BG61178B1

BG61178B1 - Лекарствена парентерална форма с депо действие

Info

Publication number: BG61178B1
Application number: BG95911A
Authority: BG
Inventors: Uribe Juan Angeles; Garza F Josue
Original assignee: Aplicaciones Farmaceuticas
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1992-02-13
Publication date: 1997-02-28
Also published as: NO302927B1; BR9105782A; RU2095055C1; WO1991019485A1; ATE117546T1; EP0487674B1; NZ238543A; AU643540B2; IE912018A1; FI920661A0; FR2663224A1; CN1058608C; DK0487674T3; PH30243A; UY23239A1; TNSN91047A1; TW205511B; IL98458A; CN1057960A; AU8066791A

Abstract

Лекарствената форма е плътна микросфера с диаметър между 5 и 300 μτη. Тя съдържа поне едно фармацевтично активно вещество, което е включено в сферична структура, като е съставено поне от една фармакологично неактивна субстанция носител и е с възможност за парентерално приложение върху бозайници. Носещата субстанция, образуваща сферични структури, присъства в организма на бозайниците и е устойчива в твърдо състояние до температура, най-малко 60°С, и във физиологичната среда на бозайниците, като кинетиката на разтворената носеща субстанция в организма им е по-бавна от тази на освободената активна субстанция.

Description

Изобретението се отнася до метод за подобряване контрола върху фармакокинетичните и фармакологични свойства на една активна лекарствена субстанция, която е годна за парентерално приложение при бозайници или евентуално други животни. Лекарствената форма включва плътна и непорьозна микросфера с диаметър между 5 и 300Jim, обхващаща поне една фармацевтично активна субстанция, съдържаща се в сферична структура, формирана от поне една неактивна фармакологична субстанция, която може да бъде използвана за производството на медикамент за парентерално приложение.

Биологично активните субстанции, които са слабо разтворими във физиологична среда, са били вече използвани под формата на суспензия от частички и приложени чрез мускулни инжекции, за да поддържат бавно разтваряне и следователно продължителен ефект в организма на човека или животното. Например смесването на норетистерон и местранол под формата на кристален прах във водна суспензия са били изпитани при производството на интрамускулно приложими контрацептивни средства.

Вероятно, поради разнообразието в големината и формата на частичките тези композиции имат следните недостатъци. Кривата на освобождаване на активните субстанции представлява един остър връх веднага след инжектирането, последван от стръмно спадане, което изисква увеличаване на общата доза, необходима за поддържане на адекватен продължителен ефект. Образуват се съсиреци или флокули в разтвора. Необходимо е използването на подкожни игли с голям диаметър, за да се избегне рискът от запушване.

В някои случаи директният контакт на активната частичка с околната жива тъкан (много висока локална концентрация) може да провокира възпалителни реакции или лезии. Субстанциите, имащи висока разтворимост във физиологична среда, не могат да бъдат приложени в тази форма, ако се желае да се постигне депо ефект. Познат метод за забавяне на разтворимостта на тези субстанции е да бъдат обвити или микрокапсулирани.

В патент ЕР 257 368 се описва композиция за парентерална употреба, съставена от микросфери от масти и/или восък, от естествен или синтетичен произход с долна точка на топене от 40° до около 60°С и натоварени с полипептидни частички, например растежен хормон. Когато тези композиции се инжектират на говеда, разтварянето на растежния хормон се забавя от восъчните и мастните обвивки, което довежда до по-дълго присъствие в животинския организъм, последвано от увеличаване на растежа или лактацията. Тези микросфери имат тенденцията да се размекват и деформират, да аглутинират или слепват, когато околната температура е висока, по-специално в тропическите страни при 40 до 60°С, което може да предизвика проблеми в управлението на процеса.

Тъй като съотношението на активния полипептид в частичката е ограничен на практика до 30-40%, инжектирането на тези частички също представлява неудобство от въвеждането в организма на субстанция носител, чужда за този организъм, като пчелен восък, мазнини от растителен произход, минерален или синтетичен произход и други, която е поне в рамките на 1,5-3 пъти от активната субстанция.

Известни са други техники на обвиване или на микроинкапсулиране, някои от които са описани в лит. източник /3/. Така формираните микрокапсули често съдържат “централни” частици с много различни размери или нямат централни частички изобщо.

В патент ЕР 210 875 е описано инжектирането на радиоактивно натоварени стъклени микротопчета в даден орган, например в черния дроб за локално лечение на злокачествен тумор. Оставането на тези топчета след лечението е оправдано само в тежки случаи. Елиминирането на носещата субстанция чрез метаболитните процеси от вътрешната среда може да бъде трудно; една такава субстанция е подходяща за орално приложение (и елиминиране през храносмилателния тракт) в хуманната медицина, но много по-малко подходяща за парентерално инжектиране.

В друг случай се използват стероидни хормони като контрацептивно средство под формата на подкожен имплантант. Тези имплантанти с дължина от 0,5 до 2 cm могат да бъдат произведени чрез топене и оформяне на хормона в разтопено състояние, чист или смесен с липоиден носител. Тези начини на производство са описани в патент US 4 244 949. Продължителността на действие на тези имплантанти може да надхвърли една година, но тази система е неподходяща, когато е необходимо продължителността на действие на бъде няколко седмици. Споменатата система изисква поставянето да се извърши чрез хирургическа инцизия или чрез троакар, а изваждането - чрез ексцизия.

Задачата на изобретението е да се създадат формули със забавено освобождаване за приложение чрез парентерално инжектиране на хора или бозайници, които формули са с контролирано освобождаване на фармакологично активните субстанции, без да се проявяват неудобствата на суспензиите от частички и микрокапсули от известните разработки.

Задачата е решена, като е създадена субстанция под формата на плътни, непорьозни микросфери с диаметър от 5 до 300jwm, обхващаща поне една фармацевтично активна субстанция, вградена в сферична структура и формирана от поне една фармакологично неактивна субстанция носител, естествено представена в организма на бозайника, която е в стабилно състояние до температура, най-малко 60°С, и във физиологичната среда в организма на бозайник, като кинетиката на разтворимостта на носещата субстанция в организма на получаващия бозайник е по-бавна от кинетиката на освобождаване на активната субстанция в същия организъм. По-нататък микросферите се разделят в калибрирани фракции според техните диаметри и се използват за производството на лекарствени състави, предназначени за парентерално приложение.

Тъй като са стабилни в твърдо състояние до 60°С, микросферите не само не се разтопяват, но също не се размекват и аглутинират.

Във връзка със стабилното състояние, в смисъла на настоящото изобретение не трябва да се очаква еднаква стабилност, например със стъклена микросфера, но е достатъчно стабилна, така че продължителността на живота в тази среда (изчезването на сферите, ставащо чрез обикновено бавно разтваряне или чрез химически метаболизъм) не трябва да бъ де по-малка от продължителността на желаното действие на медикамента. С други думи кинетиката на разтваряне на носещата субстанция в организма на бозайника реципиент трябва да бъде по-бавна от тази на освобождаване на активната субстанция в същия организъм.

Ако се използва процес на пулверизация/замразяване за производството на микросфери, то носещата субстанция трябва да бъде химически стабилна при собствената й температура на топене, така както и в разтопено състояние, поне в границите на температура, адекватна за тази операция.

Бързината на разтваряне на микросферата в дадена среда-разтворител е функция от радиуса на сферата (държи се сметка за връзката между обема, повърхността и радиуса на сферата). Според един от аспектите на изобретението използването на сфери от плътна непорьозна материя позволява прецизно познаване на отношението маса-повърхност на частичките, така че, при подбиране на размера на сферите, по-специално радиусите, се овладяват параметрите на микросферите и оттам - контролираното освобождаване на приложените активни ингредиенти.

Степента на разтваряне на активните ингредиенти зависи също от структурата на микросферата и в частност от контакта на нейната вътрешност с разтворителя. Една неактивна субстанция позволява например на един набъбнал във физиологична среда гел (например колагенова фракция) само слабо забавяне на освобождаването на активните субстанции, докато субстанции, имащи хидрофобна компактна структура позволяват максимално забавящ ефект.

Според друг аспект на изобретението подборът на молекула, която определя и структурира микросферата, позволява да се постигне забавено освобождаване на активните ингредиенти, което варира от няколко часа до няколко седмици.

Ако фармакологично активната субстанция се намира под формата на траен разтвор в поддържащата субстанция или като хомогенна суспензия от дисперсните частички, които са малки (например колоиди) в сравнение с диаметъра на микросферата (10-300ytm), нейната разтворимост се забавя съответно на концентрацията.

Ако активната субстанция се намира под формата на по-големи частички, облечени в обвивка от хидрофобна субстанция, началото на разтваряне се забавя. Поради технически причини, свързани с производството, размерът на обвитите частички е ограничен съобразно диаметъра на микросферите. В процеса на пулверизация/замразяване е за предпочитане да се ограничи размерът на частичките до 1/10 от този на микросферите.

Изравняването на тези различни параметри позволява според изобретението точен контрол върху освобождаването на активните ингредиенти. Това прецизиране на контрола, избягвайки свръхдозите или необходимостта от компенсиране на по-ниските дозировки, позволява да се намали общото количество, предвидено за приложение, на биологично активната субстанция или субстанции до минимално количество, необходимо за поддържане на желания терапевтичен ефект, като се намалява също така и рискът от нежелателни странични ефекти при пациентите.

Инжекционна доза от 200 mg от микросферите в ампула, съдържаща до 50 mg активно вещество, може да се прецени като достатъчна.

Някои субстанции, добавени към съединението, могат да не бъдат директно активни върху получаващия организъм, поне при споменатата апликация, или да изграждат основата на сферичната структура.

Съединението може да съдържа различни фармацевтични средства за подобряване стабилността или химическата плътност на субстанцията, или единството на структурата, като повърхностни фактори, антиоксиданти, антимикробни фактори, буфери и други. В даден случай може да се окаже необходимо да се понижи точката на топене или да се подтисне една реакция на разграждане по време на производството на микросферата (например топене/ замразяване).

По отношение суспензиите на чистите активни елементи под формата на частички с неправилни форми, познати от предишни проучвания, микросферите според настоящото изобретение имат предимството, че са с послаба тенденция за аглутинация и преминават в по-течно състояние през подкожната игла. От друга страна, микросферите могат да бъдат по-точно и по-лесно отделени и калибрирани, отколкото частичките с неправилна форма.

Галеновата форма според изобретението може да се представи под формата на прах от микросфери във флакони/ампули, готови да бъдат превърнати в суспензии или под форма, на предварително приготвени суспензии, съхранявани в ампули или директно в спринцовки, готови за приложение в хуманната или ветеринарната медицина. Средата на суспензията може да бъде вода, солев разтвор, маслен разтвор, съдържащ буфери, повърхностни фактори, консерванти, обикновено използвани от фармацевтите за приготвяне на инжекционни суспензии, или всяка друга субстанция или комбинация, които не заплашват физичната и химична цялост на субстанциите в разтвора и са подходящи за получаващия ги организъм. Ако се желае избягване на бързо начално повишаване на активния елемент във вътрешната среда на реципиента, препоръчва се при готовите за употреба суспензии използването на течни носители, в които активните елементи са практически неразтворими. Активните субстанции, които са частично разтворими в носител хладка течност, но неразтворими в студена, са предпочитани във фармакологичен план, като се избягва формирането на преципитати чрез реализиране на формули, представени поотделно от микросфери на прах и от течния носител, които се смесват едва в момента на инжектирането.

За ветеринарно приложение, при което продължителността на желания ефект може да бъде много дълга (например периода на лактация при женско възрастно животно) може да се използват диаметри от няколко стотни от микрона. Ако се желае ограничаване диаметъра на инжекционните игли, за осигуряване на по-голям комфорт на пациента диаметърът на микросферите трябва да се ограничи до 300 μνη к още по-добре до 100 μ tn. Когато се желае постигането на много по-кратък ефект, диаметърът на микросферата може да се намали до 5 μ m .

За по-голяма част от апликациите в хуманната медицина, за предпочитане е използването на микросфери, чийто диаметър е между 5 и ЗООр, според комбинирането на активни/ носещи субстанции.

Разделянето на микросферите в зависимост от техния диаметър може да бъде осъществено с познатите процеси. Например чрез циклонална сепарация, чрез пресяване, използвайки засмукан въздух, или чрез пресяване във водна среда. На практика е достатъчно над 70% от микросферите да имат диаметър между 70 и 130% от определения диаметър. Ако е необходимо, кривата на идеалното разтваряне, определена чрез предложената апликация, може да бъде достигната чрез смесване на части, имащи различни подходящи диаметри. Нещо повече, частичките, несъобразени със спецификациите, могат да бъдат рециклирани.

Процесите за превръщане на един твърд продукт във формата на микросфери чрез механична абразия са известни. Други използвани процеси са например превръщането в суспензия на продукта в разтопено състояние под формата на микрокапки чрез разбъркване в течен носител, с който посоченият продукт е несмесим, последвано от втвърдяване на продукта. За да се реализират микросферите съгласно изобретението, за предпочитане е да се осъществи процес, състоящ се в пулверизация под налягане и/или използвайки топъл газ (евентуално с вибрации) на носещата субстанция, предназначен за създаване на сфери в разтопено състояние, в което фармакологично активните субстанции са в разтворено състояние или под форма на частички по-малки от 5 μΐίΐ и последвано от бързо замразяване на така образувания облак. И все пак е трудно да се произвеждат микросфери с диаметър по-малък от 2 μπι, съдържащи плътни частички, чрез пулверизация - замразяване.

Фармакодинамично неактивни субстанции, според изобретението, чиято температура на топене е над 70°С и които са или могат да станат термостабилни над тяхната точка на топене, за да могат да поддържат процеса на производство, позволяващ да се постигне стабилност на микросферите (без размекване или аглутинация) при околни ниски или средни температури.

В средата, в която активният елемент в суспензията издържа високи температури, без да се разгражда или разтопява, е за предпочитане да се избегне рискът от промяна на микросферите по време на случайно високо повишаване на температурата, например при транспорт, съхранение, да се избере носеща субстанция, чиято температура на топене е повисока от 90°С, за да се изгради структурата на микросферата.

Между предпочитаните носещи субстанции могат да се посочат следните неактивни субстанции, които могат да изграждат структурата на микросферите:

1. Копростерол с точка на топене 101°С, който е продукт, получен при метаболизма на стеролите и участва във формирането на стероидите и жлъчните киселини.

2. Гликохолова киселина с точка на топене 130°С, която принадлежи към жлъчните соли.

3. Холестерол с точка на топене 148149®С, основен стероид при бозайниците, представен в почти всички тъкани на човешкия организъм и неговите естери.

Може да изглежда изненадващо да се инжектира холестерол като суспензия на човешко същество, като се има предвид ролята, която му се приписва при някои сърдечно-съдови заболявания. Но по отношение на 5-10 g, нормално присъстващи в свободно състояние във физиологичната среда, 50-200 mg при една инжекция са съвсем малко количество. Още повече, че неговата метаболитна инертност позволява да се разглежда като фармакодинамично неактивен в тези инжекционни дози. От друга страна, неговите физични качества го правят отлична носеща субстанция съгласно изобретението.

Фармакологично активните субстанции, които са практически подходящи за тази лекарствена система, са следните:

1/ Разтворими (или реактивни) в биологични течности.

2/ Тези, които дори ако се стремят да се разложат при много високи температури, близки или по-високи от тяхната точка на топене, остават физически и химически стабилни в точката на топене на инактивната субстанция.

Като пример служи метоклопрамидът един антиеметик, който е свободно разтворим във вода.

Друг пример е морфиновата база, която е наркотичен аналгетик, чиято точка на топене е 254-256°С и става физически и химически нестабилна към 200®С. Морфинът (с частички от 1 μπι до 5 /zm или по-малки) е диспергиран в холестеролова течност (температура на топене 148°С) без риск за разграждане. Сместа е пулверизирана, замразена в микросфери. Под тази форма морфинът може да бъде приложен например като ежедневна инжекция в болнична обстановка, 50 mg морфин, съдържащи се в 200 mg микросфери/ ампула (доза много различна, поради различ- 5 ната индивидуална реакция към морфина). За амбулаторен пациент се предпочита приспособяване на дозата и структурата на сферите за инжекции на всеки 2-3 дни или седмично.

Между активните субстанции, които са 10 твърде разтворими във физиологична среда, за да бъдат приложени в свободно състояние, представяйки късен ефект, и които са достатъчно стабилни на топло, за да бъдат инкорпорирани в холестерола, ще бъдат изброени следните: 15

а) субстанции, действащи върху централната нервна система (транквилизатори като лоразепам, халоперидол, антипаркинсонови средства като бипериден, трихексифенидил HCL, антиконвулсивни, като морфинова база). 20

б) субстанции, действащи върху невровегетативната система (антиеметици, като метоклорпамид, ацепромазин малеат, гастрокинетици като домперидона).

в) периферни вазодилататори, като 25 винкамин, нилдрин HCL, флунаризин, пизотифен, дихидроерготамин, или бронхолитици, като бромохидрат, фенотерол, толбутерол, кленбутерол, салбутамол.

г) антихистамини (астемизол, хлорфе- 30 намин малеат и азатидин).

д) антагонисти на Н₂ рецепторите, фамотидин.

е) някои стероиди (дексаметазон, бетаметазон) са също подходящи. 35

Разтварянето на някои аналгетици, по своята същност малко разтворими, като индометазин или напроксен може да бъде забавено чрез вграждане в структурата на холестерола, което позволява да се разреждат инжекциите 40 чрез увеличаване на единичните дози.

Изобретението се пояснява с помощта на приложените фигури и съответните примери.

Описание на приложените фигури

Фигура 1 представлява схема на произ- 45 водство на микросферите на холестерола съгласно изобретението;

Фигура 2 - микрофотография (електронна микроскопия) на холестероловите микросфери; 50

Фигура 3 - гранулометрично разделяне на фракция от холестероловата микросфера (среден диаметър 15 μπι);

Фигура 4 - гранулометрично разделяне на фракция от холестероловата микросфера (среден диаметър 25 μια);

Фигура 5 - експериментален монтаж за определяне скоростта на разтваряне на микросферите;

Фигури 6 и 7 показват профила на разтваряне на микросферите (фиг.6) на 17-β естрадиол, носен от холестерола, разделен от профила на разреждане на кристалите на 17/?-естрадиола (фиг. 7);

фигури 8 и 9 показват профила на разреждане на микросферите на диазепама, носени от холестерол (фиг. 8), разделен от профила на разреждане на кристалите на диазепама (фиг. 9);

Фигура 10 показва плазмените нива на диазепама при зайци, поддържани чрез ин жектиране на разтвор от кристали в суспензия (крива 0) и на микросфери от диазепам/ холестерол (крива 2);

Фигури 11, 12, 13 показват плазмените нива на 17-^-естрадиол, поддържани при заек чрез инжектиране респективно на разтвор (крива 0) от кристали в суспензия (крива 1) и на микросфери от рол (крива 2).

17-^-естрадиол/холестеОписание на примерите съгласно изоб ретението

Пример 1. Производство на холестеролови микросфери.

Съгласно фигура 1 нагретият под налягане азот се изпраща през входната тръба А( в пулверизатора и преминава терморегулираната зона за нагряване В, където е подложен на температура между 160 и 190°С, преди да бъде допуснат в пулверизатора D. Пулверизаторът D се свързва чрез тръбичка с нагрятата камера С, в която холестеролът е доведен до разтопено състояние (Т = 150°С) и под налягане на азота (вход А₂). Той се увлича от потока на азота и се смесва с него, за да бъде пулверизиран под формата на мъгла чрез дюзата на изхода на пулверизатора D, и прониква в камерата за пулверизация - замръзване F. Резервоарът Е съдържа течен азот, който се изпарява и прониква през много каналчета под формата на ледено студен газ с голяма скорост, в камерата за пулверизация замразяване F, където среща мъглата от холестерол. Мигновено след образуването си от пулверизатора капчиците се обвиват от потока леден газ и изкристализират в микросфери, което им пречи да се докосват до тъкънта преди пълното им втвърдяване. Температурата на изхода на камерата за пулверизация - замразяване е между -15 и -50°С. Цялостта на микросферите, произведени с помощта на камерата F, имат идеална сферична форма. На изхода на камерата F се намират два циклонни сепаратора Gj и G_rМикросферите се откриват отново в приемателните колектори Н] и Н₂. Газът при излизането от циклоните преминава през пречиствателен филтър I, в който налягането е по-малко в сравнение с налягането в първия циклон и се поддържа с помощта на помпа.

На фигура 2 е показана фракция от откритите отново холестеролови микросфери чрез микрофотография (електронна микроскопия).

Пример 2. Гранулометрично разпределяне

Микросферите на холестерола, произведени при споменатите по-горе условия, се разделят на фракции.

Фигурите 3 и 4 показват гранулометричното разделяне на фракции с размери респективно 15 и 25 μ m.

Пример 3. Производство на Yl-β -естрадиол/холестеролови микросфери.

Използва се процесът, описан в пример 1, при смесване на \Ί-β -естрадиол/холестерол в тегловно съотношение 1/9.

Оперативни условия:

Топене: 149°С в азотна атмосфера;

Разпръскване: през клапа, под въздушно налягане 2,5 at (200 g/cm²);

Замразяване: чрез въздух при -20°С, под налягане 4 kg/cm²;

Обвиване: чрез циклони;

Селекция: във водна среда и чрез пресяване според гранулометрията.

Пример 4. Производство на микросфери от диазепам/холестерол.

Използва се процесът, описан в пример 1, при смесване на диазепам/холестерол в тегловно съотношение 1/2.

Оперативни условия:

Топене: 138°С в азотна атмосфера;

Разпръскване: чрез клапа, под въздушно налягане 1,5 at (100 g/cm²);

Замразяване: чрез въздух до -20°С, под налягане 4 kg/cm²;

Обвиване: чрез циклони;

Пример 5. Производство на микросфери от кофеин/холестерол.

Използва се процесът, описан в пример 1, при смесване на кофеин/холестерол в тегловно съотношение 20:80.

Оперативни условия:

Топене: 165°С в азотна атмосфера;

Разпръскване: чрез клапа, под въздушно налягане 2 at (140 g/cm²);

Замразяване: чрез въздух, при -20°С и под налягане от 4 kg/cm²;

Обвиване: чрез циклони;

Сравнителни ултравиолетови (УВ) и инфрачервени (ИЧ) спектрофотометрични анализи преди и след образуване на микросферите.

Необходимо е да се верифицира, че никакво химическо разграждане на субстанции не се намесва по време на процеса топене замразяване, при което би могло да се промени тяхното терапевтично действие. Сравнението се прави между първата материя (кристалите) и микросферите, получени при топене - замразяване, чрез спектрофотометричния анализ на УВ и ИЧ. Графиките (преди и след) трябва да бъдат винаги съпоставяни между УВ и ИЧ. Когато се появат разлики в кривите на ИЧ, добре е да се верифицира, дали не са причинени от феномен на полиморфизъм, със средствата на течната хроматография (HPCL), представена с голямо разлагане с подреждане на диодите. Същото се отнася и за термографията, с която се определят не само точките на топене, но и се използва за определяне на появата или липсата на ендо- или екзотерми, които могат също така добре да обяснят структурните модификации или един полиморфизъм, годни да имат ефект върху процеса на образуване на микросферите, както и химически разграждания, получени чрез загряване.

Използваният апарат в УВ спектър на спектрографията е Hewlett Packard модел 8452А с подреждане на фотодиоди и кварцова клетка със сноп от 0,1 cm.

Разтворителите са етанол за 17-/3-естрадиол и холестерол; децинормална солна киселина за диазепам, бутилхиосцинбромид и кофеин. Резултатите не показват следа от промяна.

Апаратът, използван за ИЧ спектрометрия, е Nicolet 205 FT-IR. Средата за дисперсия е калиев бромид.

Хроматография - HPCL с високо разлагане с подреждане на диодите, модел Waters 990 и Nec powermate 2 workstation. Резултатите не показват промяна след формирането на микросфери от холестерол, 17- β -естрадиол и диазепам. Напротив, микрохимични промени се появяват при бутилхиосцинбромида.

Термография: Shimadzu DSC 50 калориметър и CR4A работна станция. В диференциалната термограма няма разлагане на \Ί-β естрадиол, диазепам и кофеин.

Експерименталната постановка за осъществяване тестовете на разтваряне in vitro е показана на фиг.5. Една клетка за перфузия 1, съдържаща пробата, се захранва от резервоар (действащ) в разтворимата среда 2; двете са поставени във водна баня 3. Оптичната гъстота на средата се регистрира чрез спектрофотометър 4 и средата се връща обратно в резервоара. Двойна примка 5 и перисталтична помпа 6 комплектуват цикъла.

Следващите примери показват разделителната репродуктивност на началните части на кривите на разтворимост на кристалите и на микросферите на разделителната гранулометрия, за същия продукт. Използваният апарат е този от фиг.5.

Пример 6. Разтваряне на микросферите 17- Д-естрадиол/холестерол (1/9).

Използваният апарат е посочен във фиг.5.

Средата, използвана за разтвор, е Н₂0, окачествен с HPLC с 0,01% Tween 80.

Доза - 50 mg.

Гранулометрия: 50 до 100 μ . Интервал: 0,3,6,9,12,24 h.

Дължина на вълните на спектрофотометрията: 282 nm.

Кривите на разтваряне са показани на фиг.6 (микросфери) и 7 (кристали).

Пример 7. Разтваряне на микросфери диазепам/холестерол (1/2)

Използваният апарат е посочен във фиг.5.

Използваната среда разтворител е Н₂0, окачествена с HPLC с 0,01% Tween 80.

Доза - 50 mg.

Гранулометрия: 50 до 100 μ .

Интервал: 0,1,2,4,8 h.

Дължина на вълните на спектрофотометрията: 286 nm.

Кривите на разтваряне са показани на фигури 8 (микросфери) и 9 (кристали).

Пример 8. Разтваряне на микросфери бутилхиосцин бромид / холестерол (1/4).

Използваният апарат е посочен във фиг.5.

Използвана среда разтворител: Н₂0, окачествен с HPLC с 0,01% Tween 80.

Доза - 50 mg.

Гранулометрия: 50 до 100 μ . Интервал: 0,1,2,4,8 h.

Дължина на вълните на спектрофотометрията: 284 nm.

Кривите на разтваряне не са показани, но са подобни на предшестващите.

Пример 9. Състави

Състав 1.

Микросфери на 17-/7 -естрадиол/холестерол* 25 mg

Полиетиленгликол 800 20 mg

Натриева карбоксиметилцелулоза

1,66 mg

Полисорбат 80 2,0 mg

Пропилпарабен 0,14 mg Натриев хлорид 1,2 mg Н₂0 cbp 1 ml ♦еквивалентни на 2,5 mg от 17- -естрадиол

Състав 2.

Микросфери на диазепам/холестерол 33%*33,3 mg

Полиетиленгликол 4000 3,0 mg

Натриев хлорид 8,5 mg Бензилалкохол 9,0 mg

Натриев хидроксид или HCL: за pH 5-6 Н₂0 cbp 1 ml ♦еквивалентни на 10 mg диазепам

Пример 10. Изследване на плазмените нива на \ Ί-β -естрадиол/холестерол при заек Изследването включва сравнителна оценка на ефекта върху плазмените нива при заек, предизвикан от парентералното приложение на естрадиол под формата на маслен разтвор (фиг. 11), на водна суспензия от частички на естрадиол (фиг.12) и на водна суспензия на микросфери от естрадиол/холестерол (фиг. 13) (формула 1).

Единична доза от 5 mg естрадиол интрамускулно е приложена на 10 мъжки заека от порода Нова Зеландия със средно тегло 3,5 kgИнтервалът на инжектирането е на 1,2,4 и 24 h за 20 дни и след това на всеки три дни за срок от 30 дни.

Пробите са по 2 ml чрез венепункция, центрофугират се и се запазват при температура 20°С до изследването чрез радиоимуноанализ.

Пример 11. Сравнителна оценка на плазмените нива на диазепам в маслен разтвор, в разтвор на кристали и в разтвор на микросфери.

Опитните животни са зайци от породата Нова Зеландия на възраст около 5 месеца и със средно тегло 3,7 kg.

Пробата е от 5 ml кръв, взета чрез сърдечна пункция, последвана от интрамускулно приложение на 2 ml от тестуваната формула в долния десен крак (формула 2). “Кристалите”, служещи за сравнение са съставени от разтопена смес 1:2, замразена и превърната в прах от диазепам/холестерол.

Вземането на проби за анализ става на интервали от 30 min за 2 h и на интервали от 60 min до пълни 6 h. В някои случаи, за изработване на кинетична характеристика на медикамента са необходими и допълнителни проби.

Взетите за анализ проби от 2 ml чрез сърдечна пункция се поставят във вакуумконтейнер, хепаринизирани, центрофугирани на 3000 об. за 10 min, след което плазмата се отделя и замразява в криотуби при -20°С.

Хроматографски условия:

УВ обхват на 220 nm;

Novapack С₁₈ колона 10μ

Подвижна фаза: буфер фосфат pH 3,5 / ацетонитрил 59:41 V/V

Флукс: 1,6 ml/min

Вътрешен стандарт: ибупрофен.

На фигура 10 е изобразена еволюцията на плазмените нива до 30 h след инжектирането, поддържани след инжектиране на маслен разтвор (крива 0), на суспензия от микросфери според формула 2 от пример 8 (крива 2) и на суспензия, еквивалентна на кристалите (крива 1). Констатира се, че използването на микросферите елиминира началния плазмен пик.

В резюме, сборът от резултатите по-горе показва, че в началната фаза на разтваряне фармацевтично активните субстанции показват стойности, числено възпроизводими и регулируем профил на разтворимост, когато са под формата на проби от калибрирани микросфери под формата на частички с неправилни форми. Това позволява да се премери по-прецизно ефикасната фармацевтична доза. Още повече, изчезването или най-малко силното намаляване на началния пик на разтваряне (по отношение на кристалите или на които и да са частички), както и забавянето и тоталното удължаване на феномена на разтваряне позволява да се калкулират по-важните единични дози, предназначени за приложение на по-големи интервали.

От друга страна, резултатите показват, че използването на този тип структура подхожда добре за производството на медикаменти, чиято продължителност на действие е относително кратка, няколко часа до няколко дни, например аналгетици, докато тази на субстанциите съгласно изобретението е няколко седмици минимум. Такива са използваните полови хормони (като прогестерон и 17-β -естрадиол) за производството на контрацептиви, предназначени за месечна апликация или контрацептиви, за жени, особено след раждане, или за производството на медикаменти с голяма продължителност на действие, инжектабилни, предназначени за предотвратяване на остеопороза при жени в менопауза.

Процесът на производство, описан погоре, сферичните структури и получените формули и тяхното парентерално приложение не са естествено ограничени от субстанциите, дадени в по-горните примери, но са приложими във всички фармакологично активни субстанции, химически стабилни по време на микронизацията, при условие, че фармакокинетичните модификации, които позволяват микросферите (къса или дълга продължителност според диаметъра, регуларизация на плазмените профили) , предоставят терапевтично предимство или удобство и че дозите за приложение не надхвърлят разумното количество. Може да се избере начинът на приложение между интрадермална, субкутанна, интрамускулна, интраартикуларна и интратрахиална апликация.

Claims

Патентни претенции

1. Плътна, непорьозна микросфера за парентерално приложение при бозайници, която е с диаметър между 5 и 300 μιη и съдържа поне едно фармацевтично активно вещество, включено в сферична структура, съставено от поне една фармакологично неактивна субстанция носител, посоченото фармацевтично активно вещество, характеризираща се с това, че субстанцията носител, образуваща сферични структури, и естествено присъстваща в организма на бозайниците, е устойчива в твърдо състояние до температура, най-малко 60°С, и във физиологичната среда в организма на бозайниците, при което кинетиката на разтворената субстанция носител в организма на бозайниците е по-бавна от кинетиката на освободената активна субстанция в същия организъм.
2. Микросфера съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че диаметърът й е между 10 и 100 μπι.
3. Микросфера съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че нейната композиция освен това съдържа фармацевтично приемливи добавки.
4. Микросфера съгласно една от претенциите от 1 до 3, характеризираща се с това, че субстанцията носител е избрана от химически стабилни вещества в стопилка, където фармацевтично активната субстанция е избрана от субстанции, които са химически стабилни в разтворената субстанция носител, като микросферата се получава чрез дисперсия на фармацевтично активната субстанция в субстанцията носител в разтопено състояние, последвано от пулверизация на получената смес и бързо замразяване на капките в студен газ.
5. Микросфера съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че носещата субстанция е избрана от копростерол, гликохолова киселина, холестерол и естери на холестерола.
6. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че фармацевтично активната субстанция е избрана от субстанции, чието действие върху централната нервна система е като това на транквилизатори, по-специално лоразепам, халоперидол и диазепам, както и антипаркинсонови препарати, по-специално биперидин, трихексилфенидил HCL, като антиконвулсивни, по-специално клоназепам, и като наркотици, по-специално морфин и мор финови деривати.
7. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че фармацевтично активната субстанция е избрана от субстанции, чието действие върху невровегетативната система е като антиеметици, поспециално метоклопрамид, ацепромазин малеат и като гастрокинетици, по-специално домперидона.
8. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че фармацевтично активната субстанция е избрана от периферни вазодилататори, по-специално винкамин, нилидрин, флунаризин, пизощфендехидроергатамин, и бронхолишци, по-специално бромохидрат, фенотерол, толбутерол, кленбутерол и салбутамап.
9. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че фармацевтично активната субстанция е избрана от антихистаминови препарати, по-специално астемизол, хлорфенамин малеат, азатадин, и между ^-рецепторни антагонисти, по-специално фамотидин.
10. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че фармацевтично активната субстанция е избрана от стероидите, по-специално дексаметазон, бетаметазон и 17-β -естрадиол.
11. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че фармацевтично активната субстанция е избрана от аналгетици, по-специално индометацин и напроксен.
12. Метод за подобряване контрола на фармакокинетичните и фармакологичните свойства на една фармацевтично активна инжекционна субстанция, наречена фармацевтично активна субстанция за приложение чрез парентерално инжектиране на бозайници, характеризираща се с това, че от посочената субстанция се приготвя плътна непорьозна микросфера с диаметър между 5 и 300 μ , съдържаща фармацевтично активна субстанция, включена в сферична структура, образувана от поне една фармакологично неактивна субстанция носител, естествено присъстваща в организма на бозайниците и устойчива в плътно състояние до температура поне 60°С и във физиологичната среда на бозайниците реципиенти, като кинетиката на разтваряне на субстанцията носител в организма на бозайника е по-бавна от кинетиката на освобождаване на активната субстанция в същия организъм, а накрая микросферите се отделят в калибрирани фракции според техния диаметър.
13. Метод съгласно претенция 12, ха- рактеризиращ се с това, че отделянето във фракции се извършва ефективно повече от 70% 5 от микросферите, имащи диаметър между 70% и 130% от обозначения диаметър.
14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че включва следните етапи: дисперсия на активната субстанция в 10 носещата субстанция и разтопяване на носещата субстанция под инертна атмосфера; пулверизация на разтопения материал като мъгла от капчици под налягане в инертна атмосфера; замразяване в студена инертна атмосфера; раз- 15 деляне съответно на размера на частиците.
15. Метод съгласно която и да е от пре- тенциите 12, 13 или 14, характеризиращ се с това, че споменатата носеща субстанция е холестерол. 20
16. Използване на микросферите съглас- но всяка една от претенциите от 1 до 11 в калибрирана форма за производството на формула, предназначена за парентерално приложение. 25
17. Използване съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че начинът на приложение е избран от интрадермално, подкожно, интрамускулно, интраартикуларно и интрарахидиално инжектиране. 30
18. Използване съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че описаните микросфери са във формата на прах, готов за приготвяне на суспензия в момента на използването във фармацевтично приемлива течност, избрана от водни разтвори, по-специално солев разтвор и маслени разтвори.
19. Използване съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че микросферите са във формата на суспензия във фармацевтично приемлива течност, в която активната субстанция е значително неразтворима.
20. Използване на микросферите съгласно претенция 1 за производство на контрацептивни препарати, предназначени за месечно парентерално приложение, характеризиращо се с това, че описаната формула съдържа калибрирани микросфери на 17- Д-естрадиол, включени в структурата на холестерола.