜味剂来掩味，但是效果不佳。还有一些做法是通过用高分子聚合物(如纤维素及其衍生物等)的混合物涂层将苦味药剂微囊或微粉包封起来，制成可以咀嚼或于口腔中速崩或速溶并且掩盖了味道的剂型，例如相关的专利有US6139865通过相分离凝聚法制得掩味微囊；CN03116387描述具有包衣的罗红霉素微囊以及采用流化床的制备方法中采用的是流化床粉末包衣制得掩味微囊；CN90105089利用喷雾干燥法对吡哌酸、呋喃妥因等药物进行微囊化掩味。但是，这是一项高新，要求精细的技术，且包衣工艺过程非常繁琐，在应用时很难得到理想的效果，尤其是对于具有强烈苦味的药剂，还是很难完全掩盖其苦味，这些方法还有可能受到下述因素得限制：所需赋形剂得数量、所需各种组分的含量、制备方法的复杂程度以及挥发性有机溶剂的使用等等。另外一些方法是通过将苦味药剂和环糊精的包合形成复合物以达到掩盖苦味的效果，在WO99/01133中描述了西替利嗪与β-环糊精的应用，采用的就是此种方法；还有美国专利号5633006(Catania)使用碱土金属氧化物、碱土金属氢氧化物和碱金属氢氧化物掩盖含有大环内酯抗生素阿奇霉素的苦味药物组合物的味道，阿奇霉素容易被碱土金属氧化物吸收，从而使得组合物的苦味降低，然而，这种吸收改变了药物的释出动力学，针对该方法所建立的剂型受到限制，只能限于咀嚼片剂和口服混悬剂。

上述存在的技术问题和各种缺陷，对于苦味药剂制成口服剂型，除非在配制是能掩盖或减少其苦味，否则对于患者的顺应性会带来很大的困难。

发明内容

本发明的目的是提供一种大幅度减少药剂苦味，制得具有优良口感的苦味药剂组合物。

本发明的另一个目的是，提供一种可以以口服方式给药的含有上述大幅度减少苦味的组合物的制剂。

本发明人为了达到上述的目的，经过深入研究结果发现，在苦味药剂中加入掩盖味道组分和药学上可接受的药用辅料配制成澄明溶液、混悬液或完全湿化后，得到混合品；通过将上述配制的混合品真空冷冻干燥弃水，得到干燥后制得的组合物，可大幅度减少具有强烈苦味药剂的苦味。

在上面所述的本发明的组合物或成品包含苦味药剂、掩盖味道的组分和药物载体或稀释剂。

在上述本发明的组合物或成品中，苦味药剂包括(但不限于)：大环内酯类抗生素(尤其是阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素)、盐酸司来吉兰、盐酸氨溴索、双黄连、盐酸小檗碱或它们可药用的盐等这样一些具有强烈苦味的药剂。

在上述本发明的组合物中，用于掩盖味道组分包括(但不限于)：丙烯酸树脂、丙烯酸酯共聚物、纤维素酯类、纤维素化合物及其衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或海藻酸盐中的一种或几种组合使用。

在本发明的实施方案中，特别优选使用丙烯酸树脂或海藻酸盐，进一步优选的丙烯酸树脂是丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、丙烯酸树脂IV号单独或组合使用；海藻酸盐是海藻酸钠。

上面所述的掩盖味道的组分，丙烯酸树脂是丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、丙烯酸树脂IV号；丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)与丙烯酸丁酯(BA)组成的三元共聚物或甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMA)三元共聚物；纤维素及其纤维素衍生物是甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素；纤维素酯是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素三乙酯、醋酸羟丙基甲基纤维素柠檬酸酯，除此以外还可以有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸和海藻酸盐等这些化合物。

所述的本发明的掩盖味道组分，作为非水溶性组分通常是加入适宜的酸或碱在共溶剂中使其成溶液或是溶化成稠状液，典型的碱一般是(但不限于)：可药用的碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氨水、二乙胺、三乙胺、氨基酸(碱性)；酸一般是(但不限于)：盐酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、氨基酸(酸式)。

特别地，本发明还包含的减轻苦味药剂的苦味的方法，该方法包括将带有苦味的药剂配制成上面所述的药物组合物。

本发明掩盖了味道的制剂是以口服的药片的形式给药，也可以以悬浮液的形式给药，在这两种情况下，本发明的组合物都会带来显著的好处，即苦味药剂尤其是带有强烈苦味的药剂和服用后的余味都被有效的掩盖住。此外，本发明的掩盖味道的组分不会损害该组合物中的药剂的预期治疗效果。

本发明的组合物最好是另外还含有甜味剂和/或食用香精，包含的是(但不限于)：甜味剂是三氯蔗糖、安赛蜜、阿司巴甜、糖精、甜菊甙、AK糖、甜蜜素、薄荷醇、甘草甜素；食用香精是香橙香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、巧克力香精、苹果香精、人参香精。除此外还应该含有其它可药用的辅料。

制备本发明的药物组合物的工艺方法十分简单，只需要将所需要的药剂、掩盖味道的组分和药物载体或稀释剂配制成成澄明溶液、混悬剂或湿块化后，经真空冷冻干燥弃水就可以了。更准确的说，是将药剂和丙烯酸树脂或海藻酸盐之类的掩盖味道组分，为了进一步提高该组合物的掩盖味道的效果，增加服药者的顺应性，还需加入甜味剂和/或芳香剂和其它可药用的辅料配制成澄明溶液、混悬液或湿块化后，经真空冷冻干燥弃水即得。

所用药剂的用量依所使用的具体药剂的剂量要求而有所不同。通常，所说的药剂的用量范围是组合物总重量的大约1％～70％，优选大约5％～60％。所说的掩盖味道的组分的用量随着所用苦味药剂的用量及其苦味程度而有所不同，然而通常该掩盖味道的组分的用量范围是组合物总重量的大约1％～60％，优选大约5％～50％。所用的甜味剂和/或食用香精也是取决于药剂的使用量及药剂的苦味程度，通常用量是组合物总重量的大约0.01％～25％，优选大约0.05％～20％。

上面所述的组合物提供了本发明所期望的掩盖味道的特性，为了制造片剂或其它口服剂型往往需要向上述组合物中添加其它的配合成分，可以使用通常口服制剂中使用的添加剂，对此没有特殊的限定，例如可以配合有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等等，作为赋形剂有(但不限于)：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖苷、甘氨酸等等；作为崩解剂有(但不限于)：羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等等；作为粘合剂有(但不限于)：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、甲基纤维素等等。除此以外，在制造口服剂型时还可以再添加适量的食用香精来增加其香味，特别优选水果香精，水果香味可以给人怡悦的味道，让服药者更愿意服用。这些配合成分的用量可以根据所要制备的特定的药剂进行合理的使用，没有特定限量。

从本发明的组合物可以制造出各种剂型的制剂，作为制剂，例如有片剂、散剂、颗粒剂、干糖浆剂、口腔崩解片、混悬剂等。这些制剂可以利用该技术领域中的常规方法制造，如粉碎、分级、混合、造粒、整粒、压片等；也可以将带有苦味的药物、包衣材料和药学上可接受的药用辅料配制成澄明溶液或混悬液，定量分装至PVC板的泡眼中，低温预冻后，经真空冷冻干燥弃水，直接制成冻干口腔崩解片。

下面利用实施例和比较例更详细地说明本发明，但本发明地范围不受这些实施例和比较例限定。

具体实施：

表1：阿奇霉素组合物的制备

组分	实施例一	比较例1
			阿奇霉素(规格：0.1g)	10g	10g
甘露醇	50g	50g
			三氯蔗糖	1.5g	1.5g
巧克力香精	0.8g	0.8g
			海藻酸钠	0.65g	0g

本发明组合物制备方法：称取处方量的海藻酸钠置于适量纯化水中，搅拌使其溶解成澄明溶液，备用；

将处方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分搅拌使其阿奇霉素原料完全掺入溶液中，然后加入其它辅料，持续搅拌使其湿块化，得到混合品；

对照制剂组合物配制：原辅料中加入适量纯化水，搅拌使其完全湿化，得到湿块化的混合品。

将上述两种配制的混合品分别置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。

片剂的制造：将上述实施例和比较例得到的组合物经粉碎、过筛后分别和微晶纤维素70g、蔗糖20g、交联聚乙烯吡咯烷酮3g混合均匀，喷洒适量聚乙烯吡咯烷酮溶液造粒，干颗粒加入硬脂酸镁0.35g，混合后压制成片。

表2：盐酸司来吉兰冻干口腔崩解片的制备

组分	实施例二	比较例2
			盐酸司来吉兰	0.5g	0.5g
甘露醇	6g	12g
			明胶	2.5g	2.5g
阿司巴甜	0.3g	0.3g
			液体巧克力香精	0.05g	0.05g
丙烯酸树脂IV号	0.2g	0g
			柠檬酸	0.1g	0g
纯化水	40ml	40ml

制备方法：称取处方量的丙烯酸树脂IV号，加入适量纯化水中，搅拌使其湿润，加入处方量的柠檬酸，继续搅拌使其溶解成澄明溶液，备用；

将处方量盐酸司来吉兰加入上述溶液中，充分搅拌使其完全溶解，然后依次加入其它辅料，补充纯化水至全量，持续搅拌使其混合均匀，溶液为澄明溶液；

将上述溶液定量分装至PVC板的泡眼中，低温预冻后，经真空冷冻干燥弃水，得到冻干口腔崩解片，包装即得。

表3：克拉霉素组合物的制备

组分	实施例三	比较例3
			克拉霉素(规格：0.125)	12.5g	12.5g
甘露醇	65g	65g
			蔗糖	20g	20g
安赛蜜	1.5g	1.5g

巧克力香精	0.6g	0.6g
			丙烯酸树脂IV号	10g	0g
富马酸	3g	0.8g

制备方法：原辅料共溶成澄明溶液，低温预冻后，经真空冷冻干燥弃水即得。

颗粒制造：将上述实施例和比较例得到的组合物经粉碎、过筛后，分别和微晶纤维素70g、淀粉130g、桔子粉末香精0.3g混合均匀，加入适量纯化水造粒，制成颗粒。

表4：盐酸氨溴索组合物的制备

组分	实施例四	比较例4
			盐酸氨溴索	3g	3g
甘露醇	30g	20g
			甜菊糖	0.5g	0.5g
巧克力香精	0.08g	0.08g
			海藻酸钠	0.2g	0g

本发明组合物制备方法：称取处方量的海藻酸钠置于适量纯化水中，搅拌使其溶化成稠状液体，备用；

再将处方量盐酸氨溴索溶解于上述稠状液体中，充分搅拌后，逐次加入其它辅料，补充适量纯化水，持续搅拌使其湿化，得到湿块化的混合品；

对照制剂组合物配制：原辅料中加入适量纯化水，搅拌使其完全湿化，得到湿块化的混合品。

将上述两种配制的混合品分别置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。

颗粒的制造：将上述实施例和比较例得到的组合物经粉碎、过筛后，分别和微晶纤维素80g、预交化淀粉100g混合均匀，喷洒适量50％乙醇溶液造粒，干颗粒整粒、包装即得。

表5：罗红霉素组合物的制备

组分	实施例五	比较例5
			罗红霉素(规格：0.15g)	15g	15g
甘露醇	80g	80g
			蔗糖	15g	15g

三氯蔗糖	2g	2g
			巧克力香精	0.8g	0.8g
海藻酸钠	1g	0g

本发明组合物制备方法：称取处方量的海藻酸钠置于适量纯化水中，搅拌使其成溶化成稠状液体；

再将处方量罗红霉素加入上述液体，充分搅拌使其完全掺入液体中，然后依次加入其它辅料，持续搅拌使其湿化，得到湿块化的混合品；

对照制剂组合物配制：原辅料中加入适量纯化水，搅拌使其完全湿化，得到湿块化的混合品。

将上述两种配制的混合品分别置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。

散剂的制造：将上述实施例和比较例得到的组合物经粉碎、过筛后，分别于微晶纤维素40g、桔子香精0.6g进行混合均匀，包装制成散剂。

双黄连细粉的制备：

称取黄芩切片750g，用水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(80℃)，于80℃时加2mol/L盐酸溶液调节PH值至1.0～2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至PH值5.0，继用70％乙醇洗至PH值为7.0，低温干燥，备用；

称取金银花750g、连翘1500g加水温浸30分钟后，煎煮2次，每次1.5小时，分次滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(70～80℃)的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75％乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，并浓缩成相对密度为1.30～1.32(60～65℃)的清膏，减压干燥，与上述黄芩提取物粉碎成细粉。将细粉分成两等份，一份用于本发明制剂，另一份用于对照制剂。

表5：盐酸小檗碱组合物的配方

组分	实施例六	比较例6
			活性成分(双黄连细粉)	上述细粉一份	上述细粉一份
甘露醇	80g	80g
			蔗糖	25g	25g
三氯蔗糖	2.5g	2.5g
			巧克力香精	0.8g	0.8g
丙烯酸酯共聚物	20g	0

氨水

3g

0

本发明组合物配制方法：称取处方量的丙烯酸酯共聚物，适量纯化水，加入处方量的氨水中和过夜，使其成澄明胶体状溶液，备用；

将双黄连细粉加入上述溶液中，充分搅拌，逐次加入其它辅料，补充适量纯化水，持续搅拌使其完全湿化，得到湿块化的混合品；

对照制剂组合物配制：原辅料中加入适量纯化水，搅拌使其完全湿化，得到湿块化的混合品。

将上述两种配制的混合品分别置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。

颗粒制造：将上述实施例和比较例得到的组合物分别和80g微晶纤维素、淀粉90g混合均匀，喷洒适量聚乙烯吡咯烷酮溶液造粒，制成颗粒。

表6：盐酸小檗碱组合物的配方

组分	实施例七	比较例7
			盐酸小檗碱	5g	5g
甘露醇	60g	80g
			蔗糖	10g	10g
甜菊糖	2g	2g
			丙烯酸树脂II号	2g	0
丙烯酸树脂III号	1.2g	0
			精氨酸	2.5g	0

本发明组合物配制方法：称取处方量的丙烯酸树脂II号、III号和精氨酸，加入适量纯化水中和过夜，使其成澄明溶液，备用；

将盐酸小檗碱加入上述溶液中，充分搅拌，逐次加入其它辅料，补充适量纯化水，持续搅拌使其完全湿化，得到湿块化的混合品；

对照制剂组合物配制：原辅料中加入适量纯化水，搅拌使其完全湿化，得到湿块化的混合品。

将上述两种配制的混合品分别置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。

片剂的制造：将上述实施例和比较例得到的组合物分别和微晶纤维素70g、预交化淀粉100g、交联羧甲基淀粉钠20g混合均匀，喷洒适量聚乙烯吡咯烷酮溶液造粒，干颗粒加入硬脂酸镁0.75g，混合后，分别压制成片。

实验设计：

将本发明制剂的实施例一～五和对照制剂的比较例1～3与对照制剂比较例I～II的各种成品通过五男五女(其中十岁以下小孩为两男两女，成人为三男三女)进行口感测试：分别将1片/1包放入口中含30秒钟，吐出，清水漱口，描述服用时的口感，结果于表6。判定结果：大幅度降低苦味且回味香甜：√；较苦：×；很苦××

表7：试验结果

                                                                   。

Claims (3)

1.一种用于制备具有减少了苦味的药剂组合物的方法，该方法包括：

(a)将带有苦味的药物、掩盖味道组分和药学上可接受的药用辅料配制成澄明溶液、混悬液或湿块化后，得到混合品；

(b)将配制的混合品经低温冷冻，再进行真空干燥弃水，得到干燥的组合物或成品。

2.根据权利要求1所述的方法，该方法制备的组合物中包含有掩盖味道组分。

3.根据权利要求1、2所述的方法，其中掩盖味道组分可以是丙烯酸树脂类、丙烯酸酯共聚物、纤维素酯类、纤维素类及其纤维素衍生物、聚乙烯醇、海藻酸或海藻酸盐中的一种或几种组合使用。