CZ286199B6 - Injikovatelná galenická formulace s retardovaným účinkem - Google Patents
Injikovatelná galenická formulace s retardovaným účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286199B6 CZ286199B6 CS19911815A CS181591A CZ286199B6 CZ 286199 B6 CZ286199 B6 CZ 286199B6 CS 19911815 A CS19911815 A CS 19911815A CS 181591 A CS181591 A CS 181591A CZ 286199 B6 CZ286199 B6 CZ 286199B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically active
- microspheres
- active substance
- porous microspheres
- solid non
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 116
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 76
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 39
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 37
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 17
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 16
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 3
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 claims description 3
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 claims description 3
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 3
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N coprostanol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 3
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 claims description 3
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 claims description 3
- PTGXAUBQBSGPKF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(4-phenylbutan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)CCC1=CC=CC=C1 PTGXAUBQBSGPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003455 buphenine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 claims description 2
- FQRHOOHLUYHMGG-BTJKTKAUSA-N 3-(2-acetylphenothiazin-10-yl)propyl-dimethylazanium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FQRHOOHLUYHMGG-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims 1
- 229960001946 acepromazine maleate Drugs 0.000 claims 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 2
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000894401 Nitrospinales Species 0.000 description 1
- CLJHABUMMDMAFA-UHFFFAOYSA-N Nylidrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)[NH2+]C(C)CCC1=CC=CC=C1 CLJHABUMMDMAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Vynález se týká pevných neporézních mikrosfér, jejichž podstata spočívá v tom, že mají průměr 5 až 300 .mi.m a obsahují alespoň jednu farmaceuticky účinnou látku ve sférické struktuře tvořené farmaceuticky neúčinným vehikulem, které je tvořeno alespoň jednou látkou, která je přirozeně přítomná v příjemcově organismu, má teplotu tání alespoň 60 .degree.C a je stabilní v příjemcově organismu, přičemž farmaceuticky účinná látka nebo látky a vehikulum jsou zvoleny tak, že rychlost rozpouštění vehikula v příjemcově organismu je nižší než rychlost uvolňování farmaceuticky účinné látky v organismu. Je popsán také způsob výroby uvedených mikrosfér a jejich použití pro přípravu injekčního přípravku se zpomaleným uvolňováním farmaceuticky účinné látky.ŕ
Description
Pevné neporézní mikrosféry, způsob jejich výroby a jejich použití pro přípravu injekčního přípravku
Oblast techniky
Vynález se týká pevných neporézních mikrosfér umožňujících podání farmaceuticky účinné látky ve formě injekčního přípravku, ze kterého se farmaceuticky účinná látka uvolňuje v organismu příjemce ve zpomaleném režimu. Vynález se rovněž týká způsobu výroby takových mikrosfér s uvedenou definovanou velikostí částic a použití těchto mikrosfér pro přípravu injekčního přípravku se zpomaleným uvolňováním farmaceuticky účinné látky do organismu příjemce.
Dosavadní stav techniky
Biologicky účinné látky omezeně rozpustné ve fyziologickém prostředí již byly použity ve formě suspenze částic a podávány intramuskulámí injekcí za účelem dosažení pomalého rozpouštění účinné látky a tedy za účelem dosažení prolongovaného účinku farmaceuticky účinné látky v lidském nebo zvířecím organismu.
Takto byly například testovány směsi norethisteronu a mestranolu ve formě krystalického prášku ve vodné suspenzi a to za účelem přípravy intramuskulámě injikovatelných antikoncepčních prostředků (J. Garza Flores a kol., Contraception, květen 1998, sv. 35, č. 5, 471-481).
Pravděpodobně v důsledku nepravidelností v granulometrii a nerovnoměrností ve tvaru částic mají tyto dosud známé kompozice obecně několik nedostatků, mezi které zejména patří:
- křivka uvolňování účinných látek vykazuje vysoký pík bezprostředně po injekci a křivka potom klesá, což zvyšuje celkovou dávku nezbytnou k dosažení dostatečného trvanlivého účinku;
- v suspenzi se příležitostně tvoří chuchvalce anebo vrstvy;
- je nezbytné použít hypodermické jehly s velkým průměrem, aby se vyloučilo riziko ucpání výstupu z injekční stříkačky.
V některých případech může přímý kontakt částice účinné látky s okolní živou tkání (velmi vysoká lokální koncentrace) vyvolat zánětlivé reakce nebo léze.
Účinné látky, které mají dobrou rozpustnost ve fyziologickém prostředí, nemohou být v této formě podávány v případě, že je žádoucí dosáhnout retardovaného účinku účinné látky. Známou metodou zpomalení rozpouštění takových účinných látek je zapouzdřit tyto látky do méně rozpustného obalu nebo do mikrokapslí.
V evropském patentu EP 257 368 (Američan Cyanamid Co.) se popisuje kompozice pro parenterální použití tvořená mikrosférami z tuků a/nebo vosků přírodního nebo syntetického původu s nízkou teplotou tání (40 až asi 60 °C), které obsahují částice polypeptidu, například růstového hormonu. V případě, že jsou tyto kompozice injikovány hovězímu dobytku, dochází v důsledku zapouzdření do vosku nebo tuku k retardovanému rozpouštění růstového hormonu, což má za následek prodloužení jeho přítomnosti v živočišném organismu a zintenzivnění růstu nebo laktace. Popsané mikrosféry však mají sklon k měknutí, deformaci, aglutinaci a koalescenci v případě, kdy dojde ke zvýšení okolní teploty, zejména v tropických krajích (40 až 60 °C), což může způsobit problémy při manipulaci s takovými kompozicemi a při skladování takových kompozic.
-1 CZ 286199 B6
Vzhledem ktomu, že množství účinného polypeptidu v částici je prakticky omezeno na 30 až %, má injekce těchto částic rovněž nevýhodu spočívající v tom, že se do organismu injikuje značné množství nosiče, který je organismu cizí (včelí vosk, tuk rostlinného, minerálního nebo syntetického původu, atd.) a jehož množství tvoří asi 1,5- až 3-násobek množství účinné látky.
V minulosti byly používány i další zapouzdřovací a mikrokapslové techniky, z nichž některé jsou popsány například v „Encyclopedia of Chemical Technology“, 3. vydání, sv. 15, str. 470-493 (1981), nakl. John Wiley and Sons. Mikrokapsle vytvořené těmito postupy často obsahují „centrální“ částice velmi rozdílné velikosti nebo případně neobsahují tyto centrální částice vůbec.
V evropském patentu 210 875 (Teragenix Corp.) je popsáno injikování skleněných kuliček obsahujících radioaktivní látky do těla, například do jater, za účelem lokálního léčení rakovinných nádorů. Pouze v těžkých případech onemocnění se lze smířit se skutečností, že tyto kuličky zůstávají v organismu i po dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Metabolická eliminace nosiče z těla pacienta může být velmi obtížná; taková látka je přijatelná pro perorální podání (a odstranění zažívacím traktem) v humánní medicíně, avšak mnohem méně akceptovatelná pro parenterální injekci v humánní medicíně.
Rovněž byly použity hormonální steroidy jakožto antikoncepční prostředky ve formě subkutánních implantátů. Tyto implantáty mající délku 0,5 až 2 cm, mohou být zhotoveny roztavením a formováním hormonu v roztaveném stavu, a to čistého nebo smíšeného s lipoidním nosičem. Tyto způsoby přípravy implantátů jsou popsány například v mezinárodní přihlášce WO-88/07816 (Endocon) nebo v patentovém dokumentu US 4,244,949 (Gupta). Doba účinku těchto implantátů může přesáhnout i dobu jednoho roku a tento systém je tedy nepraktický v případech, kdy je žádoucí doba účinku pouze několik týdnů. Kromě toho umístění takového implantátu vyžaduje chirurgický zákrok při uložení implantátu v organismu a další chirurgický zákrok při vyjmutí implantátu z organismu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pevné neporézní mikrosféry, jejichž podstata spočívá v tom, že mají průměr 5 až 300 pm a obsahují alespoň jednu farmaceuticky účinnou látku ve sférické struktuře tvořené farmaceuticky neúčinným vehikulem, které je tvořeno alespoň jednou látkou, která je přirozeně přítomná v příjemcově organismu, má teplotu tání alespoň rovnou 60 °C a je stabilní v příjemcově organismu, přičemž farmaceuticky účinná látka nebo látky a vehikulum jsou zvoleny tak, že rychlost rozpouštění vehikula v příjemcově organismu je nižší než rychlost uvolňování farmaceuticky účinné látky v tomto organismu.
Výhodně mají pevné neporézní mikrosféry podle vynálezu průměr 10 až 100 pm.
Pevné neporézní mikrosféry podle vynálezu výhodně dále obsahují farmaceuticky přijatelné přísady působící jako stabilizační nebo strukturní činidla.
Výhodně mikrosféry podle vynálezu obsahují vehikulum zvolené z množiny zahrnující koprosterol, kyselinu glykocholovou, cholesterol a jeho estery.
Pevné neporézní mikrosféry podle vynálezu výhodně obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující látky působící na centrální nervovou soustavu, jakými jsou uklidňující prostředky, zejména lorazepam, haloperidol, diazepam, látky účinné proti Parkinso
-2CZ 286199 B6 nově chorobě, zejména biperiden a trihexylfenidyl.HCl, antikonvulsiva, zejména clonazepam, a narkotika, zejména morfin-báze a deriváty morfinu.
Pevné neporézní mikrosféry podle vynálezu dále výhodně obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující látky působící na neurovegetativní systém, jakými jsou antiemetika, zejména methoclopramid a maleát acepromazinu, a gastrokinetika, zejména domperidona.
Pevné neporézní mikrosféry podle vynálezu rovněž výhodně obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující periferní vasodilatátory, zejména vincamin, nylidrin, flunarizin, pizotifen a dihydroergotamin, a bronchiálně účinné látky, zejména bromohydrát, fenoterol, tolbuterol, clenbuterol a solbutamol.
Pevné neporézní mikrosféry také výhodně obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující antihistaminika, zejména astemizol, maleát chlorfenaminu a azatidin, a antagonizující činidla receptorů H2, zejména famotidin.
Pevné neporézní mikrosféry dále výhodně obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující steroidy, zejména desamethason, betamethason a 17-beta-estradiol.
Pevné neporézní mikrosféry podle vynálezu rovněž výhodně obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující analgetika, zejména indomethazin a naproxen.
Konečně výhodně obsahující pevné neporézní mikrosféry 17-beta-estradiol uzavřený ve sférické struktuře cholesterolu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby pevných neporézních mikrosfér podle vynálezu, jehož podstata spočívá vtom, že se farmaceuticky účinná látka nebo látky dispergují nebo rozpustí v roztaveném vehikulu v inertní atmosféře, načež se získaná disperze nebo roztok rozpráší na mlhu kapiček pod tlakem inertního plynu, získané kapičky se ponechají ztuhnout ochlazením mlhy kapiček v chladné atmosféře, načež se získané mikrosféry rozdělí na granulometrické frakce a z nich se vytřídí frakce mikrosfér majících průměr 5 až 300 pm, výhodně 10 až 100 pm.
Při způsobu podle vynálezu se dělení získaných mikrosfér na granulometrické frakce provádí výhodně tak, že více než 70 % mikrosfér má průměr mezi 70 a 130 % průměru 5 až 300 pm.
Předmětem vynálezu je konečně použití pevných neporézních mikrosfér podle vynálezu pro přípravu injekčního přípravku se zpomaleným uvolňováním farmaceuticky účinné látky.
Tím, že vehikulum má teplotu tání alespoň 60 °C se zde rozumí, že mikrosféry, které toto vehikulum obsahují, nejenže až do této teploty netají, ale také neměknou a neaglutinují. Pod pojmem „stabilní“ není třeba rozumět jakoukoliv nedefinovanou stabilitu, kterou by například vykazovaly skleněné mikrosféry, nýbrž pouze stabilitu dostatečnou k tomu, aby doba existence v uvedeném prostředí (rozpad mikrosfér probíhá pouhým pomalým rozpouštěním nebo metabolickým chemickým působením) nebyla kratší než požadovaná doba účinku léčiva, což vyjádřeno jinými slovy znamená, že kinetika rozpouštění vehikula v organismu savce musí být pomalejší než kinetika uvolňování účinné látky v témže organismu.
V případě, že se uvedené mikrosféry připraví způsobem zahrnujícím rozprášení a zchlazení, potom musí být látky tvořící nosič stabilní při teplotě tání, jakož i v roztaveném stavu v alespoň teplotní oblasti dostatečné pro tuto operaci.
-3CZ 286199 B6
Rychlost rozpouštění mikrosféry v daném rozpouštěcím prostředí je funkcí poloměru mikrosféry (přičemž se bere v úvahu poměr mezi objemem pojivá, povrchem a poloměrem mikrosféry). Skutečnost, že se používají pevné neporézní mikrosféry, umožňuje přesně znát poměr hmotnosti k povrchu částic a tedy ovládat díky volbě kalibru sfér, tj. díky volbě poloměru a distribuci 5 poloměrů sfér, kontrolní parametr, na kterém závisí stupeň uvolňování podávané účinné látky nebo podávaných účinných látek.
Rychlost rozpouštění účinných látek rovněž závisí na struktuře mikrosféry a zejména na možnosti přístupu rozpouštědla do jejího vnitřku. Má-li například farmaceuticky neúčinná látka 10 strukturu gelu zbobtnalého ve fyziologickém prostředí (například kolagenová frakce), potom tato látka má za následek pouze malé zpoždění uvolňování farmaceuticky účinných látek, zatímco farmaceuticky neúčinná látka mající kompaktní hydrofobní strukturu poskytuje maximální účinek při zpožďování uvolňování účinných látek. Podle dalšího znaku vynálezu umožňuje volba molekuly determinující a strukturující mikrosféru dosáhnout retardované uvolňování farmaceu15 ticky účinných látek v rozmezí od několika hodin do několika týdnů.
Jestliže se farmakologicky účinná látka nachází ve formě pevného roztoku v nosiči nebo ve formě prakticky homogenní suspenze malých (například koloidních) dispergovaných částic v poměru k průměru mikrosféry (10 až 300 mikrometrů), potom je její rozpouštění zpomaleno, 20 a to v závislosti na příslušných koncentracích. Jestliže se farmakologicky účinná látka nachází ve formě disperze větších částic zapouzdřených do vnější vrstvy nějaké hydrofobní látky, potom dochází ke zpoždění počátku rozpouštění. Z technických důvodů je velikost zapouzdřených částic omezená vzhledem k průměru mikrosfér; při způsobu přípravy zahrnujícím rozprášení a zmrazení je výhodné omezit velikost částic na 1/10 průměru mikrosfér. Nastavení těchto 25 různých parametrů umožňuje v rámci vynálezu přesnou kontrolu uvolňování farmakologicky účinných látek.
Táž přesnost kontroly umožňuje v rámci zabránění předávkování nebo kompenzace poddávkování omezit celkové množství biologicky aktivní látky nebo biologicky aktivních látek určené 30 pro terapeutické podání na minimální množství nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku; tím se u pacientů omezí riziko výskytu nežádoucích vedlejších účinků.
Za rozumnou je považována injikovatelná dávka 200 mg mikrosfér/ampule obsahující až 50 mg účinné látky.
V mikrosférách mohou být rovněž obsaženy přísady, které nejsou přímo farmakologicky účinné na příjemcův organismus alespoň v požadovaném terapeutickém smyslu a které netvoří základ sférické struktury. Tyto přísady mohou zahrnovat různé farmaceuticky přijatelné prostředky zlepšující stabilitu nebo chemickou integritu látek nebo celku struktury. Mezi tyto látky patří 40 například povrchově aktivní látky, antioxidační přísady, antimikrobiální prostředky a pufry.
Obzvláště užitečným se ukázalo snížení teploty tání nebo zabránění rozkladné reakce v průběhu přípravy (například roztavením-zmrazením) mikrosfér.
Ve srovnání se suspenzemi čistých účinných látek ve formě částic nepravidelných tvarů 45 zahrnutých do známého stavu techniky, spočívá výhoda mikrosfér podle vynálezu v tom, že mají menší sklon kaglutinaci a že plynuleji prochází hypodermickou jehlou. Kromě toho mikrosféry mohou být jemněji a spolehlivěji tříděny a rozdělovány podle jejich velikosti než obdobné části, které však mají nepravidelný tvar.
Galenická formulace podle vynálezu může mít formu mikrosférového prášku v lékovce připraveného k suspendování nebo formu již připravené suspenze v ampuli nebo přímo v injekční stříkačce připravené k podání v rámci humánní nebo veterinární terapie. Suspendačním prostředím může být voda, fyziologický roztok, olej obsahující pufry, povrchově aktivní látky a konzervační prostředky, které se obvykle používají v injikovatelných suspenzích, nebo
-4CZ 286199 B6 jakákoliv látka nebo kombinace látek, která neohrožuje fyzikální a chemickou integritu suspendovaných látek a je přijatelná pro příjemcův organismus. V případě, že je žádoucí vyvarovat se počátečního prudkého zvýšení koncentrace účinné látky v interním prostředí příjemcova organismu, potom je výhodné v případě suspenzí připravených k použití použít kapalný nosič, ve kterém jsou účinné látky prakticky nerozpustné. V případě účinných látek, které jsou částečně rozpustné ve vlažném kapalném nosiči avšak nerozpustné v chladném kapalném nosiči, je výhodné vyvarovat se tvorby sraženin tím, že se připraví formulace, ve které jsou mikrosféry v prášku a kapalný nosič vzájemně odděleny a smísí se teprve bezprostředně před podáním uvedené formulace.
Při veterinárních aplikacích, kdy požadovaná doba účinku může být velmi dlouhá (například období laktace u dospělé samice), je možné použít průměry několika stovek mikrometrů. Jestliže je žádoucí zmenšit průměr jehly injekční stříkačky za účelem pohodlí pacienta, potom je dobré omezit průměr mikrosfér na 300 mikrometrů, výhodně na 100 mikrometrů. Naopak pro velmi krátké doby účinku může být průměr mikrosféry zmenšen na 5 mikrometrů.
Pro většinu aplikací v humánní medicíně (doba účinku odpovídající nejvýše měsíčnímu cyklu) je výhodné použít mikrosféry, jejichž průměr je roven 5 až 100 mikrometrům, a to podle kombinace účinná látka/nosič.
Třídění mikrosfér podle jejich průměru může být provedeno v průběhu jejich přípravy známými způsoby; je například možné použít cyklonové třídiče, sítové třídiče s odstáváním vzduchu nebo třídění na sítech ve vodném prostředí. V praxi je dostatečné, jestliže více než 70 % mikrosfér má průměry mezi 70 a 130 % specifikovaného průměru. V případě potřeby se lze přiblížit ideální rozpouštěcí křivce stanovené pro zamýšlenou aplikaci tím, že se smísí šarže mající různé vhodné průměry. Kromě toho částice neodpovídají daným požadavkům mohou být recyklovány.
Způsoby převedení pevného produktu do formy mikrosfér mechanickou abrazí jsou známé. Ostatní způsoby používají například suspendování roztaveného produktu ve formě mikrokapiček za míchání v kapalném nosiči, se kterým není uvedený produkt mísitelný, a následné ztuhnutí uvedeného produktu. Za účelem přípravy mikrosfér podle vynálezu byl vyvinut výhodný způsob spočívající vtom, že se rozpráší pod tlakem a/nebo pomocí teplého plynu (případně za použití vibrací) nosičová látka tvořící sféry v roztaveném stavu, ve které byly dispergovány farmakologicky účinné látky, které se zde nachází buď v rozpuštěném stavu, nebo ve formě částic s velikostí menší než 5 mikrometrů, načež se takto vytvořená mlha kapiček rychle zmrazí. Nicméně způsobem rozprášení-zmrazení je obtížné vyrobit mikrosféry obsahující zapouzdřené pevné částice s průměrem menším než 2 mikrometry.
Farmakodynamicky neúčinné nosičové látky podle vynálezu, jejichž teplota tání je vyšší než asi 70 °C a které jsou nebo mohou být učiněny tepelně stabilními při teplotách vyšších než jejich teplota tání, umožňují vyrobit mikrosféry stabilní (neměknoucí a neaglutinující) při nízkých nebo středních okolních teplotách.
Nicméně v případech, kdy účinná látka v suspenzi snáší bez rozkladu zvýšené teploty, je výhodné za účelem vyvarování se rizika zhoršení stavu mikrosfér při náhodném výrazném zvýšení teploty (doprava, skladování) zvolit nosičovou látku, jejíž teplota tání je vyšší než 90 °C.
Jakožto výhodné nosičové látky budou jako neúčinné látky schopné tvořit strukturu mikrosfér uvedeny:
1. Koprosterol, jehož teplota tání je 101 °C a který je produktem získaným metabolizací sterolů a participujícím na tvorbě steroidů a žlučových kyselin;
2. kyselina glykocholová, jejíž teplota tání je 130 °C a která je součástí žlučových solí;
-5CZ 286199 B6
3. cholesterol, jehož teplota tání je 148 až 149 °C a který je základním sterolem savců, přítomným ve všech tkáních lidského organismu, a jeho estery.
Je na první pohled překvapující injikovat cholesterol ve formě suspenze sférických částic lidským bytostem, neboť je známá úloha, která se mu přičítá při některých kardiovaskulárních onemocněních. Avšak vzhledem k 5 až 10 gramům cholesterolu přirozeně se vyskytujícího ve volném stavu ve fyziologickém prostředí představuje 50 až 200 mg přítomných v injekci velmi malé množství. Kromě toho je relativní metabolická netečnost umožňuje považovat ho za farmakodynamicky neúčinný při uvedených dávkách. Na druhé straně jeho opravdu znamenité fyzikální vlastnosti z něho činí výbornou nosičovou látku ve smyslu vynálezu.
Farmakologicky účinnými látkami, které jsou obzvláště vhodné pro tento galenický systém, jsou látky, 1) které jsou rozpustné (nebo reaktivní) v biologických tekutinách a 2) které, i když mají sklon k rozkladu při velmi vysokých teplotách, které jsou blízké nebo vyšší než jejich teplota tání, zůstávají fyzikálně a chemicky stálými při teplotě tání neúčinné látky, sloužící k vytvoření nosičové farmakologicky neúčinné struktury.
Příkladem takové farmaceuticky účinné látky je methoclopramid, který je antiemetikem volně rozpustným ve vodě.
Dalším příkladem je morfmová báze, která je analgetickým narkotikem a jejíž teplota tání leží v teplotním rozmezí od 254 do 256 °C; tato látka se stává fyzikálně a chemicky nestabilní při teplotě blížící se 200 °C. Morfin (částice velikosti asi 1 až 5 mikrometrů anebo menší) se disperguje v kapalném cholesterolu (teplota tání = 148 °C) bez rizika jeho rozkladu. Získaná směs se rozpráší a zmrazí na mikrosféry. V této formě může být morfin například podáván formou injekce v nemocničním prostředí, 50 mg morfinu, obsažených ve 200 mg mikrosfér/ampule (dávka značně proměnná podle individuální reakce pacienta na morfin); pro ambulantního pacienta je výhodnější upravit formulaci (dávka a struktura sfér) tak, aby mu byla aplikována injekce každé 2 až 3 dny nebo dokonce jednou za 14 dnů.
Z látek majících farmakologickou účinnost, které jsou příliš dobře rozpustné ve fyziologickém prostředí, než aby mohly být podávány ve volném stavu, a které v rámci vynálezu vykazují zpožďovací účinek a jsou dostatečně stabilní za tepla aby mohly být inkorporovány do cholesterolu, lze citovat zejména:
a) látky působící na centrální nervovou soustavu (uklidňující látky, jako lorazepam, haloperidol, látky účinné při léčení Parkinsonovy choroby, jako biperiden, trihexyfenidyl HC1, antikonvulsiva, jako clonazepam, narkotika, jako morfmová báze);
b) látky působící na neurovegetativní systém (antiemetika, jako methoclopramid, maleát acetpromazinu, gastrokinetika, jako domperidona);
c) vasodilatátory periferní, jako vincamin, nylidrin HC1, flunarizin, pizotifen, dihydroergotamin, nebo bronchiálně účinné látky, jako bromohydrát, fenoterol, tolbuterol, clenbuterol, salbutamol;
d) antihistaminika (astemizol, maleát chlorfenaminu, azatadin);
e) antagonisty receptorů H2, jako famotidin a
f) některé steroidy (dexamethason, betamethason).
-6CZ 286199 B6
Rozpuštění některých analgetik, která jsou sama o sobě málo rozpustná a kterými jsou například indometacin nebo naproxen, může být rovněž ještě více zpomaleno inkorporací do struktury cholesterolu (což umožní větší časové rozestupy mezi injekcemi zvětšením unitárních dávek).
Vynález bude v následující části popisu blíže objasněn pomocí připojených obrázků a konkrétních příkladů provedení vynálezu. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, vymezený formulací patentových nároků, nikterak neomezují.
Stručný popis obrázků
Na připojených výkresech
- obr. 1 znázorňuje schéma výroby cholesterolových mikrosfér podle vynálezu;
- obr. 2 představuje mikrofotografii (elektronový mikroskop) cholesterolových mikrosfér;
- obr. 3 ukazuje granulometrickou distribuci frakce cholesterolových mikrosfér (střední průměr 15 mikrometrů);
- obr. 4 ukazuje granulometrickou distribuci frakce cholesterolových mikrosfér (střední průměr 25 mikrometrů);
- obr. 5 znázorňuje experimentální uspořádání pro stanovení rychlosti rozpouštění mikrosfér;
- obr. 6 a 7 ukazují rozpouštěcí profil mikrosfér tvořených 17-beta-estradiolem v nosičové struktuře cholesterolu (obr. 6) ve srovnání s rozpouštěcím profilem krystalů 17-beta-estradiolu (obr. 7);
- obr. 8 a 9 ukazují rozpouštěcí profil mikrosfér tvořených diazepamem v nosičové struktuře cholesterolu (obr. 8) ve srovnání s rozpouštěcím profilem krystalů diazepamu (obr. 9);
- obr. 10 ukazuje plazmatické hladiny diazepamu (u králíka) dosažené injekcí roztoku (křivka 0), suspendovaných krystalů (křivka 1) a mikrosfér diazepam/cholesterol (křivka 2);
- obr. 11, 12 a 13 ukazují plazmatické hladiny 17-beta-estradiolu (u králíka) dosažené injekcí roztoku (křivka 0), suspenze krystalů (křivka 1) a mikrosfér 17-beta-estradiol/cholesterol (křivka 2).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba cholesterolových mikrosfér
Z obr. 1 je patrné, že do vstupní trubky Al rozprašovacího zařízení se zavádí pod tlakem předehřátý dusík; tento dusík prochází potom teplotně regulovanou ohřívací zónou B, ve které se zahřeje na teplotu 160 až 190 °C, a to ještě předtím, než je zaveden do rozprašovače D. Rozprašovač D je spojen s hrdlem vyhřívané nádobky C, ve které je cholesterol udržován v roztaveném stavu (teplota =150 °C) a pod tlakem dusíku, přiváděným vstupem A2.
Cholesterol je strháván a unášen proudem dusíku, se kterým se mísí a vytváří ve výstupní trysce rozprašovače D mlhu, která proniká do rozprašovací-zmrazovací komory F. V zásobníku E je obsažen kapalný dusík, který se odpařuje a proniká jako velmi chladný plyn s velkou rychlostí několika trubkami do rozprašovací-zmrazovací komory F, ve které přichází do styku s uvedenou mlhou cholesterolu. Kapičky cholesterolu ihned po jejich vytvoření rozprašovačem jsou obklopeny proudem ledového plynu, který způsobí jejich krystalizací do tvaru mikrosfér a který jim takto zabrání dosáhnout stěn komory dříve než došlo k jejich úplnému ztuhnutí. Teplota na výstupu z rozprašovací-zmrazovací komory je -15 až -50 °C. Veškeré mikrosféry vyrobené pomocí této komory F mají dokonalou sférickou formu.
Na výstupu z rozprašovací-zmrazovací komory F se nachází dva cyklonové separátory G1 a G2, uspořádané do série. Odtříděné mikrosféry se potom jímají v zásobnících H1 a H2; Nosný plyn procház ia výstupu zcyklonových separátorů dekontaminačním filtrem I, ve kterém panuje mírný podtlak vzhledem k tlaku panujícímu prvním v cyklonovém separátorů; tento podtlak se udržuje pomocí čerpadla. Získaná frakce cholesterolových mikrosfér je zobrazena na obr. 2 představujícím mikrofotografii těchto mikrosfér získanou v elektronovém mikroskopu.
Příklad 2
Granulometrická distribuce
Cholesterolové mikrosféry, vyrobené za výše uvedených podmínek, se rozdělí na frakce.
Obrázky 3 a 4 ukazují granulometrickou distribuci frakcí se středními průměry 15 a 25 mikrometrů.
Příklad 3
Výroba mikrosfér 17-beta-estradiol/cholesterol
Směs 17-beta-estradiol/cholesterol ve hmotnostním poměru 1/9 se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1.
Pracovní podmínky:
roztavení: při teplotě 149 °C v atmosféře dusíku;
rozprášení: ventilem při tlaku vzduchu 0,02 MPa;
zmrazení: vzduchem o teplotě -20 °C pod tlakem 0,4 MPa; izolace: v cyklonech;
třídění: ve vodném prostředí na sítech podle granulometrie.
Příklad 4
Směs diazepam/cholesterol ve hmotnostním poměru 1/2 se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1.
-8CZ 286199 B6
Pracovní podmínky:
roztavení: při teplotě 138 °C v atmosféře dusíku; rozprášení: ventilem při tlaku vzduchu 0,01 MPa; zmrazení: vzduchem o teplotě -20 °C pod tlakem 0,4 MPa; izolace: v cyklonech;
třídění: ve vodném prostředí na sítech podle granulometrie.
Příklad 5
Výroba mikrosfér kofein/cholesterol
Směs kofein/cholesterol ve hmotnostním poměru 20:80 se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1.
Pracovní podmínky:
roztavení: při teplotě 165 °C v atmosféře dusíku; rozprášení: ventilem při tlaku vzduchu 0,014 MPa; zmrazení: vzduchem o teplotě -20 °C pod tlakem 0,4 MPa; izolace: v cyklonech;
třídění: ve vodném prostředí na sítech podle granulometrie.
Srovnávací UV- a IR-spektrofotometrické analýzy před a po tvorbě mikrosfér.
Ukazuje se nezbytným ověřit, že v průběhu procesu roztavení-zmrazení nedochází k chemické degradaci použitých látek, což by v případě, že k takové degradaci dochází, mohlo modifikovat terapeutický účinek použitých látek. Srovnávají se výchozí látka ve formě krystalů a mikrosféiy získané procesem rozprášení zmrazení. Toto srovnání se provádí pomocí spektrofotometrickou analýzou v UV- a IR-světle. Grafy „před“ a „po“ musí být vždy v UV- a IR-oblasti superponovatelné. V případě, že se v infračervené oblasti zjistí nějaké rozdíly v získaných křivkách, potom je vhodné ověřit, zda tyto rozdíly nebyly způsobeny polymorfhím jevem, pomocí kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností s uspořádáním diod. Rovněž je vhodné použít k tomuto účelu termografii, a to nejen za účelem přesného stanovení teplot tání, nýbrž také za účelem stanovení, zda nedochází k endotermii nebo exotermii, které by mohly odrážet strukturní modifikace nebo polymorfismus, které by mohly mít vliv na proces tvorby mikrosfér, a chemické degradace způsobené roztavením.
Zařízení použité pro spektrografii v ultrafialovém světle: Hewlett Packard model 8452A s uspořádáním fotodiod s křemennou fotonkou se svazkem 0,1 cm.
Rozpouštědla: ethanol pro 17-beta-estradiol a cholesterol; 0,lN kyselina chlorovodíková pro diazepam.
Získané výsledky neukazují ani stopu degradace použitých látek.
Zařízení použité pro spektrofotometrii v infračerveném světle: Nicolet 205 FT-IR. Dispergační prostředí: bromid draselný.
Kapalinová chromatografie s vysokou rozlišovací schopností s uspořádáním diod: značka Waters s fotodiodou (array detector) mod. Waters 990 a N.E.C. Powermate 2 workstation.
Termograf: Shimadzu DSC-50 Calormeter a CR4A workstation.
-9CZ 286199 B6
Získané výsledky neukazují žádnou degradaci po převedení 17-beta-estradiolu a diazepamu do formy mikrosfér.
Experimentální uspořádání pro provedení testů stanovujících rozpouštění účinných látek in vitro je zobrazeno na obr. 5. Perfuzní buňka 1 obsahující testovaný vzorek je zásobována rozpouštěcím prostředím z míchaného zásobníku 2; Jak perfuzní buňka 1, tak i zásobník 2 jsou ponořeny do vodní lázně 3. Optická hustota rozpouštěcího prostředí se měří spektrofotometrem 4 a změřené rozpouštěcí prostředí se potom odvádí do zásobníku. Obvod doplňují lapač bublin 5 a peristaltické čerpadlo 6. Následující příklady ukazují srovnanou reprodukovatelnost výchozích částí rozpouštěcích křivek krystalů a mikrosfér srovnatelné granulometrie téhož produktu. Je zde použito přístroje z obrázku 5. Několik (3 až 6) měřících obvodů (rozpouštěcí buňky a vedení) obsahujících identické vzorky se paralelně připojí k téže peristaltické pumpě a měření v těchto obvodech se provádí současně.
Příklad 6
Rozpouštění mikrosfér 17-beta-estradiol/cholesterol (1/9)
Použije se zařízení zobrazené na obr. 5;
použité rozpouštěcí prostředí: H2O kvality HPLC s 0,01 % Tweenu 80;
vzorek: 50 mg; granulometrie: 50 až 100 mikrometrů; intervaly měření: 0, 3, 6, 9,12 a 24 hodin; vlnová délka spektrofotometrického měření: 282 nm.
Získané rozpouštěcí křivky pro mikrosféry a krystaly jsou zobrazeny v grafech na obrázcích 6 (mikrosféry) a 7 (krystaly).
Příklad 7
Rozpouštění mikrosfér diazepam/cholesterol (1/2)
Použije se zařízení zobrazené na obrázku 5;
použité rozpouštěcí prostředí: H2O kvality HPLC s 0,01 % Tweenu 80;
vzorek: 50 mg; granulometrie: 50 až 100 mikrometrů; intervaly měření: 0, 1,2, 4 a 8 hodin; vlnová délka spektrofotometrického měření: 286 nm.
Získané rozpouštěcí křivky pro mikrosféry a krystaly jsou zobrazeny na grafech na obrázcích 8 (mikrosféry) a 9 (krystaly).
-10CZ 286199 B6
Příklad 8
Formulace
Formulace 1
Mikrosféry 17-beta-estradiol/cholesteror25 mg
Polyethylenglykol 80020 mg
Natriumkarboxymethylcelulóza 1,66 mg
Polysorbát 80 2,0 mg
Propylparaben 0,14 mg
Chlorid sodný1 ml
Voda1 ml +) ekvivalentní 2,5 mg 17-beta-estradiolu
Formulace 2
Mikrosféry diazepam/cholesterol (33 %)+ 33,3mg
Polyethylenglykol 4000 3,0mg
Chlorid sodný 8,5mg
Benzylalkohol 9,0mg
Hydroxid sodný nebo HC1 dostatečné množství pro pH 5-6
Voda1 ml
+) ekvivalentní 10 mg diazepamu
Příklad 9
Studium plazmatických hladin 17-beta-estradiol/cholesterol u králíka
Tato studie zahrnuje vyhodnocení vlivu podané formy produktu na plazmatické hladiny produktu u králíka při parenterálním podání estradiolu ve formě olejového roztoku (obr. 11), vodné suspenze částic estradiolu (obr. 12) a vodné suspenze mikrosfér (obr. 13) estradiol/cholesterol (formulace 1).
králičím samečkům novozélandské rasy s průměrnou tělesnou hmotností 3,5 kg se podá jediná intramuskulámí dávka 5 mg estradiolu.
Intervaly odebírání vzorků plazmy pro měření hladiny estradiolu jsou: 1, 2, 4 a 24 hodin a potom každý den do 20 dnů a potom ještě každé 3 dny až k dosažení 30 dnů.
ml plazmy odebrané venopunkcí se odstředí a potom uchovávají při teplotě 20 °C až do okamžiku jejich analýzy radioimuno-testem.
Příklad 10
Komparativní vývoj plazmatických hladin diazepamu v olejovém roztoku, suspenzi krystalů a suspenzi mikrosfér.
Pokusná zvířata: králíci novozélandské rasy stáří asi 5 měsíců s průměrnou tělesnou hmotností 3,7 kg. Po odebrání referenčního vzorku 5 ml krve srdeční punkcí se pokusným zvířatům
-11CZ 286199 B6 intramuskulámě podají do pravého zadního běhu 2 ml testované formulace (formulace 2). Krystaly sloužící zde jako srovnávací forma jsou tvořeny roztavenou, opětovně zmrazenou a rozemletou směsí diazepamu a cholesterolu ve hmotnostním poměru 1:2. Vzorky pro analýzy byly odebírány v intervalu 30 minut po dobu dvou hodin a potom v intervalu 60 minut k dosažení 6 hodin. V některých případech byly v závislosti na kinetických charakteristikách léčiva odebrány ještě dodatečné vzorky.
ml vzorky pro analýzu, které byly rovněž odebrány srdeční punkcí, byly po přidání heparinu odstředěny při rychlosti otáčení 3000 otáček za minutu po dobu 10 minut, načež oddělená a zmražená plazma se udržuje při teplotě 20 °C až do okamžiku její analýzy.
Chromatografické podmínky:
detekce v ultrafialovém světle o vlnové délce 220 nm;
kolona Novapack Cb - 10 mikrometrů;
mobilní fáze: fosfátový pufr pH 3,5/acetonitril v objemovém poměru 59:41; průtok: 1,6 ml/minutu;
vnitřní standard: ibuprofen.
Obr. 10 ukazuje vývoj plazmatické hladiny až do 30 hodin po injekci olejového roztoku (křivka 0), suspenze mikrosfér podle formulace 2 z příkladu 8 (křivka 2) a ekvivalentní suspenze krystalů (křivka 1). Z uvedených výsledků je zřejmé, že použitím uvedených mikrosfér se eliminuje výchozí pík křivky vývoje plazmatické hladiny účinné látky.
Veškeré výše uvedené výsledky ukazují, že v úvodní rozpouštěcí fázi vykazují farmaceuticky účinné látky reprodukovatelnější číselné hodnoty a pravidelnější profil rozpouštění v případě, že tyto účinné látky mají formu kalibrovaných mikrosfér ve srovnání s nepravidelnou formou částic. To umožňuje přesněji vypočítat účinnou farmaceutickou dávku. Kromě toho zmizení nebo alespoň silné potlačení uvedeného počátečního rozpouštěcího píku (ve srovnání s krystaly nebo libovolnými částicemi), stejně jako zpomalení a globální prolongování rozpouštěcího procesu umožňuje vypočítat větší unitární dávky určené pro podání v mnohem delších časových intervalech.
Kromě toho výše uvedené výsledky ukazují, že použití tohoto typu struktuiy je vhodné jak pro výrobu léčiv, jejichž doba účinku má být relativně krátká, tj. několik hodin až několik dnů (například v případě analgetik), tak i pro výrobu léčiv s plánovanou dobou účinku několika týdnů. Jakožto příklady posledně uvedených léčiv a přípravků je možné zejména uvést zejména použití pohlavních hormonů (progesteron a 17-beta-estradiol) pro výrobu antikoncepčních prostředků určených pro měsíční injekce nebo pro výrobu antikoncepčních prostředků určených zejména pro ženy po porodu anebo také pro výrobu léčiv s dlouhou dobou účinku, které jsou injikovatelné a určené pro prevenci osteoporózy u žen v období po skončení přechodu.
Výše popsaný způsob výroby mikrosfér, sférické struktury a získané formulace a jejich použití parenterálním injekčním podáním nejsou samozřejmě omezené na látky uvedené zde formou příkladů, nýbrž jsou aplikovatelné na všechny farmakologicky účinné látky, které jsou chemicky stabilní při jejich převedení do formy mikrosfér, s podmínkou, že farmakokinetické modifikace, které umožňují mikrosféiy (krátká nebo dlouhá doba účinku podle průměru mikrosfér, možnost regulaci profilu účinné látky v plazmě), představují terapeutickou výhodu nebo zvýšené pohodlí pacienta a že dávky určené k podání nepřekračují rozumný objem. Podle zamýšlené aplikace lze zvolit následující způsoby podání: hypodermická injekce, subkutánní injekce, intramuskulámí injekce, intraartikulámí injekce a nitropáteřní injekce.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevné neporézní mikrosféry, vyznačené tím, že mají průměr 5 až 300 pm a obsahují alespoň jednu farmaceuticky účinnou látku ve sférické struktuře tvořené farmaceuticky neúčinným vehikulem, které je tvořeno alespoň jednou látkou, která je přirozeně přítomná v příjemcově organismu, má teplotu tání alespoň 60 °C a je stabilní v příjemcově organismu, přičemž farmaceuticky účinná látka nebo látky a vehikulum jsou zvoleny tak, že rychlost rozpouštění vehikula v příjemcově organismu je nižší než rychlost uvolňování farmaceuticky účinné látky v organismu.
- 2. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 1, vyznačené tím, že mají průměr 10 až 100 pm.
- 3. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 1 nebo 2, vyznačené tím, že dále obsahují farmaceuticky přijatelné přísady působící jako stabilizační nebo strukturní činidla.
- 4. Pevné neporézní mikrosféry podle některého z nároků laž3, vyznačené tím, že obsahují vehikulum zvolené z množiny zahrnující koprosterol, kyselinu glykocholovou, cholesterol a jeho estery.
- 5. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 4, vyznačené tím, že obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující látky působící na centrální nervovou soustavu, jakými jsou uklidňující prostředky, zejména lorazepam, haloperidol a diazepam, látky účinné proti Parkinsonově chorobě, zejména biperiden a trihexyfenidyl.HCl, antikonvulsiva, zejména clonazepam, a narkotika, zejména morfm-báze a deriváty morfinu.
- 6. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 4, vyznačené tím, že obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující látky působící na neurovegetativní systém, jakými jsou antiemetika, zejména methoclopramid a maleát acepromazinu, a gastrokinetika, zejména domperidona.
- 7. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 4, vyznačené tím, že obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující periferní vasodilatátory, zejména vincamin, nylidrin, flunarizin, pizotifen a dihydroergotamin, a bronchiálně účinné látky, zejména bromohydrát, fenoterol, tolbuterol, clenbuterol a solbutamol.
- 8. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 4, vyznačené tím, že obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující antihistaminika, zejména astemizol, maleát chlorfenaminu a azatidin, a antagonizující činidla receptorů H2, zejména famotidin.
- 9. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 4, vyznačené tím, že obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující steroidy, zejména desamethason, betamethason a 17-beta-estradiol.
- 10. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 4, vyznačené tím, že obsahují farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující analgetika, zejména indomethazin a naproxen.
- 11. Pevné neporézní mikrosféry podle nároku 4, vyznačené tím, že obsahují 17-betaestradiol uzavřený ve sférické struktuře cholesterolu.-13CZ 286199 B6
- 12. Způsob výroby pevných neporézních mikrosfér podle některého z nároků 1 až 11, vyznačený tím, že se farmaceuticky účinná látka nebo látky dispergují nebo rozpustí v roztaveném vehikulu v inertní atmosféře, načež se získaná disperze nebo roztok rozpráší na mlhu kapiček pod tlakem inertního plynu, získané kapičky se ponechají ztuhnout ochlazením mlhy kapiček v chladné atmosféře, načež se získané mikrosféry rozdělí na granulometrické frakce a z nich se vytřídí frakce mikrosfér majících průměr 5 až 300 pm, výhodně 10 až 100 pm.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že dělení získaných mikrosfér na granulometrické frakce se provádí tak, že více než 70 % mikrosfér má průměr mezi 70 a 130 % průměru 5 až 300 pm.
- 14. Použití pevných neporézních mikrosfér podle některého z nároků 1 až 11 pro přípravu injekčního přípravku se zpomaleným uvolňováním farmaceuticky účinné látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007417A FR2663224B1 (fr) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Forme galenique parenterale. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS181591A3 CS181591A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ286199B6 true CZ286199B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=9397599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19911815A CZ286199B6 (cs) | 1990-06-14 | 1991-06-13 | Injikovatelná galenická formulace s retardovaným účinkem |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5643604A (cs) |
| EP (1) | EP0487674B1 (cs) |
| JP (1) | JP2690398B2 (cs) |
| KR (1) | KR0157438B1 (cs) |
| CN (1) | CN1058608C (cs) |
| AT (1) | ATE117546T1 (cs) |
| AU (1) | AU643540B2 (cs) |
| BG (1) | BG61178B1 (cs) |
| BR (1) | BR9105782A (cs) |
| CA (1) | CA2064861C (cs) |
| CZ (1) | CZ286199B6 (cs) |
| DE (1) | DE69107026T2 (cs) |
| DK (1) | DK0487674T3 (cs) |
| ES (1) | ES2068592T3 (cs) |
| FI (1) | FI107697B (cs) |
| FR (1) | FR2663224B1 (cs) |
| GR (1) | GR3015809T3 (cs) |
| HU (1) | HU219461B (cs) |
| IE (1) | IE69172B1 (cs) |
| IL (1) | IL98458A (cs) |
| NO (2) | NO920576L (cs) |
| NZ (1) | NZ238543A (cs) |
| PH (1) | PH30243A (cs) |
| PL (1) | PL167177B1 (cs) |
| PT (1) | PT97976B (cs) |
| RO (1) | RO110198B1 (cs) |
| RU (1) | RU2095055C1 (cs) |
| SK (1) | SK279867B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN91047A1 (cs) |
| TW (1) | TW205511B (cs) |
| UY (1) | UY23239A1 (cs) |
| WO (1) | WO1991019485A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA914549B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US6416778B1 (en) | 1997-01-24 | 2002-07-09 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration |
| US5993856A (en) * | 1997-01-24 | 1999-11-30 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their administration |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| GB9819272D0 (en) * | 1998-09-03 | 1998-10-28 | Andaris Ltd | Microparticles |
| US6495535B1 (en) | 1999-03-26 | 2002-12-17 | Pozen Inc. | High potency dihydroergotamine compositions |
| DE19940795A1 (de) * | 1999-08-27 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Schnellzerfallende Pellets auf der Basis von Chitosan |
| ATE288687T1 (de) * | 2001-09-27 | 2005-02-15 | Cognis Deutschland Gmbh | Kugelförmige sterinzubereitungen, deren herstellung und verwendung |
| EP1448228A4 (en) * | 2001-10-24 | 2007-01-24 | Marco Pappagallo | TREATMENT OF POSTOPERATIVE PAIN |
| WO2003053292A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Femmepharma, Inc. | Vaginal delivery of drugs |
| RU2205634C1 (ru) * | 2002-06-18 | 2003-06-10 | Нестерук Владимир Викторович | Лекарственное средство, обладающее противорвотным действием |
| US7655618B2 (en) * | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| NZ541365A (en) * | 2002-12-27 | 2009-09-25 | Diobex Inc | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| US9173836B2 (en) | 2003-01-02 | 2015-11-03 | FemmeParma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
| JP2006515026A (ja) * | 2003-01-02 | 2006-05-18 | フェムファーマ ホールディング カンパニー， インコーポレイテッド | 乳房の疾患および障害の処置のための薬学的調製物 |
| EP1663161B1 (en) * | 2003-06-13 | 2015-01-14 | Skendi Finance, Ltd. | Slow release estradiol-progesterone formulation |
| US7413690B1 (en) | 2003-10-29 | 2008-08-19 | The University Of Mississippi | Process and apparatus for producing spherical pellets using molten solid matrices |
| US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| PT1838716E (pt) | 2005-01-05 | 2011-07-15 | Lilly Co Eli | Di-hidrato de pamoato de olanzapina |
| WO2007072491A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Baskaran Chandrasekar | Sustained release pharmaceutical formulation and treatment of ischemic heart disease by administering the same |
| AU2007325780B9 (en) | 2006-11-27 | 2013-09-12 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
| US20080153789A1 (en) * | 2006-12-26 | 2008-06-26 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Topical administration of danazol |
| US20110104289A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-05-05 | Posi Visionary Solutions Llp | Method and pharmaceutical composition for obtaining the plasmatic progesterone levels required for different therapeutic indications |
| RU2395139C1 (ru) * | 2009-04-10 | 2010-07-20 | Российская Федерация, от имени которой выступает Государственная корпорация по атомной энергии "Росатом" | Способ изготовления волновода переменного сечения |
| US20110003000A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Transvaginal Delivery of Drugs |
| UY33103A (es) | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
| EP2523666B8 (en) * | 2010-01-14 | 2016-04-06 | Asarina Pharma AB | A pharmaceutical composition comprising 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one with improved storage and solubility properties |
| RU2576236C1 (ru) * | 2014-08-22 | 2016-02-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антибиотиков в агар-агаре |
| RU2577689C1 (ru) * | 2014-08-26 | 2016-03-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антибиотиков в агар-агаре |
| RU2578408C1 (ru) * | 2014-09-10 | 2016-03-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул алкалоидов |
| ITUB20153652A1 (it) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Fatro Spa | Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| DK123067B (da) * | 1970-09-25 | 1972-05-15 | Niro Atomizer As | Fremgangsmåde til behandling af et pulverformigt, fedtholdigt mælkeprodukt. |
| JPS5017525A (cs) * | 1973-06-14 | 1975-02-24 | ||
| US3982537A (en) * | 1974-12-30 | 1976-09-28 | Louis Bucalo | Dynamic implants and method for implanting the same |
| CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| IT1202370B (it) * | 1976-07-12 | 1989-02-09 | Hoffmann La Roche | Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti |
| US4357259A (en) * | 1977-08-01 | 1982-11-02 | Northwestern University | Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres |
| US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
| FR2524312B1 (fr) * | 1982-04-01 | 1985-10-04 | Tech Cuir Centre | Nouvelles formes de micro-encapsulation de substances medicamenteuses par des couches homogenes de collagene natif |
| US4492720A (en) * | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| JPS61174940A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| IL79407A (en) * | 1985-08-01 | 1991-03-10 | Theragenics Corp | System and method for delivering insoluble material into a living body |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| DE3777721D1 (de) * | 1986-08-11 | 1992-04-30 | American Cyanamid Co | Zusammensetzungen zur parenteralen verabreichung und deren verwendung. |
| CA1319886C (en) * | 1987-02-03 | 1993-07-06 | Alberto Ferro | Mixed micelle solutions |
| ATE109941T1 (de) * | 1987-04-06 | 1994-09-15 | Endocon Inc | Durch schnellschmelzen hergestellte medizinische implantate. |
| US4892734A (en) * | 1987-04-06 | 1990-01-09 | Endocon, Inc. | Dispensing paste for forming medicinal pellets |
| US4748024A (en) | 1987-04-06 | 1988-05-31 | Endocon, Inc. | Flash flow fused medicinal implants |
| EP0366058A3 (en) * | 1988-10-27 | 1991-03-20 | Abbott Laboratories | Controlled-release delivery device, method for producing device, and method of using device |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| US5085864A (en) * | 1989-10-30 | 1992-02-04 | Abbott Laboratories | Injectable formulation for lipophilic drugs |
| FR2663223B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-12-02 | Af Aplicaciones Far Lab | Forme galenique parenterale. |
-
1990
- 1990-06-14 FR FR9007417A patent/FR2663224B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 IL IL9845891A patent/IL98458A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 EP EP91910873A patent/EP0487674B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 RO RO92-200136A patent/RO110198B1/ro unknown
- 1991-06-12 CA CA002064861A patent/CA2064861C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 BR BR919105782A patent/BR9105782A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-12 JP JP3510713A patent/JP2690398B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 AT AT91910873T patent/ATE117546T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 AU AU80667/91A patent/AU643540B2/en not_active Ceased
- 1991-06-12 DE DE69107026T patent/DE69107026T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 KR KR1019920700315A patent/KR0157438B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 HU HU9200775A patent/HU219461B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 DK DK91910873.8T patent/DK0487674T3/da active
- 1991-06-12 RU SU915011663A patent/RU2095055C1/ru active
- 1991-06-12 WO PCT/EP1991/001097 patent/WO1991019485A1/fr not_active Ceased
- 1991-06-12 ES ES91910873T patent/ES2068592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 SK SK1815-91A patent/SK279867B6/sk unknown
- 1991-06-13 CZ CS19911815A patent/CZ286199B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 IE IE201891A patent/IE69172B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 UY UY23239A patent/UY23239A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 PL PL91290678A patent/PL167177B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 TW TW080104715A patent/TW205511B/zh active
- 1991-06-14 PT PT97976A patent/PT97976B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 PH PH42634A patent/PH30243A/en unknown
- 1991-06-14 TN TNTNSN91047A patent/TNSN91047A1/fr unknown
- 1991-06-14 ZA ZA914549A patent/ZA914549B/xx unknown
- 1991-06-14 CN CN91104858A patent/CN1058608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 NZ NZ238543A patent/NZ238543A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-13 NO NO92920576A patent/NO920576L/no unknown
- 1992-02-13 NO NO920576A patent/NO302927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-13 BG BG95911A patent/BG61178B1/bg unknown
- 1992-02-14 FI FI920661A patent/FI107697B/fi active
-
1993
- 1993-07-14 US US08/094,579 patent/US5643604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-17 GR GR950400939T patent/GR3015809T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286199B6 (cs) | Injikovatelná galenická formulace s retardovaným účinkem | |
| CZ286793B6 (cs) | Injikovatelná farmaceutická kompozice | |
| NO176784B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasöytisk mikrokapselblanding omfattende overflateaktivt middel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020613 |