HU219461B - Eljárás parenterális gyógyszerkészítmények farmakokinetikai és farmakológiai tulajdonságai szabályozásának javítására - Google Patents
Eljárás parenterális gyógyszerkészítmények farmakokinetikai és farmakológiai tulajdonságai szabályozásának javítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219461B HU219461B HU9200775A HU77592A HU219461B HU 219461 B HU219461 B HU 219461B HU 9200775 A HU9200775 A HU 9200775A HU 77592 A HU77592 A HU 77592A HU 219461 B HU219461 B HU 219461B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- microspheres
- cholesterol
- carrier
- active ingredient
- estradiol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 82
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 23
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 21
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 18
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 18
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- -1 clonazepam Chemical compound 0.000 claims description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- FQRHOOHLUYHMGG-BTJKTKAUSA-N 3-(2-acetylphenothiazin-10-yl)propyl-dimethylazanium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FQRHOOHLUYHMGG-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001946 acepromazine maleate Drugs 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 claims description 2
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 2
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 claims description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 claims description 2
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical compound C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 abstract 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 abstract 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 36
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000475481 Nebula Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960000749 biperiden hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940085675 polyethylene glycol 800 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004479 trihexyphenidyl hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás, amellyel javítani lehet egy emlősökbe vagyadott esetben más állatokba parenterálisan injektálható, gyógyászatiszempontból aktív anyag farmakokinetikai és farmakológiaitulajdonságainak szabályozását. Ennek során nem porózus, 5–300 mikronátmérőjű, szilárd mikrogömböket állítanak elő, amelyek egyfarmakológiai szempontból inaktív hordozóanyagból kialakítottgömbstruktúrában egy, gyógyászati szempontból aktív anyagottartalmaznak. A találmány vonatkozik a mikrogömböknek parenterálisaninjektálható készítmények előállítását célzó felhasználására is. Atalálmány szerinti mikrogömböket úgy állítják elő, hogy az aktívanyagot – általában inert atmoszférában – diszpergálják ahordozóanyagban, a keveréket megolvasztják, és az olvadékotcseppecskékből álló köddé porlasztják, a cseppecskéket hűtött gázzalmegfagyasztják, majd a keletkezett mikrogömböket méret szerintosztályozzák. Hatóanyagként általában a központi vagy a vegetatívidegrendszerre ható vegyületeket, görcsoldókat vagy narkotikumokatalkalmaznak, a hordozóanyag pedig valamilyen, a szervezetbentermészetes körülmények között is előforduló anyag, példáulkoleszterin vagy koleszterin-észter. ŕ
Description
A találmány tárgya egyrészt eljárás, amellyel javítani lehet emlősökbe parenterálisan injektálható, gyógyászati szempontból aktív anyag farmakokinetikai és farmakológiai tulajdonságainak szabályozását. Ennek során olyan, nem porózus, 5-300 pm-es szilárd mikrogömböket állítunk elő, amelyek egy, farmakológiai szempontból inaktív hordozóanyagból kialakított gömbstruktúrában egy, már említett, gyógyászati szempontból aktív anyagot tartalmaznak. Találmányunk vonatkozik a mikrogömböknek parenterálisan injektálható készítmények előállítását célzó felhasználására is.
Biológiailag aktív, fiziológiás közegben rosszul oldódó anyagokat alkalmaztak már részecskeszuszpenzió formájában, és injektáltak izomba, hogy a lassú oldódás révén hosszú ideig biztosítsák a hatást az emberi vagy az állati szervezetben. így például alkalmaztak noretiszteronból és mesztranolból álló keverékeket kristályos por formájában, vizes szuszpenzióban olyan célból, hogy izomba injektálható, fogamzásgátló készítményeket állítsanak elő [J. Garza Flores és munkatársai: Contraception, 35, 5. 471-481 (1988)].
Az ilyen, eddig előállított készítményeknek azonban - feltehetőleg a részecskék granulometriája és alakbeli szabálytalansága miatt - általában több hiányossága van:
- a hatóanyagok felszabadulási görbéje közvetlenül az injektálás után magas csúcsot jelez, majd laposan ereszkedővé válik, ezért a kielégítő, tartós hatás eléréséhez a teljes dózist meg kell növelni;
- alkalomadtán csomók vagy hártyák képződnek a szuszpenzióban;
- nagy átmérőjű injekciós tűket kell alkalmazni, hogy elkerülhető legyen az eltömődés a fecskendő végénél.
Bizonyos esetekben - tekintettel arra, hogy az aktív részecskék közvetlenül érintkeznek a környező élőszövettel, és így igen nagy lokális koncentrációk alakulnak ki - gyulladásos folyamatokkal és sejtkárosodásokkal is lehet számolni.
A fiziológiás közegben jól oldódó anyagokat nem lehet ilyen formában a szervezetbe juttatni, ha késleltetett hatást kívánunk elérni. Az ilyen anyagok oldódásának lassítására ismert megoldás a bevonás vagy a mikrokapszulázás.
A 257 368 számú európai szabadalmi leírásban az American Cyanamid Co. egy parenterálisan alkalmazható kompozíciót ismertet, amely polipeptid- - például növekedési hormon - részecskékkel töltött, mintegy 40-60 °C olvadáspontú, természetes vagy szintetikus eredetű zsír és/vagy viasz mikrogömbökből áll. Ha ezeket a kompozíciókat marhákba injektálják, a növekedési hormon oldódását gátolja a viasz- vagy zsírbevonat, és így meghosszabbodik a hormon jelenléte az állati szervezetben, aminek a következtében gyorsul az állat növekedése, vagy megnövekszik a tejtermelése. Ezek a mikrogömbök hajlamosak meglágyulni és deformálódni, összetapadni vagy egymásba folyni, ha a környezet hőmérséklete magas - például a trópusi országokban, ahol a hőmérséklet akár 40-60 °C is lehet -, és emiatt kezelési, valamint raktározási problémák merülnek fel.
Tekintettel arra, hogy az aktív polipeptidnek a mennyiségi aránya a részecskén belül általában 30-40%-ra korlátozott, a részecskéknek a szervezetbe injektálásakor számolni kell azzal a kellemetlen következménnyel is, hogy a szervezettől idegen hordozóanyag-mennyiségeket - méhviaszt, növényi eredetű zsírt, ásványi anyagokat, szintetikus anyagokat stb. viszünk be a szervezetbe legalább 1,5-3-szor olyan mennyiségben, mint hatóanyagot.
Az eddigiek során alkalmaztak más bevonási vagy mikrokapszulázási technikákat is; ilyen technikákat ismertet például a John Wiley and Sons által kiadott Encyclopedia of Chemical Technology 3. kiadásának
15. kötete, a 470-493. oldalakon. Az így kialakított mikrokapszulák gyakran igen különböző méretű „központi” részecskéket tartalmaznak, amelyeknél még az is előfordul, hogy egyáltalán nem is központiak.
A 210 875 számú európai szabadalmi leírásban a Teragenix Corp. eljárást ismertet, amely szerint radioaktív anyagot tartalmazó üveg mikrogömböket juttatnak be injektálással a testbe, például a májba, rákos daganat helyi kezelésére. Ezek a mikrogömbök a kezelés után visszamaradnak a testben, és ez csak súlyos esetekben elfogadható megoldás.
A hordozóanyag eltávolítása anyagcsere útján nehéz lehet a belső közegekből; ilyen anyag alkalmazása orálisan ugyan elfogadható - amikor is a kiürülés az emésztőtraktuson keresztül biztosított -, de parenterális injektálással nem kívánatos hordozóanyagokat bejuttatni az emberi szervezetbe.
Másfelől szteroid hormonokat - mint fogamzásgátlókat - alkalmaznak bőr alá ültetve is. Ezeket a 0,5-2 cm hosszúságú implantációkat úgy készítik, hogy a hormont megolvasztják, és a megolvasztott hormont tisztán vagy kevert állapotban zsírszerű (lipoid) hordozóval formálják. Ilyen eljárásokat ismertetett például az Endocon cég a WO 88/07816 számon közzétett PCT-bejelentésben és a Gupta cég a 4 244 949 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Ezeknek a beültetett hatóanyagoknak a hatástartalma meghaladhatja az egy évet, így ennek a megoldásnak az alkalmazása kellemetlen lehet abban az esetben, ha csak néhány hetes hatástartam kívánatos. A beültetéshez sebészeti bemetszésre vagy punkciós kanülre van szükség, kivétel adott esetben kimetszéssel lehetséges.
Találmányunk kidolgozásakor az volt a célunk, hogy olyan embereknek vagy emlősállatoknak injekciós tűvel beadható, parenterális készítményeket állítsunk elő, amelyekből a hatóanyag késleltetetten szabadul fel, és ilyen módon anélkül válik lehetővé a farmakológiailag aktív anyagok szabaddá válásának a szabályozása, hogy számolni kellene a technika állását képező részecskeszuszpenziók vagy mikrokapszulák alkalmazásával járó kellemetlenségekkel.
A kitűzött célt egy olyan eljárással érjük el, amely szerint a hatóanyagot olyan, nem porózus, 5-300 mikron átmérőjű, szilárd mikrogömbök formájában alkalmazzák, amelyek egy farmakológiailag aktív anyagot egy farmakológiailag inaktív hordozóanyag által alkotott gömbstruktúrában tartalmazzák; a gömbstruktúrát
HU 219 461 Β képező nevezett hordozóanyag természetesen jelen van a nevezett emlős szervezetében, szilárd állapotban stabil legalább 60 °C-ig a nevezett emlős fiziológiás közegében; a hordozóanyagnak a feloldódása a befogadó emlős szervezetében lassabban megy végbe, mint a hatóanyag felszabadulása; az említett mikrogömböket átmérőjük szerint osztályozva frakcionáljuk, és az így kapott frakciókat használjuk fel a szervezetbe parenterális injektálással bejuttatni kívánt készítmények előállításához.
Azon, hogy a mikrogömbök szilárd állapotban 60 °C-ig stabilak, nemcsak azt értjük, hogy nem olvadnak meg, hanem azt is, hogy nem lágyulnak meg, és kevésbé hajlamosak az összetapadásra.
Találmányunk szerint a szilárd állapotban mutatott stabilitáson ugyanakkor nem is azt a végtelen stabilitást értjük, amelyet például egy üvegből álló mikrogömb mutat, hanem ezzel a kifejezéssel arra utalunk, hogy elegendően stabil ahhoz, hogy az említett közegben élettartamának a nagyságrendje ne maradjon a gyógyszer megkívánt hatástartama alatt - a gömbök egyszerű, lassú feloldódás vagy metabolikus kémiai hatás révén tűnnek el -, más szóval kifejezve arról van szó, hogy a befogadó emlős szervezetében a hordozóanyag oldódási kinetikájának lassúbbnak kell lennie, mint az aktív anyag felszabadulási kinetikájának ugyanabban a szervezetben.
Abban az esetben, ha a mikrogömbök előállításához porlasztásos-fagyasztásos eljárást alkalmazunk, a hordozóanyagnak stabilnak kell lennie az olvadáspontján csakúgy, mint olvadt állapotban legalább abban a hőmérséklet-tartományban, amely elegendő a porlasztás megvalósításához.
Egy mikrogömb valamilyen oldószeres közegben mutatott oldódási sebessége a gömbsugár függvénye. Találmányunknak az az egyik jellemzője, hogy nem pórusos, szilárd gömböket alkalmazunk, és ez lehetővé teszi a részecskék tömeg-felület viszonyának a pontos ismeretét, továbbá - a gömbök méret szerinti kiválogatásának, vagyis a sugaruk, illetve a sugáreloszlásuk megválasztásának köszönhetően - a szervezetbe juttatott aktív anyag(ok) felszabadulási ütemének szabályozására szolgáló paraméternek a kézbentartását.
Az aktív anyagok oldódási sebessége függ a mikrogömb szerkezetétől is, valamint különösképpen attól, hogy az oldószer miként tudja elérni a mikrogömb belsejét. Egy olyan inaktív anyag például, amelynek duzzadt gélstruktúrája lesz fiziológiás közegben - így például egy kollagénfrakció - csak kismértékben késlelteti az aktív anyag felszabadulását, ugyanakkor egy tömött, hidrofób struktúrájú anyagnak maximális a késleltetési hatása.
Találmányunk egy másik jellegzetes vonása, hogy a mikrogömböt meghatározó és strukturáló molekula megválasztásával az aktív anyag felszabadulását néhány órától kezdve akár több hétig is lehet késleltetni.
Abban az esetben, ha a farmakológiailag aktív anyag szilárd oldat formájában vagy a mikrogömbök átmérőjéhez (5-300 pm) viszonyítva kicsiny (például kolloidális méretű) diszpergált részecskék gyakorlatilag homogén szuszpenziójának formájában található a hordozóanyagban, oldódása a megfelelő koncentrációértékektől függően lelassul. Abban az esetben, ha az aktív anyag nagyobb, hidrofób anyagból álló külső réteggel bevont részecskék formájában van jelen, az oldódás megindulása késleltetett. Gyártástechnológiai megfontolásokból a bevont részecskék mérete korlátozott a mikrogömbök átmérőjéhez képest: a porlasztásosfagyasztásos eljárásnál célszerű a részecskék méretét a mikrogömbök méretének 1/10-ére korlátozni. Ezeknek a különböző paramétereknek az összeegyeztetésével találmányunk szerint lehetővé válik az aktív anyagok felszabadulásának pontos szabályozása.
A túladagolás vagy az aluladagolás szükségszerű kompenzálásának elkerülhetősége révén ugyanez a szabályozási pontosság lehetővé teszi, hogy a biológiailag aktív anyag adagolásához megállapított teljes mennyiséget arra a minimális mennyiségre csökkentsük, amely a kívánt gyógyhatás eléréshez szükséges, és hogy ugyanakkor ilyen módon csökkentsük a betegnél a nemkívánatos másodlagos hatások jelentkezésének a veszélyét.
Célszerűen járunk el, ha ampullánként egy injektálható dózishoz 200 mg mennyiségben mikrogömböket és legfeljebb 50 mg mennyiségben hatóanyagot biztosítunk.
A készítmény egyes adalékanyagai nem lehetnek közvetlen hatással a befogadó szervezetre - legalábbis az elérni kívánt alkalmazási cél szempontjából nem és nem alkothatják a gömbstruktúra alapanyagát. A készítmény - a komponensek vagy a teljes struktúra stabilitásának vagy kémiai integritásának a javítása céljából - tartalmazhat különböző, gyógyászati szempontból elfogadható anyagokat : felületaktív anyagokat, antibiotikumokat, puffért stb. Különösen hasznos lehet az olvadáspont csökkentése, vagy valamilyen bomlási reakció inhibitálása a gyártási folyamat - például az ömlesztés-fagyasztás - során.
Mint erre az előbbiekben utaltunk, az eddig ismert, szabálytalan formájú részecskékből álló tiszta hatóanyag-szuszpenziókhoz képest a találmányunk szerint előállított mikrogömböknek az az előnyük, hogy kevésbé hajlamosak az összetapadásra, és így homogénebb közegként haladnak át az injekciós tűn. Másrészről, a mikrogömböket finomabban és megbízhatóbban lehet osztályozni és elválasztani méretűk alapján, mint a szabálytalan formájú részecskéket.
A találmány szerinti eljárással előállított kiszerelési formák lehetnek szuszpendálásra kész, flakonokban-ampullákban kiszerelt, mikrogömbökből álló porok vagy már elkészített, kondicionált, ampullákba bevitt szuszpenziók, amelyek injektálhatok vagy közvetlenül, az emberi vagy az állati testbe injektálható, fecskendőben bevitt szuszpenziók. A szuszpenziós közeg lehet víz, sóoldat, pufferoló hatású adalékokat, felületaktív anyagokat, tartósítószereket - vagyis a gyógyszeriparban szokásosan az injektálható szuszpenziók készítéséhez felhasznált adalékokat - tartalmazó olaj, de tartalmazhatnak a közegek más anyagokat vagy anyagkombinációkat is, amelyek nem fenyegetik a szuszpendált anyag fizikai és kémiai egységességét, és ugyanakkor megfele3
HU 219 461 Β lőek annak a szervezetnek a szempontjából, amely befogadja őket. Abban az esetben például, ha el kívánjuk kerülni az aktív anyag kiindulási koncentrációjának hirtelen növekedését a befogadó szervezet belső közegében, a felhasználásra kész szuszpenziók esetében célszerű olyan cseppfolyós hordozókat alkalmazni, amelyben az adott aktív anyagok gyakorlatilag oldhatatlanok. Abban az esetben, ha a hatóanyagok a langyos cseppfolyós hordozóban részlegesen oldódnak, de a hideg hordozóban oldhatatlanok, a készítmények előállítása során célszerű olyan módon elkerülni a csapadékképződést („caking”), hogy egymástól elkülönítve szereljük ki a por alakú mikrogömböket és a cseppfolyós hordozót, és az elkülönített komponenseket csak az injekció beadását közvetlenül megelőzően keverjük össze.
Állatgyógyászati alkalmazásoknál, amelyeknél a kívánt hatástartam nagyon hosszú lehet - például kiterjedhet a felnőtt nőstény állatok tejelési időszakára -, néhány század mikron átmérőjű mikrogömböket lehet alkalmazni. Abban az esetben, ha a beteg érdekében csökkenteni kívánjuk az injekciós fecskendő tűinek az átmérőjét, a mikrogömbök átmérőjét célszerű 300 pm-re, még előnyösebben 100 pm-re csökkenteni. Ezzel szemben olyan esetekben, ha igen rövid hatástartamra van szükség (például a cirkadiánok esetében), a mikrogömb átmérőjét 5 mikronra lehet csökkenteni.
Az embergyógyászati alkalmazások többségénél - amikor is a hatóanyag hatástartama a cirkadiánciklus és egy havi ciklus között van - célszerű olyan mikrogömböket alkalmazni, amelyeknek az átmérője 5 és 100 mikron között van, aszerint, hogy milyen hatóanyag/hordozóanyag kombinációkat alkalmazunk.
A gyártás során a mikrogömbök átmérő szerinti szétválogatását ismert eljárásokkal lehet végrehajtani: például ciklonos szeparátorokkal, levegőszívatásos fajtázással vagy vizes közegben végrehajtott szitálással. A gyakorlatban megelégszünk azzal, ha a mikrogömbök több mint 70%-ának az átmérője egy meghatározott átmérő 70%-a és 130%-a közé esik. Amennyiben szükséges, a várható alkalmazásnak megfelelő ideális oldódási görbét meg lehet közelíteni olyan módon, hogy elegyítjük a különböző megfelelő átmérőjű frakciókat, sőt az előírásoknak nem megfelelő részecskéket recirkuláltatni lehet.
A mikrogömbök előállításához kidolgoztunk egy célszerűen alkalmazható eljárást, amely szerint azt a hordozóanyagot, amelyből a gömböket kívánjuk kialakítani, olvadt állapotban nyomás alatt és/vagy meleg gáz segítségével (esetleg vibráció alkalmazásával) porlasztjuk, majd a porlasztott hordozóanyagban diszpergáljuk a farmakológiailag aktív anyagokat, amelyek így vagy oldott állapotba kerülnek, vagy 5 mikronnál kisebb átmérőjű részecskék formájában lesznek jelen; majd az így képződött ködöt gyorsan megfagyasztjuk. Porlasztásos-fagyasztásos eljárásokkal ugyanakkor nehéz olyan, bevont szilárd részecskéket tartalmazó mikrogömböket előállítani, amelyeknek az átmérője 2 mikron alatt van.
Azok a találmányunk szerint alkalmazható, farmakológiai szempontból inaktív hordozóanyagok, amelyeknek az olvadáspontja 70 °C felett van, és amelyeket hőállóvá lehet tenni az olvadáspontjuk feletti hőmérsékleteken is a gyártási eljárással járó hőigénybevétel elviseléséhez, lehetővé teszik alacsony és közepes hőmérsékletű környezetben stabil - vagyis lágyulásra és összetapadásra nem hajlamos - mikrogömbök előállítását.
Ezzel szemben abban az esetben, ha kívánatos, hogy a szuszpenzált hatóanyag bomlás nélkül kibírjon magasabb hőmérsékleteket is, célszerű olyan hordozóanyagot választani, amelynek 90 °C felett van az olvadáspontja, mert ha ilyen hordozóanyagból alakítjuk ki a mikrogömbstruktúrát, akkor elkerüljük a hőmérséklet véletlenszerű jelentős emelkedésekor (szállítás közben, raktározás folyamán) a mikrogömbök deformálódásának a veszélyét.
A mikrogömbszerkezet kialakításához kitüntetetten alkalmazzuk a következő hordozóanyagokat:
-a koleszterint (olvadáspontja: 148-149 °C), amely emlősöknél a legfontosabb szterin és az emberi szervezet csaknem minden szövetében előfordul;
- a koleszterin-észtereket.
Első pillanatban meglepőnek tűnik, hogy az emberi testbe injektálással be lehet juttatni koleszterin gömb alakú részecskéinek a szuszpenzióját, ha figyelembe vesszük, hogy a koleszterin szerepét negatívan ítélik meg számos szívbetegség és érrendszeri betegség kialakulásával kapcsolatosan. Figyelembe kell azonban azt is venni, hogy a természetes állapotban jelen levő
5-10 g koleszterinhez képest az egy injekcióval bevitt 50-200 mg a fiziológiás közegben csekély mennyiség, sőt az injektálással bevitt koleszterint - viszonylagos metabolikus inerciája miatt - ilyen dózisokban farmakológiailag inaktív anyagnak lehet tekinteni. Másrészről, a koleszterint fizikai tulajdonságai kiváló hordozóanyaggá teszik találmányunk megvalósításához.
Ehhez a génoszi rendszerhez különösen azok a farmakológiailag aktív anyagok felelnek meg, amelyek
- a biológiai fluidumokban oldódnak (vagy reakcióképesek);
- fizikailag és kémiailag stabilak maradnak a strukturáló inaktív anyag olvadáspontján még akkor is, ha nagyon magas, a saját olvadáspontjuknak megfelelő vagy azt meghaladó hőmérsékleten bomlásra hajlamosak.
Ilyen aktív anyag lehet például a metoklopramid, egy hányást gátló hatóanyag, amely probléma nélkül oldódik vízben. Egy másik példa a morfinbázis, ez a fájdalomcsillapító hatású narkotikum, amelynek az olvadáspontja 254-256 °C, de már 200 °C körüli hőmérsékleten instabillá válik, fizikailag és kémiailag egyaránt: 1-5 mikronos vagy még kisebb részecskékből álló morfint 148 °C olvadáspontú cseppfolyós koleszterinben a bomlás veszélye nélkül diszpergálhatunk. Az elegyet porlasztjuk, majd mikrogömbökké dermesztjük. Ebben a formában a morfint kórházi ellátás keretében például ampullánként 200 mg mikrogömbben 50 mg morfint tartalmazó injekció formájában adhatjuk be naponta - a dózis nagymértékben függ attól, hogy a kezelt személy mennyire érzékeny a morfinra (morfiumra) -; am4
HU 219 461 Β buláns betegek esetén a kiszerelést a dózis és a gömbstruktúra megválasztásával úgy oldjuk meg, hogy 2-3 naponként, sőt akár hetenként legyen szükség az injekcióra.
A következőkben felsorolt vegyületek azok közé a hatóanyagok közé tartoznak, amelyek túlságosan jól oldódnak a fiziológiás közegben ahhoz, hogy szabad állapotban a szervezetbe juttatva késleltetett hatást tudjanak kifejteni, ugyanakkor melegen elég stabilak ahhoz, hogy inkorporálni lehessen őket koleszterinbe:
a) a központi idegrendszerre ható anyagok (nyugtatok - így a lorazepam, haloperidol -, Parkinson-kór ellen hatásos anyagok - így a biperiden és a trihexifenidil-hidroklorid -, görcsoldó hatóanyagok - így a klonazepam -, narkotikumok - így a morfinbázis);
b) a vegetatív idegrendszerre ható anyagok (hányinger ellen alkalmazható hatóanyagok - így a metoklopramid, az acepromazin-maleát -, gasztrokinetikumok, így a domperidon;
c) értágítók, periferikusak, mint a vinkamin, a nilidrin-hidroklorid, a flunarizin, a pizotifén, a dihidroergotamin vagy hörgőkre ható, mint a bromohidrát, a fenoterol, tolbuterol, a klenbuterol és a szalbutamol;
d) antihisztaminok (asztemizol, klór-fenamin-maleát, azatadin);
e) H2-receptor-antagonisták, így a famotidin;
f) számos szteroid (így a dexametazon, 17p-ösztradiol és a betametazon).
Egyes, önmagában kevéssé oldódó analgetikumnak
- például az indometacinnal vagy a naproxénnek - az oldódását előnyösen lehet lassítani koleszterinstruktúrába való beépítéssel, és így lehetségessé válik az injekciózási alkalmak csökkentése, az egységdózisok növelésével.
Találmányunkat jobban érhetővé tesszük a mellékelt ábrákkal, valamint az ábrákkal illusztrált példákkal. Ezzel kapcsolatban azonban megjegyezzük, hogy találmányunk nem korlátozódik a bemutatott megvalósítási formákra.
Az 1. ábrán azt mutatjuk be, hogy miként lehet a találmányunk szerinti eljárással előállítani koleszterinmikrogömböket.
A 2. ábrán - elektronmikroszkópos felvétel alapján
- bemutatjuk a koleszterin-mikrogömböknek egy mikrotopográfiáját.
A 3. ábrán a koleszterin-mikrogömbök egyik frakciójának (a 15 mikronos átlagos átmérővel rendelkező frakciónak) a granulometriás eloszlása látható.
A 4. ábrán a 25 mikron átlagos átmérőjű koleszterin-mikrogömbfrakciónak a granulometriás eloszlása tanulmányozható.
Az 5. ábrán az a kísérleti eszköz látható, amellyel meg lehet határozni a mikrogömbök oldódási sebességét.
A 6. és 7. ábra összehasonlíthatóan mutatja be a koleszterinhordozóban levő 17-béta-ösztradiolból álló mikrogömbökre (6. ábra), valamint a 17-béta-ösztradiol-kristályokra meghatározott oldódási görbéket (a 17-béta-ösztradiol .koleszterin tömegarány 10:90); az utóbbit a 7. ábrán lehet tanulmányozni.
A 8. és 9. ábra alapján össze lehet hasonlítani a koleszterin hordozóanyagban levő, diazepamból álló mikrogömbök oldódási görbéit (8. ábra) a diazepamkristályok oldódási görbéivel (9. ábra); a diazepam: koleszterin tömegarány 1:2.
A 10. ábrán bemutatjuk, hogy nyulak esetében milyen diazepamkoncentrációkat mértünk a plazmában olajos szuszpenzió (0-ás görbe), kristályos szuszpenzió (1-es görbe), valamint koleszterinhordozóba ágyazott diazepamból álló mikrogömbök egymást követő injektálásával; a mikrogömbökkel elért eredményeket a 2-es görbe reprezentálja.
All.,12. és 13. ábrákon azt mutatjuk be, hogy nyulakkal folytatott kísérletek során a plazmában milyen koncentrációkat mértünk a 17-béta-ösztradiolra olajos oldat (0-ás görbe), kristályos szuszpenzió (1-es görbe) és koleszterinbe ágyazott, 17-béta-ösztradiolból álló mikrogömbök (2-es görbe) egymást követő beinjektálásával.
1. példa
A koleszterin-mikrogömbök előállítása
Az előállítás ismertetése során az 1. ábrára hivatkozunk.
Az Aj bevezetőcsövön keresztül nyomás alatt előmelegített nitrogént vezetünk a porlasztóberendezésbe. A nitrogén - mielőtt eléri a D porlasztóberendezést áthalad a hőszabályozott B melegítőzónán, amelyben a hőmérséklete 160-190 °C-ra emelkedik. A D porlasztóberendezés össze van kapcsolva egy csőidom segítségével a C fütött térrel, amelyben a koleszterin 150 °C-on olvadt állapotban van, az A2 csövön keresztül bevezetett nitrogén nyomása alatt. A koleszterint magával ragadja a nitrogénáram, és a nitrogénnel összekeveredett koleszterint a D porlasztóberendezés kimeneténél levő íuvóka köddé porlasztja, amely behatol az F porlasztó-fagyasztó kamrába. Az E tartály tartalmazza a cseppfolyós nitrogént, amely elpárolog, és egy csőrendszeren át rendkívül hideg gáz formájában nagy sebességgel behatol az F porlasztó-fagyasztó kamrába, ahol találkozik a koleszterinköddel. A cseppecskéket - mihelyt a porlasztóberendezés létrehozta őket - körülveszi a jéghideg gázáram, amely mikrogömbökké alakítva kikristályosítja őket és ugyanakkor megakadályozza, hogy teljes megszilárdulásuk előtt érintkezésbe kerüljenek a fallal. A porlasztó-fagyasztó kamra kimeneténél a hőmérséklet -15 °C és -50 °C között van, és az ebben az F kamrában képződő összes mikrogömb tökéletes gömböt formáz. Ennek az F kamrának a kimeneténél található két, G( és G2 ciklonos elválasztóberendezés, amelyek önmagukban egyébként ismertek és sorba vannak kapcsolva. A mikrogömböket a Ht és H2 gyűjtőtartályokból nyerjük ki, a gázok pedig a ciklonok kimeneténél áthaladnak egy I dekontamináló szűrőn, amelyben egy szivattyú segítségével az első ciklonban uralkodó nyomáshoz képest enyhén csökkentett nyomást tartunk fenn.
A 2. ábrán egy elektronmikroszkóppal készített mikrofotográfiai felvételen mutatunk be egy kinyert koleszterinmikrogömb-frakciót.
HU 219 461 Β
2. példa
Granulometriás eloszlás
Az 1. példában leírt módon előállított koleszterinmikrogömböket frakcionáltuk. A 3. és a 4. ábrán mutatjuk be a 15 mikronra, illetve 25 mikronra beállított frakciók granulometriás eloszlását.
3. példa
17-béta-ösztradiolt és koleszterint tartalmazó mikrogömbök előállítása
Az 1. példában leírt módon állítunk elő 17-bétaösztradiolt és koleszterint 1:9 tömegarányban tartalmazó mikrogömböket, azzal a különbséggel, hogy a koleszterin helyett a megadott összetételű 17-béta-ösztradiol/koleszterin elegyet alkalmazzuk.
Üzemelési adatok:
- az ömlesztést 149 °C-on hajtjuk végre, nitrogénatmoszférában;
-a porlasztást szelepen át bevezetett, 2xl04 Pa nyomású levegővel végezzük;
- a fagyasztást 4x1ο4 Pa nyomás alatt, -20 °C-os levegővel végezzük;
- kinyerés: ciklonokkal;
- osztályozás: vizes közegben és szitálással, a szemcseeloszlás szerint.
4. példa
Diazepamot és koleszterint tartalmazó mikrogömbök előállítása
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazzuk diazepamot és koleszterint 1:2 tömegarányban tartalmazó elegyre.
Üzemeltetési körülmények:
- az ömlesztést 138 °C-on hajtjuk végre, nitrogénatmoszférában;
- a porlasztást szelepen át bevezetett, 104 Pa nyomású levegővel végezzük;
- a fagyasztást 4x 104 Pa nyomás alatt -20 °C-os levegővel végezzük;
- kinyerés: ciklonokkal;
- osztályozás: vizes közegben és szitálással a szemcseeloszlás szerint.
5. példa
Koffeint és koleszterint tartalmazó mikrogömbök előállítása
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazzuk koffeint és koleszterint 20 :80 tömegarányban tartalmazó elegyre.
Üzemeltetési körülmények:
- az ömlesztést 165 °C-on végezzük, nitrogénatmoszférában;
- a porlasztást szelepen át bevezetett, 1,4 x1ο4 Pa nyomású levegővel hajtjuk végre;
- a fagyasztást 4χ 104 Pa nyomás alatt, -20 °C-os levegővel végezzük;
- kinyerés: ciklonokkal;
- osztályozás: vizes közegben és szitálással, a szemcseeloszlás szerint.
Az ultraibolya és az infravörös tartományban összehasonlító spektrofotometriai meghatározásokat végeztünk a mikrogömbök előállítását megelőzően és követően.
Meg kell győződnünk arról, hogy a hatóanyagnál semmiféle kémiai bomlás nem történt a megolvasztás és fagyasztás folyamán; olyan bomlás, amely befolyásolhatná a gyógyhatású A kristályos alapanyag és a megolvasztással-fagyasztással készített mikrogömbök összehasonlító vizsgálatát ultraibolya és infravörös spektrofotometriás elemzéssel végezzük. A mikrogömbök gyártása előtt és gyártása után felvett spektrumoknak az UV-tartományban és általában az IR-tartományban is egymásra helyezhetőknek kell lenniük. Abban az esetben, ha az infravörös tartományban eltérések mutatkoznak a görbék között, ajánlatos megvizsgálni diódák elhelyezésével megvalósított, nagy felbontású folyadékkromatográfiás méréssel, hogy az eltéréseket a polimorfia jelensége okozta-e. Célszerű termográfiás méréshez is folyamodni nemcsak azért, hogy pontosabban határozhassuk meg az olvadáspontokat, hanem azért is, hogy megállapíthassuk, mennek-e végbe hőtermeléssel vagy hőelvonással járó folyamatok, amelyek ugyanolyan jól jelezhetik a mikrogömbök képződésének folyamatára befolyást gyakorolni képes strukturális változásokat vagy polimorfiát, mint a melegítés hatására bekövetkező kémiai degradációk.
Az ultraibolya spektrumokat fotodiódás elrendezésű, Hewlett Packard 8452A típusú, 0,1 cm-es sugárnyalábot kibocsátó, kvarccellával felszerelt készülékkel vettük fel.
Oldószerként a 17-béta-ösztradiolhoz és a koleszterinhez etanolt, a diazepamhoz 0,1 normál sósavoldatot használunk.
A vizsgálati eredmények nem utalnak semmiféle változásra.
Az infravörös spektrumokat Nicolet 205 FT-IR típusú készülékkel vettük fel; diszperziós közegként kálium-bromidot alkalmaztunk.
A diódás, nagy felbontású folyadékkromatográfiás mérésekhez Waters-műszereket használtunk: a fotodiódás („array detector”) Waters 990 modellt és a N.E.C. Powermate 2 workstationt.
A tomográfiái méréseket SHIMADZU DSC-50 Calormeterrel és CR4A workstationnel hajtottuk végre.
Az eredmények nem utalnak semmiféle változásra 17-béta-ösztradiol és diazepam esetében a mikrogömbök előállítása után.
Az 5. ábrán bemutatjuk az in vitro oldódási vizsgálatok elvégzéséhez használt kísérleti eszközt.
A 3 vízfürdőben el van helyezve a mintát tartalmazó 1 perfúziós cella, amelybe a 2 keverőtartályból jut az oldóközeg. A közeg optikai sűrűségét a 4 spektrofotométer regisztrálja, és a közeg visszakerül a tartályba. Az áramlási kört az 5 buborékcsapda és a 6 perisztaltikus szivattyú egészíti ki.
A következő példák azt mutatják, hogy a mérések reprodukálhatók; ugyanazon anyag esetében a kristályok és a hasonló granulometriájú mikrogömbök oldódási görbéinek kezdeti szakaszai egybevethetők. A mérésekhez az 5. ábrán látható készüléket alkalmaztuk. Ugyanazzal a perisztaltikus szivattyúval párhuzamosan több (3-6), oldócellából és csővezetékekből álló mérőkört üzemeltetünk ugyanazzal a mintával megtöltve, és így több egyidejű mérést hajtunk végre.
HU 219 461 Β
6. példa
17-béta-ösztradiolt és koleszterint 1:9 tömegarányban tartalmazó mikrogömbök oldódási vizsgálata Az 5. ábrán látható készüléket alkalmaztuk a méréshez. Oldóközegként HPLC-minőségű (nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás mérésekhez használatos) vizet és 0,01 m% Tween 80-at használtunk.
Minta: 50 mg.
Granulometria: 50-100 mikronos részecskék. Mintavételi időintervallumok: 0,3,6,9,12 és 24 óra. A spektrofotometriás mérésekhez felhasznált fény hullámhosszúsága: 282 nm.
Az oldódási görbéket a 6. ábrán mutatjuk be mikrogömbökre és a 7. ábrán kristályokra.
7. példa
Diazepamot és koleszterint 1:2 tömegarányban tartalmazó mikrogömbök oldódási vizsgálata Az 5. ábrán látható készüléket alkalmaztuk a méréshez. Oldóközegként HPLC-minőségű (nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás mérésekhez használatos) vizet és 0,01 m% Tween 80-at használtunk.
Minta: 50 mg.
Granulometria: 50-100 mikronos részecskék. Mintavételi időintervallumok: 0,1,2,4 és 8 óra.
A spektrofotmetriás mérésekhez felhasznált fény hullámhosszúsága: 286 nm.
Az oldódási görbéket a 8. ábrán mutatjuk be mikrogömbökre és a 9. ábrán kristályokra.
8. példa Receptűrák
1. recept
- 17-béta-ösztradiolt és koleszterint tartalmazó mikrogömbök* 25 mg
- polietilénglikol 800 20 mg
| - nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 1,66 mg |
| - Polysorbate 80 | 2,0 mg |
| - propil-paraben | 0,14 mg |
| - nátrium-klorid | 1,2 mg |
| - víz, ad | Imi |
| * 2,5 mg 17-béta-ösztradiollal ekvivalens 2.recept - diazepamot és koleszterint | |
| tartalmazó, 33 m%-os mikrogömbök* 33,3 mg | |
| - polietilénglikol 4000 | 3,0 mg |
| - nátrium-klorid | 8,5 mg |
| - benzil-alkohol | 9,0 mg |
| - nátrium-hidroxid vagy sósav | az 5-6 pH-hoz szükséges mennyiségben |
| - víz, ad * 10 mg diazepammal ekvivalens | lml |
9. példa 55
A 17-béta-ösztradiolból és koleszterinből álló mikrogömbök esetében mért koncentrációk a plazmában nyulak vizsgálatakor
Ennek a vizsgálatnak a keretében összehasonlító értékelést végeztünk arra vonatkozóan, hogy nyulaknál 60 milyen hatással van a plazmakoncentrációkra, ha ösztradiolt parenterálisan adagolunk olajos oldat formájában (11. ábra), az ösztradiolrészecskék vizes szuszpenziójának formájában (12. ábra), illetve ösztradiolt és koleszterint tartalmazó mikrogömböknek az 1. recept szerinti összetételű vizes szuszpenziójának formájában (13. ábra).
Tíz, átlagban 3,5 kg-os új-zélandi hím nyúlnak egységesen 5-5 mg dózisban adtunk be intramuszkulárisan ösztradiolt, majd mintákat vettünk 1,2,4 és 24 óra elteltével 20 napon keresztül, majd háromnaponta a 30. nap eléréséig. A vénapunkcióval vett 2 ml-es mintákat centrifugáltuk, majd 20 °C-on tartottuk a radioimmunológiai elemzésig.
10. példa
A plazmában mért diazepamkoncentrációk összehasonlító vizsgálata olajos diazepamoldat, diazepamkristályokból álló szuszpenzió és diazepamot tartalmazó mikrogömbökből készített szuszpenzió alkalmazása esetén
Kísérleti állatokként mintegy 5 hónapos, átlagban 3,7 kg tömegű új-zélandi nyulakat alkalmaztunk.
A vérből 5 ml-es referenciamintát vettünk szívpunkcióval, majd a jobb hátsó végtag izomzatába 2 ml-t injektáltunk a 2. recept szerinti vizsgálandó készítményből. Az összehasonlítás célját szolgáló „kristályokat” a komponenseket 1:2 tömegarányban tartalmazó keverék megolvasztásával, ismételt megdermesztésével, majd a megdermedt anyag összezúzásával készítettük diazepamból és koleszterinből.
A vérmintákat 2 órán keresztül 30 percenként, majd további négy órán keresztül 60 percenként vettük. Bizonyos esetekben, a készítmény kinetikai jellemzőtől függően, további mintavételekre is sor került.
Az ugyancsak szívpunkcióval vett, elemzésre szánt 2 ml-es mintákat Vacutainerbe tettük, majd heparin hozzáadását követően 10 percen keresztül centrifugáltuk őket 3000 fordulat/perc sebességgel. Ezt követően a plazmát elválasztottuk, és hűtőcsövekben megfagyasztva tároltuk 20 °C-on az elemzés megkezdéséig.
A következőkben a kromatográfiás vizsgálat paramétereit ismertetjük.
Az ultraibolya-detektálást 220 nm-en hajtjuk végre.
A Novopack Clg oszlop töltete 10 mikronos.
A mozgó fázis 3,5 pH-jú foszfátpuffer és acetonitril 59:41 térfogatarányú elegye.
Térfogatáram: 1,6 ml/perc.
Belső standard: ibuprofen.
A 10. ábrán tanulmányozható, hogy az olajos oldat (O-ás görbe), a 8. példa 2. receptje szerinti mikrogömbszuszpenzió (2-es görbe), valamint az előzővel ekvivalens kristályos szuszpenzió (1-es görbe) injektálása után 30 órán keresztül hogyan alakulnak a hatóanyagkoncentrációk a vérplazmában. Megállapítható, hogy mikrogömbök alkalmazása esetén eltűnik a kiindulásnál jelentkező koncentrációcsúcs.
Összefoglalásul megállapíthatjuk, hogy az ismertetett eredmények szerint az oldódás kezdeti szakaszában a gyógyászatilag aktív anyagok reprodukálhatóbb nume7
HU 219 461 Β rikus értékeket és szabályosabb oldódási görbét adnak abban az esetben, ha nagyság szerint osztályozott mikrogömbökből és nem szabálytalan formájú részecskékből állnak, és ez lehetővé teszi a gyógyászati szempontból hatásos dózis pontosabb kiszámítását. Sőt tekintettel arra, hogy a kristályos vagy bármilyen más részecskékből álló készítményekhez viszonyítva eltűnik, vagy legalábbis nagymértékben mérséklődik az oldódási görbe kezdetén jelentkező csúcs, valamint hogy az oldódási folyamat lassul, és a teljes oldódás elhúzódik, nagyobb egységdózisokat lehet megállapítani azzal a céllal, hogy az injekciók beadására ritkábban kerüljön sor.
Másrészről az ismertetett eredmények arra utalnak, hogy az ilyen szerkezeti típus egyaránt előnyös olyan gyógyszerek gyártásához, amelyeknek a hatástartama viszonylag rövid, vagyis amelyeknek a hatása néhány órán vagy néhány napon keresztül jelentkezik - mint például az érzéstelenitőké -, valamint olyan gyógyszerek gyártásánál, amelyeknek a tervezett hatástartama néhány hét. Ez utóbbiak között elsősorban megemlíthetjük a nemi hormonok - így a progeszteron és a 17béta-ösztradiol - alkalmazását olyan fogamzásgátlók előállításához, amelyeket havonta egyszer szándékoznak injektálni, vagy még inkább olyan fogamzásgátlók előállításához, amelyeket szülés után levő asszonyoknak szánnak, illetve még olyan, injektálható, hosszú hatástartamú gyógyszerek előállításához, amelyeket klimaxos asszonyoknál a csontritkulás megelőzésére alkalmaznak.
Az előzőekben ismertetett előállítási eljárás, a gömbstruktúrák, a készítmények, valamint ezek injektálással, parenterálisan való alkalmazása természetesen nem korlátozódik a leírás példáiban ismertetettekre; minden farmakológiai szempontból aktív és a porlasztás közben kémiailag stabil anyag alkalmazható, feltéve, hogy a mikrogömböknek tulajdonítható farmakológiai változások (az átmérőtől függően rövid vagy hosszú hatástartam, a vérplazma koncentrációgörbéinek szabályozása) gyógyászati szempontból előnyt vagy kényelmet jelentenek, és a szervezetbe juttatandó dózisok nem haladnak meg egy ésszerű értéket.
A szervezetbe juttatás módját a szándékolt alkalmazás szerint választhatjuk ki.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás emlősök szervezetébe parenterális injektálással bejuttatható, gyógyászati szempontból aktív anyag farmakokinetikai és farmakológiai tulajdonságai szabályozásának javítására, azzal jellemezve, hogyi) az aktív anyagot diszpergáljuk egy, az emlős szervezetében természetes módon jelenlevő, farmakológiai szempontból inaktív hordozóanyagban, és a keveréket inért atmoszférában megolvasztjuk, ii) a megolvasztott anyagot cseppecskékből álló köddé porlasztjuk inért atmoszférában, nyomás alatt, iii) a keveréket lehűtött atmoszférában megfagyasztjuk, és iv) a kapott 5-300 pm méretű, mikrogömb alakú részecskéket méret szerinti frakcionálással osztályozzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iv) lépésben olyan frakciókat különítünk el, amelyekben a mikrogömbök több mint 70%-ának az átmérője egy meghatározott átmérő 70%-a és 130%-a közé esik.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként koleszterint vagy koleszterin-észtereket alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a központi idegrendszerre ható nyugtátokat - amilyen a lorazepam, haloperidol és a diazepam -, a Parkinson-kór ellen ható anyagokat - amilyen a biperiden, trihexifenidil HC1 -, görcsoldókat - amilyen a klonazepam -, vagy narkotikumokat - amilyen a morfinbázis és a morfinszármazékok - alkalmazunk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a neurovegetatív rendszerre ható anyagokat, így antiemetikumokat - amilyen a metoklórpramid, az acepromazin-maleát -, vagy gasztrokinetikai hatású anyagokat, amilyen a domperidon, alkalmazunk.
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként perifériális értágítókat - amilyen a vinkamin, nilidrin, flunarizin, pizotifen, dihidroergotamin - és hörgőtágítókat - amilyen a bromohidrát, fenoterol, tolbuterol, klenbuterol vagy szalbutamol - alkalmazunk.
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként antihisztaminokat - amilyen az asztemizol, klór-fenamin-meláta, azatadin - és H2-receptor-antagonistákat - amilyen a famotidin - alkalmazunk.
- 8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként szteroidokat, amilyen a dexametazon, betametazon, 17P-ösztradiol, alkalmazunk.
- 9. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként fájdalomcsillapítókat, amilyen az indometacin és a naproxen, alkalmazunk.
- 10. Eljárás injekcióval parenterálisan bevihető gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerint előállított mikrogömböket gyógyászati szempontból elfogadható cseppfolyós hordozóanyaggal keveijük össze, és a keveréket ismert módon gyógyszerkészítménnyé készítjük ki.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás havi parenterális injekcióval bevihető fogamzásgátló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy koleszterin-hordozóanyagban 173-ösztradiolt tartalmazó mikrogömböket dolgozunk fel gyógyszerkészítménnyé.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás nyújtott hatású, injektálható fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy koleszterin-hordozóanyagban morfint tartalmazó mikrogömböket dolgozunk fel gyógyszerkészítménnyé.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007417A FR2663224B1 (fr) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Forme galenique parenterale. |
| PCT/EP1991/001097 WO1991019485A1 (fr) | 1990-06-14 | 1991-06-12 | Forme galenique injectable retardee |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200775D0 HU9200775D0 (en) | 1992-05-28 |
| HUT61458A HUT61458A (en) | 1993-01-28 |
| HU219461B true HU219461B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=9397599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200775A HU219461B (hu) | 1990-06-14 | 1991-06-12 | Eljárás parenterális gyógyszerkészítmények farmakokinetikai és farmakológiai tulajdonságai szabályozásának javítására |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5643604A (hu) |
| EP (1) | EP0487674B1 (hu) |
| JP (1) | JP2690398B2 (hu) |
| KR (1) | KR0157438B1 (hu) |
| CN (1) | CN1058608C (hu) |
| AT (1) | ATE117546T1 (hu) |
| AU (1) | AU643540B2 (hu) |
| BG (1) | BG61178B1 (hu) |
| BR (1) | BR9105782A (hu) |
| CA (1) | CA2064861C (hu) |
| CZ (1) | CZ286199B6 (hu) |
| DE (1) | DE69107026T2 (hu) |
| DK (1) | DK0487674T3 (hu) |
| ES (1) | ES2068592T3 (hu) |
| FI (1) | FI107697B (hu) |
| FR (1) | FR2663224B1 (hu) |
| GR (1) | GR3015809T3 (hu) |
| HU (1) | HU219461B (hu) |
| IE (1) | IE69172B1 (hu) |
| IL (1) | IL98458A (hu) |
| NO (2) | NO920576L (hu) |
| NZ (1) | NZ238543A (hu) |
| PH (1) | PH30243A (hu) |
| PL (1) | PL167177B1 (hu) |
| PT (1) | PT97976B (hu) |
| RO (1) | RO110198B1 (hu) |
| RU (1) | RU2095055C1 (hu) |
| SK (1) | SK279867B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN91047A1 (hu) |
| TW (1) | TW205511B (hu) |
| UY (1) | UY23239A1 (hu) |
| WO (1) | WO1991019485A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA914549B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7060694B2 (en) | 1999-03-26 | 2006-06-13 | Pozen Inc. | High potency dihydroergotamine compositions |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5993856A (en) * | 1997-01-24 | 1999-11-30 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their administration |
| US6416778B1 (en) | 1997-01-24 | 2002-07-09 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration |
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| GB9819272D0 (en) * | 1998-09-03 | 1998-10-28 | Andaris Ltd | Microparticles |
| EP1297756B1 (de) * | 2001-09-27 | 2005-02-09 | Cognis Deutschland GmbH & Co. KG | Kugelförmige Sterinzubereitungen, deren Herstellung und Verwendung |
| US20050159439A1 (en) * | 2001-10-24 | 2005-07-21 | Marco Pappagallo | Management of postoperative pain |
| JP2005513080A (ja) * | 2001-12-20 | 2005-05-12 | フェムファーマ， インコーポレイテッド | 薬物の膣送達 |
| WO2004060387A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| US7655618B2 (en) | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| US9173836B2 (en) | 2003-01-02 | 2015-11-03 | FemmeParma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
| AU2004203700B2 (en) * | 2003-01-02 | 2007-06-21 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
| JP4956185B2 (ja) * | 2003-06-13 | 2012-06-20 | スケンディ ファイナンス リミテッド | 避妊及びホルモン補充療法用の調合製剤 |
| US7413690B1 (en) | 2003-10-29 | 2008-08-19 | The University Of Mississippi | Process and apparatus for producing spherical pellets using molten solid matrices |
| WO2006073886A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| WO2007072491A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Baskaran Chandrasekar | Sustained release pharmaceutical formulation and treatment of ischemic heart disease by administering the same |
| MX2009005478A (es) | 2006-11-27 | 2009-08-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de heteroarilamida. |
| US20080153789A1 (en) * | 2006-12-26 | 2008-06-26 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Topical administration of danazol |
| EP2272519A4 (en) * | 2008-04-14 | 2011-04-27 | Posi Visionary Solutions Llp | METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ACHIEVING THE PLASMA PROGESTERONE MIRRORS NECESSARY FOR VARIOUS THERAPEUTIC INDICATIONS |
| US20110003000A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Transvaginal Delivery of Drugs |
| UY33103A (es) | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
| DK2523666T3 (en) * | 2010-01-14 | 2016-04-04 | Asarina Pharma Ab | A pharmaceutical composition comprising 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one with improved storage and solubility properties |
| RU2576236C1 (ru) * | 2014-08-22 | 2016-02-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антибиотиков в агар-агаре |
| RU2577689C1 (ru) * | 2014-08-26 | 2016-03-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антибиотиков в агар-агаре |
| RU2578408C1 (ru) * | 2014-09-10 | 2016-03-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул алкалоидов |
| ITUB20153652A1 (it) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Fatro Spa | Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| DK123067B (da) * | 1970-09-25 | 1972-05-15 | Niro Atomizer As | Fremgangsmåde til behandling af et pulverformigt, fedtholdigt mælkeprodukt. |
| JPS5017525A (hu) * | 1973-06-14 | 1975-02-24 | ||
| US3982537A (en) * | 1974-12-30 | 1976-09-28 | Louis Bucalo | Dynamic implants and method for implanting the same |
| CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| IT1202370B (it) * | 1976-07-12 | 1989-02-09 | Hoffmann La Roche | Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti |
| US4357259A (en) * | 1977-08-01 | 1982-11-02 | Northwestern University | Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres |
| US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
| FR2524312B1 (fr) * | 1982-04-01 | 1985-10-04 | Tech Cuir Centre | Nouvelles formes de micro-encapsulation de substances medicamenteuses par des couches homogenes de collagene natif |
| US4492720A (en) * | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| JPS61174940A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| IL79407A (en) * | 1985-08-01 | 1991-03-10 | Theragenics Corp | System and method for delivering insoluble material into a living body |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| DE3777721D1 (de) * | 1986-08-11 | 1992-04-30 | American Cyanamid Co | Zusammensetzungen zur parenteralen verabreichung und deren verwendung. |
| CA1319886C (en) * | 1987-02-03 | 1993-07-06 | Alberto Ferro | Mixed micelle solutions |
| US4748024A (en) | 1987-04-06 | 1988-05-31 | Endocon, Inc. | Flash flow fused medicinal implants |
| US4892734A (en) * | 1987-04-06 | 1990-01-09 | Endocon, Inc. | Dispensing paste for forming medicinal pellets |
| EP0357644B1 (en) * | 1987-04-06 | 1994-08-17 | Aberlyn Capital Management Limited Partnership | Flash flow fused medicinal implants |
| AU4369589A (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Abbott Laboratories | Controlled-release delivery device, method for producing device, and method of using device |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| US5085864A (en) * | 1989-10-30 | 1992-02-04 | Abbott Laboratories | Injectable formulation for lipophilic drugs |
| FR2663223B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-12-02 | Af Aplicaciones Far Lab | Forme galenique parenterale. |
-
1990
- 1990-06-14 FR FR9007417A patent/FR2663224B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 IL IL9845891A patent/IL98458A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 BR BR919105782A patent/BR9105782A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-12 HU HU9200775A patent/HU219461B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 KR KR1019920700315A patent/KR0157438B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 RO RO92-200136A patent/RO110198B1/ro unknown
- 1991-06-12 DK DK91910873.8T patent/DK0487674T3/da active
- 1991-06-12 EP EP91910873A patent/EP0487674B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 WO PCT/EP1991/001097 patent/WO1991019485A1/fr active IP Right Grant
- 1991-06-12 ES ES91910873T patent/ES2068592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 JP JP3510713A patent/JP2690398B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 AT AT91910873T patent/ATE117546T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 CA CA002064861A patent/CA2064861C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 AU AU80667/91A patent/AU643540B2/en not_active Ceased
- 1991-06-12 DE DE69107026T patent/DE69107026T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 RU SU915011663A patent/RU2095055C1/ru active
- 1991-06-13 CZ CS19911815A patent/CZ286199B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 SK SK1815-91A patent/SK279867B6/sk unknown
- 1991-06-13 UY UY23239A patent/UY23239A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 IE IE201891A patent/IE69172B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 NZ NZ238543A patent/NZ238543A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 TN TNTNSN91047A patent/TNSN91047A1/fr unknown
- 1991-06-14 ZA ZA914549A patent/ZA914549B/xx unknown
- 1991-06-14 PL PL91290678A patent/PL167177B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 PH PH42634A patent/PH30243A/en unknown
- 1991-06-14 CN CN91104858A patent/CN1058608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 TW TW080104715A patent/TW205511B/zh active
- 1991-06-14 PT PT97976A patent/PT97976B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-13 NO NO92920576A patent/NO920576L/no unknown
- 1992-02-13 NO NO920576A patent/NO302927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-13 BG BG95911A patent/BG61178B1/bg unknown
- 1992-02-14 FI FI920661A patent/FI107697B/fi active
-
1993
- 1993-07-14 US US08/094,579 patent/US5643604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-17 GR GR950400939T patent/GR3015809T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7060694B2 (en) | 1999-03-26 | 2006-06-13 | Pozen Inc. | High potency dihydroergotamine compositions |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219461B (hu) | Eljárás parenterális gyógyszerkészítmények farmakokinetikai és farmakológiai tulajdonságai szabályozásának javítására | |
| KR0157439B1 (ko) | 주사 가능한 약제 | |
| CA2908428C (en) | Composition comprising at least two dry powders obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| Wang et al. | Inhalation of estradiol for sustained systemic delivery | |
| KR20170093114A (ko) | 제제의 안정성을 증가시키기 위해 분무 건조에 의해 수득된 1종 이상의 건조 분말을 포함하는 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: APLICACIONES FARMACEUTICAS S.A. DE C.V., MX |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |