FI107697B - Menetelmä kiinteiden, ei-huokoisten mikropallosten valmistamiseksi - Google Patents

Description

107697

MENETELMÄ KIINTEIDEN, EI-HUOKOISTEN MIKROPALLOSTEN

VALMISTAMISEKSI

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää valmistaa kiinteitä ja ei-huokoisia mikropallosia, joiden 5 halkaisija on 5 - 300 μτη ja jotka sisältävät ainakin yhtä farmaseuttisesti aktiivista ainetta, joka soveltuu annettavaksi parenteraalisena injektiona nisäkkäälle, ko. pallomaisessa rakenteessa, joka on muodostettu ainakin yhdestä farmaseuttisesti inaktiivisesta 10 kantaja-aineesta.

Biologisesti aktiivisia aineita, jotka liukenevat heikosti fysiologiseen väliaineeseen, on aikaisemmin käytetty partikkelisuspension muodossa ja annettu intramuskulaarisena injektiona hitaan liukenemi-15 sen ja siten pidentyneen vaikutuksen aikaansaamiseksi ihmis- tai eläinorganismissa. Noretisteronia ja mest-ranolia on esimerkiksi kokeiltu kidejauheen vesisuspension muodossa intrmuskulaarisesti injektoitavan ehkäisyvalmisteen valmistamiseksi (J. Garza Flores et 20 ai., Contraception, toukokuu 1988, Voi. 35, no 5, 471-481) .

Luultavasti partikkelikoon vaihteluista ja . partikkelimuodon epäsäännöllisyyksistä johtuen näillä « · · aikaisemmin tunnetuilla koostumuksilla on tavallisesti • · · 25 useita epäkohtia: • · ’···' - Aktiivisten aineiden vapautumista kuvaavassa kuvaa- • · · ’· *: jassa on terävä huippu heti injektion jälkeen ja sit- • · · ·.· · ten kuvaaja laskee, jolloin riittävän, kestävän vaiku tuksen aikaansaamiseen tarvittavaa kokonaisannosta on *:··· 30 lisättävä.

·*’*. - Suspensiossa esiintyy ajoittain kasaumia ja kuoret- • · · tumista.

• M

- Halkaisijaltaan suurien hypodermisten neulojen käyt- ·*...* to on välttämätöntä ruiskuneulan tukkeutumismahdolli- :*·*· 35 suuden välttämiseksi.

• · • · .·. : Tiettyjen aineiden tapauksessa aktiivisen • · · partikkelin suora kontakti (hyvin suuri paikallinen 2 107697 pitoisuus) ympäröivän elävän kudoksen kanssa voi aiheuttaa inflammatorisia reaktioita tai vaurioita. Aineita, jotka liukenevat helposti fysiologiseen väliaineeseen, ei voida antaa tässä muodossa haluttaessa "vii-5 västynyttä vaikutusta". Tunnettu menetelmä tällaisten aineiden liukoisuuden hidastamiseksi on niiden päällystäminen tai mikrokapselointi.

Patenttijulkaisu EP 257 368 (American Cyana-mid Co) kuvaa koostumusta parenteraalista käyttöä var-10 ten, joka koostuu luonnon tai synteettistä alkuperää olevien, matalan sulamispisteen omaavien (40° - n. 60°) rasvojen ja/tai vahojen mikropallosista, joihin on sisällytetty polypeptidipartikkeleita esim. kasvuhormoneja. Injektoitaessa tällaisia koostumuksia karjaan 15 kasvuhormonin liukeneminen viivästyy vaha- tai rasva-päällysteen ansiosta, jolloin lääkeaine pysyy kauemmin eläinorganismissa aikaansaaden kasvun tai maidon tuoton lisääntymistä. Nämä mikropalloset pyrkivät pehmentymään ja muuttamaan muotoaan, liimautumaan tai sulau-20 tumaan yhteen, kun vallitseva lämpötila on korkea kuten trooppisten maiden tapauksessa (40 - 60°) , mistä >>>; voi aiheutua käsittely- ja varastointiongelmia.

• · . Koska aktiivisen polypeptidin osuus partikke- ♦ · · *·1·1 lissa on käytännössä rajoittunut 30 - 40 %:iin, näiden ♦ ♦ · 25 partikkeleiden injektoinnin yhtenä epäkohtana on, että ··· organismi saa tälle vierasta kantaja-ainetta (mehi- • · läisvaha, rasvaa, joka on peräisin kasvista tai mine- • · · : raalista tai on synteettistä) määränä, joka on ainakin 1.5 - 3 kertaluokkaa aktiivisesta aineesta. Aikaisem-30 min on käytetty myös muita päällystys- tai mikrokapse-lointimenetelmiä, joita on kuvattu esim. teoksessa, *·1 Encyclopedia of Chemical Technology, 3. painos, voi 15, ss 470-493 (1981), John Wiley and Sons. Näin saa- ♦ »· dut mikrokapselit sisältävät kooltaan vaihtelevia 35 "keskuspartikkeleita" tai ei lainkaan keskuspartikke- • · 1. leita.

• « · • ♦· * · 3 107697

Patenttijulkaisu EP 210 875 (Teragenix Corp.) kuvaa radioaktiivisesti varattujen mikrolasihelmien injektointia kehoon esim. maksaan syöpäkasvaimen paikallisesti hoitamiseksi. Helmien poistumattomuus hoi-5 don jälkeen on hyväksyttävissä vain vakavissa tapauksissa. Kantaja-aineen eliminoituminen elimistössä pitkin metabolisia reittejä voi olla vaikeaa; tällainen aine sopii oraalisesti annettavaksi ihmisen lääkkeeksi (eliminoituminen tapahtuu ruuansulatuskanavan kautta) 10 ja siten se sopii huonommin parenteraalisena injektiona annettavaksi ihmisen lääkkeeeksi.

Steroidihormoneja on edelleen käytetty ihonalaisten implanttien muodossa ehkäisytarkoituk-siin. Tällaiset, pituudeltaan 0.5 - 2 cm implantit 15 voidaan valmistaa sulattamalla ja muotoilemalla sulassa tilassa olevaa hormonia yksin tai seostettuna li-poidikantajaan. Näitä valmistusmenetelmiä on kuvattu esim. julkaisussa WO-88/07816 (Endocon) tai patenttijulkaisussa US 4 244 949 (Gupta) . Implanttien vaiku- 20 tuksen kesto voi olla yksi vuosi; sitä vastoin tämä järjestelmä ei sovi tapauksiin, joissa haluttu vaiku- . tuksen kesto on vain muutamia viikkoja. Mainittu jär- »··1 jestelmä on, tarpeen mukaan, asetettava paikoilleen • · · kirurgisella avaamisella tai troakaarilla ja poistet-25 tava poistoleikkauksella.

• · ·

Tarkoituksena on tuoda esiin hitaasti vapau-:#\i tuvia valmisteita annettavaksi parenteraalisena injek- tiona neulan kautta ihmiselle tai muulle nisäkkäälle siten, että farmaseuttisesti aktiivisten aineiden 30 kontrolloitu vapautuminen on mahdollista ja että väl- • · #... tytään aikaisemmin tunnetuilla partikkeli- tai mikro- • “1 kapselisuspensioilla esiintyviltä epäkohdilta.

Keksintö toteutetaan menetelmällä, jossa mai- .’· : nitut aineet saatetaan kiinteiden, ei-huokoisten mik- • · · 35 ropallosten muotoon, joiden halkaisija on 5 - 300 mik- • · *. 1. ronia ja jotka sisältävät ainakin yhtä farmaseuttises- • · · 1 ti aktiivista ainetta järjestettynä ko. pallomaiseen 4 107697 rakenteeseen, joka on muodostettu ainakin yhdestä farmakologisesti inaktiivisesta kantaja-aineesta, jota esiintyy luonnostaan mainitun nisäkkään elimistössä ja joka pysyy stabiilina kiinteässä tilassa ainakin 60°C 5 lämpötilaan saakka ja nisäkkään fysiologisessa väliaineessa, kantaja-aineen liukenemiskinetiikan ollessa hitaampi vastaanottajanisäkäsorganismissa kuin aktiivisen aineen vapautumiskinetiikka samassa organismissa seuraavasti: a) dispergoidaan aktiivinen aine kantaja-10 aineeseen ja sulatetaan kantaja-aine inertissä atmo sfäärissä, b) suihkutetaan sula materiaali pisarapil-venä paineen alaisena inertissä atmosfäärissä, c) jäähdytetään kylmällä inertillä atmosfäärillä ja d) erotetaan partikkelikoon mukaan fraktioiksi. Näitä 15 mikropallosia käytetään parenteraaliseen injektioan- toon tarkoitetun valmisteen valmistuksessa.

Stabiili kiinteässä tilassa 60°C lämpötilaan saakka -määritelmällä tarkoitetaan, että mikropalloset ovat tällöin sulamattomia ja ne ovat lisäksi pehmenty-20 mättömiä ja yhteenliimaantumattomia.

Stabiili kiinteässä tilassa -määritelmällä ei . tarkoiteta tässä yhteydessä ehdotonta stabiiliutta, • · · · jota tavataan esim. lasimikropallosilla, vaan riittä- • t · ’·ί·* vää stabiiliutta siten, että stabiiliusajan kesto 2 5 (pallosten häviäminen tapahtuu yksinkertaisella hi- • ·· taalla liukenemisella tai metabolisella kemiallisella i^·.: toiminnolla) ei ole lyhyempi kuin lääkeaineen haluttu vaikutuksen kesto: toisin sanoen, kantaja-aineen liu-kenemiskinetiikka vastaanottajanisäkkään elimistössä 3 0 pitää olla hitaampi kuin aktiivisen aineen vapautumis- • · S·.' kinetiikka samassa organismissa.

'!* Mikäli suihkutus/jäähdytysmenetelmää käyte- ..*·* tään mikropallosten valmistuksessa, kanta ja-aineen pitää olla kemiallisesti stabiili sen sulamispisteen j·]., 3 5 lämpötilassa ja sulassa tilassa ainakin yhdellä, mene- • · *. telmälle tarkoituksenmukaisella lämpötila-alueella.

• · · • ·♦ • t 5 107697

Mikropallosten liukenemisnopeus annetussa liuotinväliaineessa on pallosen säteen funktio ( huomioitaessa pallosen tilavuuden, pinnan alan ja säteen väliset yhteydet). Esillä olevan keksinnön mukaisesti 5 kiinteiden, ei-huokoisten pallosten käyttö mahdollistaa tarkkojen tietojen saamisen massapinta-alan suhteesta partikkeleihin ja siten pallosten koon, so. säteen tai säteiden jakauman, valinnan avulla annetun aktiivisen aineosan tai annettujen aktiivisten aine-10 osien vapautumisnopeuden kontrolliparametrin säätelemisen.

Aktiivisten aineosien liukenemisnopeus riippuu myös mikropallosten rakenteesta ja erityisesti liuottimen pääsemisestä sen . sisäosaan. Inaktiivinen 15 aine, joka esimerkiksi omaksuu turvonneen geelin rakenteen fysiologisessa väliaineessa (esim. kollageeni-fraktio), aikaansaa vain vähäisen viiveen aktiivisen aineen vapautumisessa, kun taas aine, jolla on tiivis hydrofobinen rakenne, aikaansaa maksimiviivevaikutuk-20 sen. Edelleen keksinnön mukaisesti mikropalloset määrittelevän ja muodostavan molekyylin valinnalla mahdollistetaan aktiivisten aineosien viivästyneen vapau- ···· tumisen aikaansaaminen viiveen vaihdellessa muutamasta tunnista useisiin viikkoihin.

:.·.ϊ 25 Mikäli farmaseuttisesti aktiivinen aine on :***: kiinteän liuoksen muodossa (esim. eutektinen) kantaja- ·· :*·.· aineessa tai mikropallosten halkaisijan (10 - 300 μιη) • · suhteen pienten dispergoitujen partikkeleiden oleelli-sesti homogeenisen suspension muodossa, sen liukenemi-30 nen on hidastunut riippuen pitoisuuksista.

• · ... Mikäli aktiivinen aine on suurempien partik- • · . ···* keleiden muodossa, jotka on päällystetty hydrofobises- *;· ta aineesta koostuvalla ulkokerroksella, liukenemisen ···· alkaminen on viivästynyt. Valmistukseen liittyvistä • · · ..*. 35 teknisistä syistä johtuen päällystettyjen partikkelei- • · · ·. \ den koko on rajoittunut suhteessa mikropallosten hai- • « · '· " kaisijaan: suihkutus/jäähdytysmenetelmässä partikkeli- 6 107697 koko on edullista rajoittaa 1/10 mikropallosten koosta .

Näiden erilaisten parametrien sovittamisesta johtuen on keksinnön mukaisesti mahdollista kontrol-5 loida tarkasti aktiivisten aineosien vapautumista. Tällaisella tarkalla kontrolloinnilla, jolla vältetään yliannokset tai tarve kompensoida liian alhaisia annoksia, on mahdollista vähentää biologisesti aktiivisen aineen tai aineiden annettavaksi määritettyä koko-10 naismäärää vaadittavaan minimimäärään halutun terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi ja siten ei-toivottujen sivuvaikutusmahdollisuuksien vähentämiseksi potilaalla.

Injektoitava annos, joka on suuruudeltaan 200 15 mg mikropallosia per ampulli sisältäen 50 mg aktiivista aineosaa, voidaan katsoa kohtuulliseksi.

Yhdistelmä voi sisältää muita lisäaineita, jotka eivät ole suoranaisesti aktiivisia vastaanottaja-organismissa, ainakaan tarkoitetussa käyttösovellu-20 tuksessa, tai jotka muodostavat perustan pallomaiselle rakenteelle. Yhdistelmä voi sisältää erilaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita aineiden tai ···· koko rakenteen stabiiliuden tai kemiallisen yhtenäi- syyden parantamiseksi: pinta-.aktiivisia aineita, anti- ·.·.· 25 oksidantteja, antimikrobiaineita, puskuria tai vastaa- • · · vaa. Voi olla erityisen hyödyllistä alentaa sulamis- :*·.· pistettä tai inhiboida hajoamisreaktiota mikropallos- • · ten valmistusprosessin yhteydessä (esim. sula-tus/jäähdytys).

3 0 Verrattaessa aikaisemmin tunnettuihin, puh- • · ... taiden, muodoltaan epäsäännöllisten partikkeleiden *;·* muodossa olevien, aktiivisten aineosien suspensioihin, ”· esillä olevan keksinnön mukaisten mikropallosten etuna ···· * on, että niillä on vähemmän pyrkimystä liimautua yh- ··· 35 teen ja ne läpäisevät juoksevammasti hypodermisen neu- ·, \ lan. Toisaalta keksinnön mukaisia mikropallosia voi- * · · *· daan erotella, fraktioida ja luokitella tarkemmin ja 7 107697 helpommin koon mukaan kuin muodoltaan epäsäännöllisiä partikkeleita.

Esillä olevan keksinnön mukainen annosmuoto voi olla mikropallosista koostuvan jauheen muodossa, 5 joka on saatettu lääkepulloihin/ampulleihin suspension valmistamista varten, tai valmiiksi valmistetun suspension muodossa, joka on pakattu injektoitaviin ampulleihin tai suoraan ruiskuihin sellaisenaan annettavaksi ihmis- tai eläinlääketieteellisiin tarkoituk-10 siin. Suspensiovällaineena voidaan käyttää vettä, suolaliuosta tai öljyä, ja se voi sisältää puskureita, pinta-aktiivisia aineita, säilöntäaineita jne., joita farmasian ammattilaiset käyttävät yleisesti injektoitavien aineiden tai muiden aineiden tai yhdistelmien 15 valmistamiseksi, ja jotka eivät vaikuta aineiden fysikaaliseen tai kemialliseen yhtenäisyyteen suspensiossa ja ovat sopivia vastaanottajaorganismille. Mikäli halutaan välttää aktiivisen aineosatason äkillinen alkunousu vastaanottajaorganismin elimistössä, käyttöval-20 miiden suspensioiden tapauksessa on edullista käyttää nestemäisiä kantajia, joihin aktiiviset aineosat ovat . käytännöllisesti katsoen liukenemattomia. Aktiivisten • ♦ · ♦ aineiden tapauksessa, jotka liukenevat osaksi haaleaan • · · *·ϊ·* kantajaan, mutta ovat tähän liukenemattomia alhaisessa 25 lämpötilassa, on edullisempaa farmakologiselta kannal- • · · ta tarkasteltaessa välttää saostumien muodostumista (ns. "kakunmuodostus"-vaikutus) valmistamalla valmis- • · :1·*· teet erillisen mikropallosista koostuvan jauheen ja injektointihetkellä seostettavan nestekantajan muo-30 toon.

• · ... Eläinlääketieteellisissä sovellutuksissa, • · . joissa halutun vaikutuksen kesto voi olla hyvin pitkä ,.1·* (esim. täysikasvuisen naaraspuolisen eläimen imetysai- :***: ka) , voidaan käyttää suuruudeltaan muutaman sadan mik- * ··· 35 ronin halkaisijoita. Mikäli halutaan rajoittaa injek- * · *. \ tioruiskun neulan halkaisijaa potilaan mukavuutta aja- • · · *: telien, voidaan mikropallosten halkaisija rajoittaa 8 107697 300 mikroniin ja edullisemmin 100 mikroniin. Sitä vastoin hyvin lyhyitä vaikutuksen kestoja varten (esim. sirkadiaanit) mikropallosten halkaisija voidaan rajoittaa 5 mikroniin.

5 Useimmissa ihmislääketieteen sovellutuksissa (aktiivisen aineosan vaikutuskesto sirkadiaani-kierron ja kuukautiskierron välillä) on edullista käyttää mik-ropallosia, joiden halkaisija on 5 - 100 mikronia riippuen aktiivisten aineiden/kantaja-aineiden yhdis-10 telmistä.

Mikropallosten erottelu niiden halkaisijan mukaan voidaan suorittaa valmistusvaiheen aikana käyttäen tunnettuja menetelmiä: erottelu suoritetaan esim. syklonierottelijoiden avulla,. seulomalla käyttäen il-15 maimua tai seulomalla vesiliuoksessa. Käytännössä riittää, että yli 70 % mikropallosista on halkaisijaltaan 70 - 130 % spesifioidusta halkaisijasta. Ideaalinen liukenemiskuvaaja, joka on määritetty ehdotetulla käyttösovellutuksella, voidaan tarvittaessa muodostaa 20 sekoittamalla halkaisijaltaan erilaisia, sopivia eriä keskenään. Partikkelit, jotka eivät täytä vaatimuksia, . voidaan lisäksi uudelleenkierrättää.

···· • « , Menetelmät mikropallosten muodossa olevien • · # ···* kiinteiden tuotteiden valmistamiseksi mekaanista hän- • · · •J.* 25 kausta käyttäen ovat tunnettuja. Toisissa menetelmissä käytetään sekoitusta muodostamaan esim. nestekanta- • » V*: jaan, johon tuote on sekoittumaton, mikropisarasus- :T: pensio sulatetusta tuotteesta ja sitten suoritetaan tuotteen jähmettäminen. Esillä olevan keksinnön mu-30 kaisten mikropallosten saamiseksi oli edullista kehit- • · tää menetelmä, jossa suihkutetaan paineen alaisena ja/tai kuumaa kaasua käyttäen (valinnaisesti värähte- « lyä käyttäen) pallosten muodostukseen tarkoitettua ··· sulatettua ainetta, jossa farmakologisesti aktiiviset ;v, 35 aineet ovat joko liuonneessa tai partikkeleiden muo- « · \\ dossa, jotka ovat < 5 μιη, ja sitten jäähdytetään nope- 1 *: asti näin saatu pilvi. Suihkutus-jäädytysmenetelmällä 9 107697 on kuitenkin vaikeaa valmistaa halkaisijaltaan alle 2 μιη mikropallosia, jotka sisältävät kiinteitä päällystettyjä partikkeleita.

Esillä olevan keksinnön mukaiset farmakody-5 naamisesti inaktiiviset aineet, joiden sulamislämpötila on suurempi kuin n. 70°C ja jotka ovat tai voidaan saattaa lämpöstabiiliksi niiden sulamispisteen yläpuolella siten, että ne voivat läpikäydä valmistusprosessin, mahdollistavat stabiilien mikropallosten (ei peh-10 menemistä tai yhteenliimautumista) aikaansaamisen alhaisissa tai keskimääräisissä vallitsevissa lämpötiloissa.

Koska suspension aktiivinen aine kestää korkeita lämpötiloja ilman hajoamista tai sulamis-15 ta/erottumista, mikropallosten rakenteen muodostamiseen on kuitenkin edullista valita kantaja-aine, jonka sulamislämpötila on yli 90°C, jotta vältettäisiin mikropallosten modifioitumismahdollisuus lämpötilan kohotessa äkillisesti voimakkaasti (kuljetus, varastoin-20 ti) .

Edullisista kantaja-aineista voidaan mainita mikropallosten rakenteen muodostavina, inaktiivisina : aineina: ·· · : ;*; 1. Koprosteroli, jonka sulamispiste on 101°C, ··· .·*·. 25 on saatu sterolien metabolointituotteena ja osallistuu • · ,·,*· steroidien ja sappihappojen muodostukseen.

* · · 2. Glykokoolihappo, jonka sulamispiste on • · · • ♦ · • 130 C ja joka kuuluu sappisuoloihin.

3. Kolesteroli, jonka sulamispiste on 148 - • : 30 149°C, on nisäkkäiden pääasiallinen steroli ja esiin- • · · ’...· tyy käytännössä kaikissa ihmisorganismin kudoksissa, • sekä sen esterit.

.···. Voi kuulostaa yllättävältä injektoida kole- • · . *!* sterolipartikkelisuspensioita ihmiseen huomioitaessa • · · : V 35 tämän aineen osuus useissa sydän-verisuonitaudeissa.

• ·

Mutta verrattaessa fysiologisessa väliaineessa luonnostaan esiintyvään, vapaassa tilassa olevaan 8 - 10 g 10 107697 määrään, 50 - 200 mg injektio on pieni määrä. Lisäksi tämän aineen suhteellisen hitaan metaboloitumisen ansiosta sitä voidaan pitää farmakodynaamisesti inaktiivisena näillä injektointiannoksilla. Sen fysikaaliset 5 ominaisuudet ovat toisaalta erinomaiset kantaja-aineeksi esillä olevan keksinnön mukaisessa rakenteessa.

Farmakologisesti aktiivisia aineita, jotka soveltuvat erityisen hyvin tähän- annosjärjestelmään, 10 ovat sellaiset, jotka 1/ liukenevat (tai reagoivat) biologiseen nesteeseen, 2/ vaikka pyrkivätkin hajoamaan hyvin korkeissa lämpötiloissa, jotka ovat lähellä niiden sulamispistettä tai sitä korkeampia, pysyvät fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiileina inaktiivi-15 sen rakenneaineen sulamispisteessä.

Esimerkkinä mainittakoon metoklopramidi, joka on vapaasti veteen liukeneva, antiemeettinen lääkeaine .

Toisena esimerkkinä mainittakoon mor-20 fiiniemäs, joka on narkoottinen analgeettinen lääkeaine, jonka sulamispiste on 254 - 256°C muuttuen fysi-"" kaalisesti ja kemiallisesti epästabiiliksi lähestyttä- : essä 200°C:ta. Morfiini (partikkelit n. 1 - 5 um tai ; pienempiä) voidaan dispergoida nestemäiseen kolestero- • · · .**·. 25 liin (sp. = 148°C) sen hajoamatta. Saatu seos suihku- • · · .·. ; tetaan ja jäähdytetään mikropallosiksi. Tässä muodossa • «· I..* morfiini voidaan antaa esim. päivittäisenä injektiona • · « ' sairaalaympäristössä, jolloin voidaan käyttää 50 mg morfiinia sisällytettynä 200 mg mikropallosiin/ampul- * * 30 iin (johtuen yksilöllisestä reagoimisesta morfiinille annos voi vaihdella huomattavasti) ; avohoito-potilaale ♦ on edullista sovittaa anto-muoto (annos ja pallosten .···. rakenne) siten, että injektio annetaan 2-3 päivän • · ’·’ tai viikon välein.

·· · : 35 Aktiivisista aineista, jotka ovat liian liu- • · koisia fysiologiseen väliaineeseen annettavaksi va paassa muodossa viivästynyttä vaikutustarkoitusta var- 11 107697 ten ja ovat riittävän stabiileja korkeissa lämpötiloissa lisättäväksi kolesteroliin, voidaan mainita seuraavat: a) aineet, jotka vaikuttavat keskushermosto-5 järjestelmään (rauhoittavat lääkkeet kuten LORATSEPAA-MI, HALOPERIDOLI, antiparkinsonlääkkeet kuten BIPERI-DEENI, TRIHEKSYYLIFENIDYYLI HCL, kouristuslääkkeet kuten KLONATSEPAAMI, nukutusaineet kuten MOR- FIINIEMÄS) .

10 b) aineet, jotka vaikuttavat neurovegetatii- viseen järjestelmään (antiemeettiset aineet kuten ME-TOKLOPRAMIDI, ASEPROMATSIINIMALEAATTI, gastrokineetti-set lääkkeet kuten DOMPERIDONA).

c) periferaaliset vasodilaattorit (verisuon-15 ten laajentajat) kuten VINKAMIINI, NYLIDRIINI HCL, FLUNARITSIINI, PITSOTIFEENI, DIHYDROERGOTAMIINI, tai bronkiittiset lääkkeet kuten BROMOHYDRAATTI, FENOTERO-LI, TOLBUTEROLI, KLENBUTEROLI ja SALBUTAMOLI.

d) antihistamiinit (ASTEMITSOLI, KLOORI-2 0 FENAMIINIMALEAATTI ja ATSATADIINI) e) H2-reseptoriantagonistit, FAMOTIDIINI.

:**: f) Useat steroidit (DEKSAMETASONI, BETAME- :j*: TASONI) ovat myös käyttökelpoisia.

: Useiden, jopa huonosti tai hitaasti veteen • t · .*··. 25 liukenevien analgeettien kuten indometasiinin tai nap- • · · .·. ; rokseenin liukenemista voidaan vielä hidastaa ja vii- • · · vyttää sisällyttämällä näitä aineita kolesteroliraken- ♦ ♦ · * teeseen (tällä mahdollistetaan injektiovälien pidentäminen, koska yksikköannosta voidaan lisätä) .

* * 30 Esillä olevaa keksintöä selostetaan yksityis- »·* kohtaisemmin seuraavien esimerkkien ja kuvien avulla, rajoittumatta kuitenkaan näihin, joissa .···. kuva 1 esittää kaaviokuvaa kolesterolimikropallosten • · . *Γ* eräästä keksinnön mukaisesta valmistusmenetelmästä, ·· · : *.* 35 kuva 2 esittää mikrovalokuvaa (elektronimikroskooppi) * · eräistä kolesterolimikropallosista, 12 107697 kuva 3 esittää partikkelikokojakaumaa eräästä koleste-rolimikropallofraktiosta (keskimääräinen halkaisija 15 μτη ) , kuva 4 esittää partikkelikokojakaumaa eräästä koleste-5 rolimikropallofraktiosta (keskimääräinen halkaisija 25 μπΟ , kuva 5 esittää erästä koejärjestelyä mikropallosten liukenemisuopeuden määrittämiseksi, kuvat 6 ja 7 esittävät 17-E-estradiolimikropallosten 10 liukenemisprofiilia (kuva 6) käytettäessä kolesterolia kantajana verrattuna 17-S-estradiolikiteiden liukenemisprof iiliin (kuva 7) , kuvat 8 ja 9 esittävät diatsepaamimikropallosten, joiden kantajana käytetään kolesterolia, liukenemispro-15 fiilia (kuva 8) verrattuna diatsepaamikiteiden liu kenemisprof i il iin (kuva 9), kuva 10 esittää diatsepaamin plasmatasoja, jotka on saatu kaniineilta injektoitaessa liuosta (kuvaaja 0) , kidesuspensiota (kuvaaja 1) ja diatsepaami/kolesteroli 20 -mikropallosia (kuvaaja 2), kuvat. 11, 12 ja 13 esittävät 17-S-estradiolin plasma- ί**; tasoja, jotka on saatu kaniineilta injektoitaessa liu- : osta (kuvaaja 0) , mikronoitua estradioli/kolesteroli- ··« j ateriaaliseosta (kuvaaja 1) ja estradioli/kolesteroli • · · .···. 25 -mikropallosia (kuvaaja 2) .

• · • · · • · • · · • ♦ · *..* Esimerkki 1: Kolesterolimikropallosten valmistus • · · —— *’’ Viitaten kuvaan 1 esikuumennettua typpeä syö tetään paineen alaisena syöttöputkea Ai pitkin suihku- ***** 30 tuslaitteeseen, ja se edetessään kulkeutuu säädettävän « · · *...* kuumennusalueen B läpi, jossa sen lämpötila kohoaa 160 - 190°C:een, ennen kuin se saapuu suihkuttimeen D.

*V.m. Suihkutin D on putken välityksellä yhteydessä kuumen- • · nettuun kammioon C, jossa kolesterolia säilytetään ·» · • V 35 sulatetussa tilassa (sp. = 148°C) ja typpipaineen alaisena (sisääntulo A2) . Typpivirta kuljettaa kolesterolia sekoittuen siihen kolesterolin suihkuttami- 13 107697 seksi suihkuttimen D ulostulosuuttimen kautta pilveksi •suihkutus/jäähdytyskammioon F. Säiliö E sisältää nestetyppeä, joka haihtuu ja johtuu useiden putkien kautta ultra-kylmänä kaasuna ja suurella nopeudella suih-5 kutus/jäähdytyskammioon F, jossa se kohtaa kolestero-lipilven. Välittömästi suihkuttimesta suihkuamisen jälkeen pisaroita ympäröi jääkylmä kaasuvirta, joka kiteyttää ne mikropallosiksi ja estää niitä koskettamasta sivuseinämiä ennen niiden täydellistä jähmetty-10 mistä. Lämpötila suihkutus/jäähdytyskammion ulostulossa on -15 - (-50) °C. Kaikilla tässä kammiossa F val mistetuilla mikropallosilla on täydellinen ympyrämuo-to. Kammion F ulostulossa on kaksi sarjaan kytkettyä syklonierottajaa Gi ja G2 (yleiseltä rakenteeltaan 15 tunnettuja). Mikropalloset kerätään keräysastioihin Hi ja H2; syklonien ulostulossa kaasu johdetaan puhdistus suodattimeen I, jossa hienoista vakuumia, joka vastaa ensimmäisessä syklonissa vallitsevaa painetta, pidetään yllä pumpun avulla. Kuva 2 on mikrovalokuva 20 (käytetty elektronimikroskooppia) eräästä talteenotet-tujen mikropallosten fraktiosta.

• · · · • · • Esimerkki 2: Partikkelikokojakauma

• M

. Kolesterolimikropalloset, jotka on valmistet- ··· .···. 25 tu edellä esitetyissä käyttöolosuhteissa, erotetaan • · V'. fraktioiksi. Kuvat 3 ja 4 esittävät partikkelikokoja- • · · *..* kaumia fraktioista, jotka ovat keskittyneet 15 m ja • · · *·* vast. 25 m ympärille.

*·*’· 30 Esimerkki 3; 17-S-ekstradiali/kolesteroli -mikropal- • · · ' ί losten valmistus • · ·

Esimerkin 1 mukaista menetelmää sovelletaan 17-E-ekstradiali/kolesteroliseokselle, jonka painosuh-**· de on 1/9. Käyttöolosuhteet: i • *#ϊ 35 Sulatus: 149°C, typpiatmosfäärissä.

Suihkutus: venttiiliä käyttäen ilmanpaineessa 2.5 psi (200 g/cm2) .

14 107697 Jäähdytys: ilmaa käyttäen -20°C:ssa, 4 kg/cm2 paineen alaisena.

Talteenotto: sykloneita käyttäen.

Valinta: vesiliuoksessa ja seuloen partikkelikoon mu-5 kaan.

Esimerkki 4: Diatsepaami/kolesteroli -mikropallosten valmistus

Esimerkin 1 mukaista menetelmää sovelletaan 10 diatsepaami/kolesteroliseokselle, jonka painosuhde on 1/2. Käyttöolosuhteet:

Sulatus: 138°C, typpiatmosfäärissä.

Suihkutus: venttiiliä käyttäen ilmanpaineessa 1.5 psi (100 g/cm2) .

15 Jäähdytys: ilmaa käyttäen -20°C:ssa, 4 kg/cm2 paineen alaisena.

Talteenotto: sykloneita käyttäen.

Valinta: vesiliuoksessa ja seuloen partikkelikoon mukaan.

20

Esimerkki 5: kofeiini/kolesteroli -mikropallosten validi mistus.

• Esimerkin 1 mukaista menetelmää sovelletaan »·» . .·. kofeiini/kolesteroliseokselle, jonka painosuhde on .···. 25 1/2. Käyttöolosuhteet: • ♦ (Γ*. Sulatus: 165°C, typpiatmosfäärissä.

·· *.,* Suihkutus: venttiiliä käyttäen ilmanpaineessa 2 psi • · · *** * (140 g/cm2) .

Jäähdytys: ilmaa käyttäen -20°C:ssa, 4 kg/cm2 paineen ***** 30 alaisena.

• · · *..,ϊ Talteenotto: sykloneita käyttäen.

*:. Valinta: vesiliuoksessa ja seuloen partikkelikoon mu- *· ·· .

... kaan.

• » • · • · · • · « • 35 Vertaileva UV- ja IR-spektrofotometrinen analyysi en- :\j nen ja jälkeen mikropallosten muodostuksen 15 107697

On välttämätöntä tarkistaa, että aineelle ei ole sattunut mitään kemiallisia vahinkoja suihkutus-jäähdytys -vaiheen aikana, joka voisi muuttaa aineen terapeuttisia ominaisuuksia. Lähtöaineille (kiteet) ja 5 suihkutus-jäähdytyksestä saaduille mikropallosille suoritetaan vertailu UV- ja IR spektrofotometrisesti. UV-spektrien tulee olla aina päällekkäin asetettavissa ja IR-spektrien tulee vastata aina toisiaan. Mikäli infrapunaspektissä ilmenee eroavuuksia, on tarkistet-10 tava HPLC-järjestelyn ja diodirivitoteamisen avulla, johtuuko eroavaisuudet polymorfiailmiöstä. Differenti-aalilämpöanalyysiä käytetään sulamispisteiden tarkistamisen lisäksi määrittämään, tapahtuuko endotermisia tai eksotermisia siirtymiä, jotka johtuvat joko raken-15 teellisistä muutoksista tai polymorfiasta, jotka puolestaan voivat vaikuttaa mikropallosten informaatioon, tai lämmön indusoimista kemiallisista reaktioista.

Ultraviolettispektroskopiassa käytetty laitteisto: Hewlett Packard, malli 8452A, ja fotodiodijär-20 jestely sekä kvartsisolu säteellä 0.1 cm. Liuottimet: etanoli 17-beta-estradiolille ja kolesterolille; 0.1 N HC1 diatsepaamille, butyylihioskiinibromidille ja ko- . .·. feiinille. Saadut tulokset eivät osoita merkkejä muu- • ♦ * ***· toksista.

• ♦ ♦ ♦ ♦ ·

Hl 25 Infrapunaspektrofotometriassa käytetty lait- ♦ · *···[ teisto: Nicolet 205 FT-IR. Dispersioväliaine: kalium- • · · *· *ί bromidi. Kromatografia: HPLC-laite ja fotodiodirivide- ··♦ \* * tektori, malli Waters 990, ja Nec powermate 2 työasema. Saadut tulokset eivät osoita merkkejä muu- *:**: 30 toksista kolesteroli-, 17-beta-estradioli- ja diatse- ♦***: paamimikropallosten muodostumisen jälkeen. Sitä vas- »·· . *. toin ilmenee, että butyylihioskiinibromidin tapaukses- • · · ···· sa mikroferulointi tuottaa kemiallisia muutoksia.

• ·· • · ’···* Terminen analyysi: Shimadzu DSC 50 :*·*: 35 kalorimetri ja CR4A-työasema. Differentiaalitermogram- • · ;\J moista ei ilmene 17-beta-estradiolin, diatsepaamin ja • · kofeiinin hajoamista.

16 107697

Kuvassa 5 on esitetty koejärjestely in vitro liukenemiskokeille. Näytteen sisältävä infuusioele-mentti 1 johtaa liuotusväliaineastiaan 2 (sekoituksella varustettu); molempia pidetään vesihauteessa 3.

5 Väliaineen optista tiheyttä rekisteröidään spektrofo-tometrillä 4 ja väliaine palautetaan astiaan. Neste-lukko 5 ja peristalttinen pumppu 6 täydentävät piirin.

Seuraavissa esimerkeissä on verrattu kooltaan verrattavissa olevien kiteiden ja mikropallosten liu-10 kenemiskuvaajien alkuvaiheiden toistettavuutta saman tuotteen tapauksessa. Useita (3 - 6) mittauspiirejä (liuotuselementit ja putkistot), jotka sisältävät samat näytteet, tutkitaan rinnakkaisesti samaa peri-staattista pumppua käyttäen ja mittaukset suoritetaan 15 samanaikaisesti.

Esimerkki 6: 17-beta-estradioli/kolesteroli(1/9) -mikropallosten liukeneminen: Käytetään kuvassa 5 esitetyn mukaista laitetta.

20 Käytetty liuotusväliaine: H2O HPLC-laatua ja 0.01 %

Tween 80:tä.

:··· Näyte: 50 mg.

. .·. Partikkelikoko: 50 - 100 mikronia.

• · * . ,·. Näytteidenottovälit: 0, 3, 6, 9, 12, 24 h.

• · · YY. 25 Spektrofotometrinen aallonpituus: 282 nm.

* « *··, Mikropallosten liukenemiskuvaajat on esitetty • · · *· kuvassa 6. Niitä voidaan verrata liukenemiskuvaaj iin, • · · *·* · jotka on saatu materiaalista, joka koostuu samoista lähtökomponenteista sulatettuna, jäähdytettynä, murs- ·:·*: 3 0 kattuna ja mekaanisesti mikronoituna (kuva 7) .

• · · • · • · · *. Esimerkki 7: Diatsepaami/kolesterolin (1/2) liukenemi- ··· **·* nen: • · · • · *···* Käytetty liuotusväliaine: H20 HPLC-laatua ja 0.01 % :*·*: 35 Tween 80:tä.

• · j*.#i Näyte: 50 mg.

• ·

Partikkelikoko: 50 - 100 mikronia.

17 107697 Näytteidenottovälit: 0, 1, 2, 4, 8 h. Spektrofotometrlnen aallonpituus: 286 nm.

Mikropallosten liukenemiskuvaajat on esitetty kuvassa 8, kun taas mikronoitujen kiteiden liukenemis-5 kuvaajat on esitetty kuvassa 9.

Esimerkki 8: Butyylihioskiinibromidi/kolesteroli (1/4) -mikropallosten liukeneminen: Käytetään kuvassa 5 esitetyn mukaista laitetta.

10 Käytetty liuotusväliaine: H20 HPLC-laatua ja 0.01 %

Tween 80:tä.

Näyte: 50 mg.

Partikkelikoko: 50 - 100 mikronia.

Näytteidenottovälit: 0, 1, 2, 4, 8 h.

15 Spektrofotometrinen aallonpituus: 284 nm.

Liukenemiskuvaajat, joita ei ole esitetty tässä yhteydessä, vastaavat läheisesti edellä esitet tyjä kuvaajia.

20 Esimerkki 9: VALMISTEITA

Valmiste 1 • · · · • · . .·. 17-beta-estradioli/kolesteroli* -mikro- • · » palloset 25 mg *** 25 Polyetyleeniglykoli 800 20 mg • · *···[ Natriumkarboksimetyyliselluloosa 1.66 mg '· " Polysorbaatti 80 2.0 mg

• M

’.· · Propyyliparabeeni 0.14 mg

NaCl 1.2 mg *:··: 30 H20 cbp l ml • · · • · • · · . *. * vastaa 2.5 mg 17-beta-estradiolia.

• · • · · · * · ·

Valmiste 2 t - - .......

·**’: 35 Diatsepaami/kolesteroli -mikropalloset 33% 33.3 mg • ·

Polyetyleeniglykoli 4000 3.0 mg

NaCl 8.5 mg 18 107697

Bentsyylialkoholi 9.0 rag

Natriumhydroksidi tai HCl: riittävästi pH:n saamiseksi pH 5-6 H20 cbp 1 ml 5 vastaa 10 mg diatsepaamia.

Esimerkki 10: KANIINIEN 17-BETA-ESTRADIOLI/KOLESTERO

LIN PLASMATASOJEN TUTKIMINEN

10 Kokeessa verrataan vaikutusta kaniinin plas- matasoihin annettaessa parenteraalisesti estradiolia öljyliuoksen muodossa (kuva 11) ja estradioli/koleste-rolipartikkeleiden vesisuspensiota (kuva 12) sekä valmisteen 3 mukaista estradioli/kolesteroli mikropallos-15 ten vesisuspensiota.

Estradiolia annetaan 5 mg yhtenä intramusku-laarisena annoksena 10 uroskaniinille, jotka ovat New Zealand-rotua ja joiden keskimääräinen paino on 3.5 kg.

20 Näytteidenottoväli on 1, 2, 4 ja 24 h 20 päi vän ajan ja sitten joka 3. päivä 30 päivään saakka.

:··· 2 ml näytteet otetaan laskimopunktiolla ja . sentrifugoidaan ja pidetään 20°C, kunnes ne analysoi- • · · . daan radioimmunomääritystä käyttäen.

• ♦ ·

Hl 25 • « *:**] Esimerkki 11: DIATSEPAAMIN ÖLJYLIUOKSEN JA MIKROPAL- • · ·

*· LOSUSPENSION (Valmiste 2) PLASMATASOJEN KEHITYKSEN

• · ·

•V ; ARVIOINTI

Koe-eläimet: New Zealand-rotua olevat kanii- « *:**: 30 nit, joiden ikä on n. 5 kuukautta ja paino keskimäärin • · · _ _ , * : 3.7 kg.

• · · *. Vertailunäyte on 5 ml verta, joka on otettu ··· ·"; sydänpunktiona, jonka jälkeen annetaan 2 ml koevalmis- • · *·;·’ tetta intramuskulaarisesti alempaan oikeaan jalkaan.

:***: 35 Analyyttiset näytteet otettiin 30 min välein • · ;’.J 2 h ajan ja 60 min välein 6 h saakka. Tietyissä tapa- • · 19 107697 uksissa, lääkevalmisteen kineettisistä ominaisuuksista riippuen, otettiin lisänäytteitä.

Myös 2 ml analyyttiset näytteet otettiin sy-dänpunktiona, saatettiin Vacutainer-laitteeseen, jouk-5 koon lisättiin hepariinia sekä seos sentrifugoitiin 3000 rpm 10 min ajan ja plasma erotettiin ja jäähdytettiin kyroputkissa -20°C:een, kunnes ne analysoitiin.

10 Kromatografiset olosuhteet: UV-detektointi 220 nm 10-mikronin Novapack Ci8 -pylväs

Liikkuva faasi: pH 3.5 fosfaattipuskuri/asetonitriili

59:41 V/V

15 Virtausnopeus: 1.6 ml/min

Sisäinen standardi: ibuprofeeni

Kuvassa 10 on esitetty plasmatasojen kehitys injektiosta 30 h ajalta injektoitaessa vastaavasti öljyliuosta (kuvaaja 0) , esimerkin 8 valmisteen 2 mu- 20 kaista mikropallosuspensiota (kuvaaja 2) ja samalla tavoin valmistettua epäsäännöllisten partikkeleiden ;·.· (ns. "kiteet") suspensiota, joka on saatu seostamalla . .·. kolesterolia ja diatsepaamia, sulattamalla seos, uu- * · * .*]·. del leen jäädyttämällä se ja murskaamalla se pieniksi • · · lii 25 partikkeleiksi (kuvaaja 1) . Mikropallosten tapauksessa **·. voidaan havaita, että vältetään alussa ilmenevä plas- • * ♦ mahuippu.

*.* * Yhteenvetona, edellä esitetyt tulokset osoit tavat, että liukenemistapahtuman alkuvaiheessa far-*:*·: 30 maseuttisesti aktiiviset aineet omaavat huomattavasti ♦*“: enemmän toistettavia numeerisia arvoja ja huomattavas- **· . *. ti tasaisempia profiileja koon mukaan luokiteltujen ·♦· ***! mikropalloerien muodossa kuin satunnaisen muodon omaa- • « *·♦♦* vat partikkelit. Tällöin on mahdollista laskea tarkem- :*·*: 35 min farmaseuttisesti vaikuttava annos. Edelleen, alus- • · sa ilmenevän liukenemishuipun poistuminen (tai ainakin • · sen dramaattinen laskeminen verrattaessa kiteisiin tai 20 107697 satunnaisiin partikkeleihin) sekä viivästynyt ja kokonaisuudessaan pidentynyt liukenemistapahtuma mahdollistavat suurempien yksikköannosten laskemisen, jotka on tarkoitettu annettavaksi pidemmin aikavälein.

5 Edellä esitetyt tulokset osoittavat lisäksi, että tällaista rakennetta voidaan käyttää sekä lääkevalmisteiden valmistukseen, joiden vaikutusaika on suhteellisen lyhyt, so. useasta tunnista muutamaan päivään, (esim. analgeettinen lääke), että lääkeval-10 misteiden valmistukseen, joiden tarkoitettu vaikutusaika kestää muutamia viikkoja. Jälkimmäisistä voidaan mainita sukupuolihormonien käyttö (kuten progesteroni tai 17-S-estradioli) ehkäisyvalmisteen valmistuksessa, joka on tarkoitettu kuukausittain annettavaksi paren-15 teraaliseksi injektioksi, tai synnytyksen jälkeisen ehkäisyvalmisteen valmistuksessa, tai parenteraaliseen injektioantoon tarkoitetun lääkevalmisteen valmistuksessa, joka on tarkoitettu osteoporoosin estämiseksi naisilla, joilla on meneillään vaihdevuodet.

20 Edellä kuvatut valmistusmenetelmät, pallomai set rakenteet ja saadut valmisteet sekä niiden käyttö ;..j parenteraalisinä injektioina, eivät luonnollisestikaan . .·. rajoitu edellä esimerkkeinä annettuihin aineisiin, ♦ · · • vaan keksintö soveltuu kaikille farmaseuttisille ai- ♦ · ♦ • · · lii 25 neille, jotka ovat kemiallisesti stabiileja mikronoin- • ♦ nin aikana, ehdolla, että mikropallosten muodostumi- ♦ ♦ ♦ *· seen liittyvät farmaseuttiset modifikaatiot (lyhyt tai • · « *.* * pitkä kesto riippuen halkaisijasta, plasmaprofiilien säätely) ovat terapeuttisesti hyödyllisiä tai tarkoi- *:**: 30 tuksenmukaisia ja että annettavat annokset eivät ylitä ·***: kohtuullista tilavuutta. Riippuen halutusta käyttöso- • · · vellutuksesta antomenetelmänä voi olla hypoderminen ·♦· *;** injektio, subkutaaninen injektio, intramuskulaarinen • · *···’ injektio, intra-artikulaarinen (nivelensisäinen) in- :*·*: 35 jektio tai intrarakidiaaninen (selkärangansisäinen) • · ;**J injektio.

• ♦

Claims (9)

21 107697

1. Menetelmä valmistaa kiinteitä, ei-huokoi-sia mikropallosia, jotka parantavat injektoitavan, farmaseuttisesti aktiivisen aineen farmakokineettisten 5 ja farmakologisten ominaisuuksien kontrollointia ja jota farmaseuttisesti aktiivista ainetta voidaan antaa parenteraalisena injektiona nisäkkäälle, tunnettu siitä, että kiinteät, ei-huokoiset mikropalloset, joiden halkaisija on 5 - 3 00 μΜ ja jotka sisältävät ko. 10 farmaseuttisesti aktiivista ainetta pallomaisessa rakenteessa, joka on muodostettu ainakin yhdestä farmakologisesti inaktiivisesta kantaja-aineesta, jolloin pallomaisen rakenteen muodostava kantaja-aine esiintyy luonnostaan nisäkäsorganismissa ja on stabiili kiinte- 15 ässä tilassa ainakin 60°C lämpötilaan saakka ja jolloin kantaja-aineen liukenemiskinetiikka nisäkäsorganismissa on hitaampi kuin aktiivisen aineen vapautu-miskinetiikka samassa organismissa, valmistetaan seuraavasti : 20 a. dispergoidaan aktiivinen aine kantaja-aineeseen ja sulatetaan kantaja-aine inertissä atmosfäärissä, b. suihkutetaan sula materiaali pisarapilvenä paineen : alaisena inertissä atmosfäärissä, • · · • c. jäähdytetään kylmällä inertillä atmosfäärillä ja • · · .·*·. 25 d. erotetaan partikkelikoon mukaan fraktioiksi.

* · ***. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä • · · • · · !..* tunnettu siitä, että fraktioihin erottelua jatke- • · · *’ taan, kunnes yli 70 %:lla mikropallosista on halkaisi ja, joka on 70 - 130 % spesifioidusta halkaisijasta. ***** 30

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·«· tunnettu siitä, että kantaja-aine on koprostero-li, glykokoolihappo, kolesteroli tai kolesterolieste- * ·· · ··· n. • · « · *1*

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, m · • *.· 35 tunnettu siitä, että kantaja-aine on kolesteroli.

• « : *.: 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen 22 107697 aine on aine, joka vaikuttaa keskushermostojärjestelmään kuten rauhoittava lääke, erityisesti loratsepaa-mi, haloperidoli ja diatsepaami, antiparkinsonlääke, erityisesti biperideeni, triheksyylifenidyyli-HCL, 5 kouristuslääke, erityisesti klonatsepaami, tai nar koottinen aine, erityisesti morfiiniemäs ja morfiini j ohdannaiset .

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen 10 aine on aine, joka vaikuttaa neurovegetatiiviseen järjestelmään, kuten antiemeettinen lääke, erityisesti metoklopramidi, asepromatsiinimaleaatti, tai gastroki-neettinen lääke, erityisesti domperidona.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen aine on periferaalinen vasodilaattori, erityisesti vinkamiini, nylidriini, flunaritsiini,. pitsotifeeni, dihydroergotamiini tai bronkiittinen lääke, erityisesti bromohydraatti, fenoteroli, tolbuteroli, klenbute-20 roli tai salbutamoli.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ...ί tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen • · . .·. aine on antihistamiini, erityisesti astemitsoli, kloo- • · · rifenamiinimaleaatti, atsatadiini tai H2-reseptorian- • · 1 “I 25 tagonisti, erityisesti famotidiini. • « • ·

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • 1 · *· #i tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen *.1 1 aine on steroidi, erityisesti deksametasoni, betame- tasoni tai 17-beta-estradioli. • 1 ··· • · ··· ··· ···· • · · • · • · ·1♦ « ·· · • · · • · • · · • · · • · · • · 23 107697