NO176784B - Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasöytisk mikrokapselblanding omfattende overflateaktivt middel - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av et preparat egnet for inhalering, som omfatter mikrokapsler med et medikament, hvilke mikrokapsler omfatter de trekk som er angitt i krav l's ingress, samt hvor fremgangsmåten er særpreget ved de trekk som er angitt i krav 1<1>s karakteriserende del.

De for tiden tilgjengelige behandliger av astma og bronkitt er, selv om de er generelt effektive, begrenset ved nødven-digheten av hyppig medikamentadministrering og/eller mulig-heten for ubehagelige eller svekkende bieffekter. Det har lenge vært klart at direkte applikasjon av bronkodilaterende medikamenter til lungene ved inhalasjon gir rask lindring for astma- og bronkittsymptomer. Dog resulterer den meget raske systemiske absorbsjon av medikamentene når administrert på denne måte i en relativt kort varighet av den ønskede klin-iske effekt. Følgelig har denne administreringsmåte ikke vært så fordelaktig for profylaktisk administrering av bronkodilaterende medikamenter i et forsøk på å forhindre akutte astmaanfall. Visse orale doseringsformer er tilgjengelige for dette sistnevnte formål. Dog administreres de ikke direkte til virkningsområdet. Doseringene som kreves er derfor mye høyere og forekomsten av ubehagelige bieffekter er mye større.

Luftveiene kan også anvendes som en mulighet for medikamentadministrering i tilfeller der andre administreringsmåter er uhensiktsmessige eller vanskelige. Visse anestetiske midler administreres på denne måte for systemisk aktivitet, og det foreligger bevis i litteraturen for at peptider såsom insulin kan absorberes systemisk fra lungene.

Fremgangsmåten ved mikroinnkapsling av medikamenter i forskjellige polymere materialer er en velkjent måte for å frembringe medikamentsystemer med kontrollert frisettelse. Faktorer som kontrollerer frisettelsen av medikamentet fra disse mikrokapsler er godt beskrevet i litteraturen. Sammenfattende

er de kritiske faktorer:

1. fremgangsmåten med innkapsling og derfor den fysiske natur til mikrokapslene; 2. det spesielle polymere materiale valgt for å danne veggene til mikrokapselen; 3. det polymere materiales fysiske tilstand i mikrokapselen, dvs. graden av krystallinitet; og 4. solubiliteten og diffusjonsegenskapene til saltformen av det valgte medikament.

Barn og eldre har vanskeligheter med å svelge konvensjonelle

tabletter og kapsler. Desverre har det foreligget mange tekniske vanskeligheter ved å frembringe medikamentsystemer med kontrollert frisettelse som kunne administreres i sirup eller flytende form. De største tekniske vanskeligheter er på den ene side å holde det aktive middel i det vesentlige borte fra en vandig oppløsning i løpet av lagring, mens det samtidig gis mulighet til at dette aktive middel oppløses langsomt så snart produktet er blitt adinistrert til en pasient.

Det er nå frembragt mikroinnkapslede medikamentpartikler med typisk størrelse i området større enn 1 pm. De anvendte medikamenter har vært innlemmet i forskjellige polymere veggdannende materialer. Det ble funnet at når disse mikrokapsler ble utsatt for lipid-oppløseligt overflateaktivt middel eller når et slikt overflateaktivt middel ble innlemmet i veggmaterialet til mikrokapselen, ble frisettelsen av medikamentet fra mikrokapslene forsinket. Frisettelseshastig-heten av medikamentet kunne kontrolleres med hensyn til tid.

I henhold til dette frembringer foreliggende oppfinnelse

preparater med et medikament i form av mikrokapsler som

(i) har en gjennomsnittlig diameter på fra 0,1 til 10 \ ira. og omfatter i hovedsak et biokompatibelt bionedbrytbart polymert

veggmateriale som kan omslutte et medikament, og

(ii) hvor et lipidoppløselig overflateaktivt middel som er en ester av en sorbitan fettsyre, en poloksamer eller en overflateaktiv fettsyre, er blandet med mikrokapslene eller er inkorporert i eller belagt på veggmaterialet til mikrokapslene.

Slike formuleringer kan være enkle blandinger av mikrokapsler som innkapsler et medikament og et overflateaktivt middel. Alternativt eller i tillegg kan mikrokapsler som innkapsler medikamentet ha vært utsatt for et overflateaktivt middel, slik at det overflateaktive middel danner en belegning på byggematerialet til mikrokapselen. Mikrokapsler som har et overflateaktivt middel innlemmet i deres vegger kan også fremstilles ved å oppløse det polymere materiale til veggene i et løsningsmiddel, suspergere overflateaktivt middel og medikament i polymeroppløsningen og fordampe løsningsmidlet. En farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner kan anvendes i formuleringen.

Formuleringen kan frembringes i en form som er egnet for inhalasjon. For dette formål kan den foreligge i form av aerosol i hvilken mikrokapslene er suspendert i drivstoffet til aerosolen eller den kan foreligge i tørrpulverform. Anvendelse av det foreliggende system for lokal applikasjon av medikamenter til lungene strekker seg ut over bronkodilaterende midler. Andre medikamenter som er viktige ved behandling av astma kan administreres på denne måte, omfat-tende corticosteroider, dinatriumkromglykatantihistaminer og leukotrienantagonister. Videre kan det oppnås langsom frisettelse av antibiotiske og antivirale materialer, kjemotera-peutiske midler for kreftbehandling i lungene.

Alternativt kan en oralt administrerbar preparasjon formule-res. En foretrukket slik oral formulering fremstilles ved å suspendere mikrokapslene som innlemmer det overflateaktive middel i deres vegger, i en farmasøytisk akseptabel olje som ikke er blandbar med vann og emulgere oljesuspensjonen med mikrokapsler i et vandig medium.

Ved å blande det lipidoppløselige overflateaktive middel med mikrokapsler eller innlemme det overflateaktive middel i veggene til mikrokapslene, kan frisettelsen av medikamentet kontrolleres. Dette kontrollerer igjen grad og varighet av den farmakologiske effekt som oppnås. Når det gjelder den foretrukne flytende oraldoseringsform, kan det frembringes et medikamentfrisettelsessystem som er stabilt i den vandige form, men som frisetter medikamentet in vivo i hastigheter som tilsvarer det som frembringes ved forskjellige konvensjonelle langvarige formuleringer. Videre er systemet lettere å administrere til barn og eldre pasienter. Beskyt-telse av medikamenter ved hjelp av mikroinnkapsling i systemet kan forbedre deres stabilitet i vandige medier. Slik kan smaken og palatabiliteten til flytende formuleringer forbedres.

Medikamentet som innkapsles i mikrokapslene kan være ethvert middel som viser en farmakologisk effekt. Medikamentet kan være valgt fra antibiotika så som ampicillin eller penicillin V, kardiovaskulære medikamenter så som beta-blokkerere, kalsiumantagonister eller nitrater så som isosorbiddinitrat eller isosorbidmononitrat, et medikament til hoste- og forkjølelsespreparasjoner så som dekstrometorfan eller difenylhydramin, peptidmedikamenter så som insulin eller humane veksthormoner, andre naturlig forekommende midler og derivater så som prostaglandiner, antivirale midler og antikonvulsanter, så som fenytoin og natriumvalproat.

Fortrinnsvis er medikamentet et bronkodilaterende middel. Egnede bronkodilaterende midler omfatter beta-reseptor agonister og mer spesielt beta-adrenergiske agonistmidler, så som salbutamol (2-tert.butylamino-1-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenyl)etanol, vanligvis forelagt som sulfat), og terbutalin (2-tert.butylamino-1-(3,5-dihydroksyfenyl) etanol, vanligvis forelagt som sulfat). Andre bronkodilaterende midler som kan anvendes er xantiner som teofylin, anti-kolinergiske midler så som ipatropiumbromid og lignende, kalsiumantagonister så som nifedipin og biologiske midler så som leukotriener og derivater derav.

Mengden av medikament innlemmet i mikropartiklene varierer vanligvis fra mindre enn 1 vekt% til så mye som 95 vekt%, fortrinnsvis fra 1-80 vekt%. To eller flere medikamenter kan innkapsles i mikrokapslene. I et slikt tilfelle må medikamentene være inerte ovenfor hverandre.

Det polymere veggmateriale til mikrokapslene må være biokompatibelt. Et biokompatibelt polymert materiale er et polymert materiale som ikke er toksisk for det menneskelige legeme, ikke er karsinogent og ikke induserer betennelse i kroppsvev. Fortrinnsvis er veggmaterialet bionedbrytbart på den måte at det kan nedbrytes ved prosesser i kroppen for å frembringe produkter som kroppen lett kan bli av med og som ikke akkumulerer i kroppen. For mikrokapsler for inhalasjon bør derfor veggmaterialet være bionedbrytbart. Egnede eksempler på polymere materialer omfatter poly(glykolsyre), poly-d,1-melkesyre kopolymere derav, kopolyoksalater, polykaprolakton, poly(melkesyre-kaprolakton) og lignende. For orale preparasjoner kan det anvendes cellulosederivater, såsom etylcellulose.

Molvekten til det polymere materiale for veggene i mikrokapslene bør være høyt nok til at det dannes tilfredsstillende polymerbelegninger. Vanligvis er en tilfredsstillende molvekt større enn 10000 dalton. Molvekten til en polymer er også viktig fra det synspunkt at molvekten influerer på bio-nedbrytningshastigheten til polymeren. Ved en egnet seleksjon av polymere materialer kan det fremstilles en formulering som er slik at de resulterende mikrokapsler forblir intakte inntil alt medikament er frigitt, og som deretter nedbrytes. Mikrokapslene kan fremstilles på enhver egnet måte. De kan fremstilles ved sprøytetørking. Med denne teknikk oppløses det polymere materiale til veggene av mikrokapslene i et løsningsmiddel, så som metylenklorid. En egnet mengde av et overflateaktivt middel, hvis ønsket, og medikament, avhengig av den ønskede kjerneladning til mikrokapslene dispergeres i polymeroppløsningen. Denne dispersjon sprøytetørkes deretter. En inert gass såsom nitrogen presses typisk gjennom munnstykket til sprøytetørkeren med dispersjonen for å forårsake at en aerosol av mikrokapsler dannes. Mikrokapslene samles deretter.

Alternativt kan mikrokapslene fremstilles ved:

(a) å oppløse eller dispergere et medikament i et løsnings-middel, typisk metylenklorid, og å oppløse et biokompatibelt og bionedbrytbart veggdannende materiale i løsningsmidlet; (b) å dispergere løsningsmidlet som inneholder medikamentet og det veggdannende materiale i et arbeidsmedium med en kontinuerlig fase, så som 1-10 vekt% polyvinylalkohol i vannblanding; (c) å fordampe en del av løsningsmidlet fra dispersjonen i trinn (b) , for derved å danne mikrokapsler som inneholder medikamenter i suspensjon, og (d) å ekstrahere resten av løsningsmidlet fra mikrokapslene.

Mikropartikkelproduktet utgjøres vanligvis av partikler med sfærisk form selv om mikrokapslene av og til kan være uregelmessig formet. Fortrinnsvis er gjennomsnittlige diametere på 0,1 - 10 pm, fortrinnsvis 1 - 5 pm ønskelig for mikrokapsler til inhalasjon. For oral anvendelse er typiske gjennomsnittlige diametere på mikrokapslene 0,1 - 20 pm, fortrinnsvis 1 - 20 pm.

Mikrokapslene innlemmer et lipidoppløselig overflateaktivt middel som et medikamentbefrielseskontrollerende middel. Det overflateaktive midlet er typisk i flytende form. Det er fortrinnsvis en sorbitan fettsyreester, så som sorbitan-trioleat, sorbitan-monolaurat, sorbitan-monooleat, sorbitan-monopalmitat og sorbitan-monostearat. Alternativt kan det overflateaktive middel være en poloksamer eller en overflateaktiv fettsyre, så som oljesyre.

Når formuleringen er en enkel blanding av mikrokapsler og overflateaktivt middel foreligger det overflateative middel typisk i en mengde opptil to ganger vekten, fortrinnsvis opptil vekten av mikrokapslene. Når det gjelder en aerosol, er dog mengden av overflateaktivt middel generelt mindre enn dette. Det overflateaktive midlet kan innlemmes i veggene til mikrokapslene i en mengde på opptil 25 vekt% av mikrokapslene. Fortrinnsvis er mengden minst 1 vekt%. Når det anvendes mer enn 10 vekt%, oppnås liten nyttig ytterligere effekt. Når mikrokapslene utsettes for overflateaktivt middel for at det overflateaktive midlet skal overtrekke mikrokapselveggene, er den typiske mengde overflateaktivt middel som mikrokapslene utsettes for, opptil 10 ganger, f.eks. to ganger eller mer, av vekten, fortrinnsvis opptil vekten av mikrokapslene.

Formuleringer kan foreligge i en form som er egnet for inhalering. For dette formål lades formuleringene generelt i en aerosolbeholder eller i tørr pulverform i en inhalator. I en aerosol er mikrokapslene suspendert i et drivstoff for aerosolen. I en tørrpulverinhalator kan mikrokapslene blandes med en fortynner, så som laktose. Typisk for slike mikrokapsler er at overflateaktivt middel er innlemmet i deres vegger i løpet av innkapslingsprosedyren. På begge måter kan en fin suspensjon av mikrokapsler tas inn i pasientens lunger. Typisk muliggjør en aerosolbeholder eller inhalator at en bestemt dose av et medikament inntas, såsom et bronkodilaterende middel som skal inhaleres. Dette oppnås vanligvis ved fremskafftelse av en ventil som måler mengden av formuleringen, fluidum i det tilfelle det foreligger en aerosol, som føres ut med hver utløsning.

Mikrokapslene kan bringes i kontakt med det overflateaktive middel før ladning i en aerosol. Fortrinnsvis foreligger dog det overflateaktive midlet med mikrokapslene og drivstoffet for aerosolen i en aerosolbeholder. I et slikt tilfelle kan det overf lateaktive midlet foreligge i en mengde som varierer ned til 10 vekt% av mikrokapslene. Konsentrasjonen av overflateaktivt middel i blandingen i aerosolbeholderen er vanligvis ikke mer enn 5 vekt%, fortrinnsvis 0,01 - 1 vekt%. Når det gjelder mikrokapsler for en tørrpulverinhalator, er det overflateaktive midlet innlemmet i mikrokapselveggene forut for ladning av inhalatoren med mikrokapslene.

Formuleringer i henhold til oppfinnelsen kan alternativt inntas oralt. Mikrokapslene utsettes for overflateaktivt middel og suspenderes i en farmasøytisk akseptabel olje som er ikke-blandbar med vann. Oljen er vanligvis flytende (ikke flyktig) olje, så som en fettsyreester av glyserol. Feks kan oljen være bomullsfrøolje eller etyloleat. Denne suspensjon emulgeres i et vandig medium. Ved å endre medikamentladnin-gen i mikrokapslene og ved å variere de relative konsentra-sjoner av overflateaktive midler og olje, er det mulig å endre mengden av medikament som er umiddelbart tilgjengelig i den vandige fase av blandingen samt å kontrollere hastig-heten for frisettelse av medikamentet fra blandingen til systemer som etterligner oral absorbsjon.

Formuleringene administreres til en pasient ved inhalering eller oralt. En terapeutisk effektiv mengde inntas av pasienten. Doseringen avhenger av tilstanden som skal behandles, stadiet tilstanden har nådd, pasienten som skal behandles og medikamentet som skal administreres. Typisk gis dog én til to doser pr. dag av en formulering til en pasient. I en foretrukket utførelsesform der et bronkodilaterende middel er innkapslet for inhalasjon, kan det behandles astma, bronkitt og andre sykdommer i åndesystemet. Mengden av formulering som administreres er avhengig av den spesielle sykdom eller forstyrrelse som behandles og type bronkodilaterende middel som administreres. Generelt kan dog formuleringer inhaleres kun én eller to ganger i løpet av en dag. På den måten kan en formulering inhaleres to ganger pr. dag med et 8-12 timers mellomrom til den andre inhalering, i en mengde som er tilstrekkelig for å gi 50 pg - 2 mg, fortrinnsvis 100 - 500 pg av bronkodilaterende middel til lungene pr. gang. Doseringen for salbutamol kan f.eks. være to inhaleringer på 100 ug hver. Dette står i motsetning til den anbefalte dose for konvensjonelle salbutamol-aerosolinhaler-inger på 1 - 2 inhaleringer, hver på 100 \ ig hver tredje til fjerde time opptil et maksimum av 8 i løpet av 20 timer (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, 1928). Doseringen for terbutalin kan være 2 inhaleringer, hver på 250 pg.

De følgende eksempler 1-6 illustrerer oppfinnelsen. I de vedlagte figurer viser fig. 1 resultatene av forsøkene med supernatanten for terbutalinsulfat i eksempel 2, og figur 2 viser resultatene av oppløsningsforsøket i eksempel 2.

Referanseeksempel; Fremstilling av terbutalinmikrokapsler Terbutalinsulfat mikrokapsler fremstilt under anvendelse av Buchi 190 Mini spraytørker utstyrt med et 0,7 mm sprøyte-munnstykke (Brinkmann Instruments Co., Westbury, N.Y.). Sprøytetørkingsprosedyren ble utført som følger: En 1,25 vekt% polyaktid-glykolidkopolymer (DL-PLG)-oppløs-ning ble fremstilt under anvendelse av metylenklorid som løsningsmiddel. Etter fullstendig oppløsning av polymeren ble terbutalinsulfat tilsatt til polymeroppløsningen i en mengde som tilsvarte vekten av DL-PLG. Terbutalinsulfatpar-tikler ble deretter suspendert ved homogenisering under anvendelse av en Brinkmann Polytron homogenisator (Brinkmann Instruments Co., Westbury N.Y.). Direkte etter at homogeni-seringen var fullført ble medikament/polymerblandingen pumpet inn i munnstykket til spraytørkeren med en strømningshastig-het på ca. 1 ml/min. For å oppnå aerosolisering, ble nitrogen også ført gjennom munnstykket. Nitrogentrykket ble hold på ca. 103 KPa. Temperaturen i spray-tørkekammeret ble holdt på ca. 70 "C. Etter at all medikament/polymerblanding var bearbeidet, fikk spraytørkeren gradvis avkjøle seg til romtemperatur og mikrokapselproduktet ble oppsamlet.

Eksempel 1

Effekt av sorbitan-trioleat på in vivo frisettelse av terbutalin fra mikrokapsler

Oppløsninger av sorbitan trioleat (Span 85) ble fremstilt som følger. I en 113 g glassbeholder ble 150 - 160 g freon tilsatt via- en gass-sylinder. Deretter ble den passende mengde ev Span 85 tilsatt til hver beholder. For å fremstille 1% Span 85 i freon, ble omtrent 1,5 g Span 85 veid i veieskip og helt i beholderen som inneholdt freon. For å fremstille mere fortynnede overflateaktive oppløsninger, var det nødvendig å tilsette det overflateaktive midlet Span 85 via en pipette. Det ble bestemt at 10 dråper Span 85 veide omtrent 150 mg. Følgelig veier én dråpe omtrent 15 mg.

Etter at det overflateaktive midlet var tilsatt ble beholderne lukket med teflonbekledde glasskorker og ristet. Beholderne ble lagret ved -70°C.

Mikrokapsler ble veid i scintillasjons-plastampuller og forskjellige oppløsninger med overflateaktivt middel ble tilsatt til hver av ampulene individuelt. Ampullene ble merket i henhold til dette og en rørestav ble tilsatt til hver ampulle. Prøven ble rørt i utildekket tilstand i omtrent 4 timer ved romtemperatur. Prøvene ble deretter plassert under en hette og utsatt for kontinuerlig luft-strøm i 30 minutter for å fjerne alle spor av freon. Mikrokapsel/Span 85-blandingen ble deretter skrapt fra ampullen.

En mengde mikrokapsler som inneholdt omtrent 15 mg terbutalinsulfat ble veid ut i tre utgaver og plassert i små nylonposer. Disse posene besto av 5pm, nylongitter (Small Parts Inc., Miami, Florida), og var 3,81 cm x 3,81 cm. Posene ble dannet ved å varmeforsegle kantene med et varmt spatelblad. Mikrokapslene ble forseglet i posen også ved hjelp av denne fremgangsmåten.

En nylonpose som inneholdt mikrokapsler ble deretter plassert i en 227 g glassbeholder og 200 ml ionisert vann ble tilsatt. Deretter ble glassbeholderen plassert i et skakebad som ble holdt på 37"C og oscillerte i en hastighet på ca. 120 sykler/ min. Alikvoter ble så fjernet periodisk fra det resulterende fluidum og undersøkt spektrofotometrisk ved 227 nm for å bestemme terbutalinsulfat-konsentrasjonene. Mengdene av terbutalinsulfat frisatt ble deretter beregnet under anvendelse av den høyest bestemte absorbens for å bestemme 100% frisettelse av medikamentet fra mikrokapslene. Etter maksimum eller 100% frisettelse var oppnådd, ble prosentvis frisettelse bestemt proposjonalt. For å illustrere: De følgende data ble oppnådd for Mikrocapsule Batch D743-021 etter utsettelse for 0,10% Span 85 i freon.

Slik ble maksimum absorbans, som bestemt spektrofotometrisk ved 227 nm, 88,6 jig/ml. Dette ble bestemt ved hjelp av en standardkurve som var laget tidligere. Etter å ha bestemt maksimum frisettelse etter 1 time på 88,6 pg/ml ble den prosentvise frisettelse ved tidligere tidspunkter beregnet proposjonalt. For eksempel ble frisettelsen ved 5 minutter beregnet som følger:

Resultatene er oppført i tabell 1 nedenfor.

Eksempel 2

Flytende oral terbutalinformulering

Mikrokapsler av terbutalinsulfat ble fremstilt ved sprøyte-tørking i henhold til referanseeksemplet. Partikkelstør-relsen på mikrokapslene var 1 - 10 pm. Mikrokapslene ble blandet med sorbitantrioleat overflateaktivt middel og deretter blandet med oljen, etyloleat; og endelig emulgert i vann ved først å tilsette det ikke-ioniske overflateaktive midlet Cremophor EL til oljen og mikrokapselblandingen og deretter å tilsette porsjoner med vann under kraftig omrør-ing. Vektforholdet terbutalin mikrokapsler: sorbitan-trioleat var ca. 1:5. Den følgende kvantitative formel ble anvendt: Den vandige supernantant ble bestemt på terbutalininnholdet etter første, femte og fjortende dag etter produksjon. Dessuten ble en 20 ml prøve av denne blanding etter 14. dag utsatt for standard USP oppløsningsforsøk utført i pH 6,8 buffer ved 37°C og en omrøringshastighet på 50 sykler/min. Resultatene er vist på figur 1 og 2.

På figur i er det presentert data fra forsøkene med supernatanten når blandingen ble lagret i 14 dager. Det er klart fra denne figur at konsentrasjonen av terbutalinsulfat i den vandige fase på den første dag etter produksjonen var 8,9% av den totale terbutalinkonsentrasjon og etter 14 dager var konsentrasjonen den samme. I motsetning til dette viser resultatene i figur 2 data for in vitro oppløsning av samme flytende formulering. Dette farmakopøforsøk er det samme som er anbefalt for mange tabletter og kapsler med formuleringer av lang varighet. Av figur 2 fremgår det klart at når blandingen blir utsatt for USP-forsøket oppløste medikamentet seg langsomt, men fullstendig i vandig medium i løpet av en 2 timers periode.

Eksempel 3

Fremstilling av aerosoler som inneholder mikrokapsler

Eksperimentelle aerosoler ble fremstilt ved å tilsette en passende mengde mikrokapsler med terbutalinsulfat til en tom aluminiumbeholder. Mikrokapslene ble fremstilt ved sprøyte-tørking i henhold til referanseeksemplet. De ble betegnet batch D743-055-1. Deres kjerneladning med terbutalinsulfat var 26,6 vekt%. Mengden terbutalinsulfat frisatt fra mikrokapslene i fravær av overflateaktivt middel ble målt in vitro ved fremgangsmåten beskrevet eksempel 1. Vektprosentene av terbutalinsulfat som ble frisatt etter 5, 10 og 3 0 minutter var henholdsvis 84,5%, 98,6% og 98,8%.

De resterende bestanddeler av aerosolen som var hensiktsmes-sig avkjølt, ble tilsatt. En måleventil som kunne levere 25 \ il av blandingen, ble krympet på beholderen for å frembringe en forsegling. De følgende aerosoler ble fremstilt: Aerosol nr. 1 Aerosol nr. 2

Eksempel 4

In vivo studier som omfatter terbutalin mikrokapsler

Aerosoler fremstilt som i eksempel 3, ble testet på frivillige. I ett forsøk ble aerosol nr. 1 anvendt. De fysiolo-giske effekter frembragt av denne aerosol ble sammenlignet med lignende effekter frembragt i den frivillige av en kommersielt tilgjengelig terbutalinaerosol. Den frivillige inhalerte 4 inhalasjoner av den kommersielt tilgjengelige terbutalininhalator (totalt inhalerte dose ca. 1 mg terbutalinsulfat) og, ved en annen anlednng 8 inhalasjoner av aerosol nr. 1 (inhalert dose ca. 1 mg terbutalinsulfat) . Luftveismotstand ble målt i regelmessige intervaller etter inhalasjon av medikamentet under anvendelse av en konstant volum pletysmograf og uttrykt som spesifikk luftveiskonduk-tans (sGaw). Denne metode har vært beskrevet av andre, se f.eks. J.E. Harvey og A. E. Tattersfield Thorax 1982; 37:280-287. Resultatene av dette forsøket er oppført i tabell 2 nedenfor. Tiden her og i tabell 3 er i minutter.

Et annet eksperiment ble utført under anvendelse av en annen frivillig. Aerosol nr. 2 fra eksempel 3 ble sammenlignet med en standard terbutalinaerosol. I dette tilfelle inhalerte den frivillige 4 inhalasjoner av den eksperimentelle formulering og 2 inhalasjoner av standard inhalatoren, sGaw ble igjen målt med regelmessige intervaller sombeskrevet ovenfor. Resultatene fra dette eksperiment er gitt i tabell 3 nedenfor.

Data oppført i tabell 2 og tabell 3 indikerer klart at aero-solene nr. 1 og 2 som inneholder mikroinnkapslet terbutalin, er istand til å forlenge effekten av medikamentet på sGaw. Sammenligning av resultatene fra første og andre eksperiment indikerer at sorbitantrioleat-komponenten til aerosolblandin-gen også hadde en betraktelig innflytelse på resultatet. Det er klart at den opprinnelige respons til terbutalin fra aerosol nr. 1 ble betraktelig senket og at responsen var konstant i opptil 6 timer. Til sammenligning ble den maksimale farmakologiske effekt for aerosol nr. 2 forsinket ca. 1 time som resultat av mikroinnkapslingen av medikamentet. Responsen var ikke konstant og var i rask senkning etter 4 timer. Disse data indikerer klart at det overflateaktive middel forlenger effekten av den inhalerte mikrokapselformulering.

Eksempel 5

Fremstilling av mikrokapsler som inneholder overflateaktivt middel i deres veggmateriale

Salbutamolsulfat mikrokapsler som inneholder Span 85 ble fremstilt, under anvendelse av en Buchi 190 Mini sprøyte-tørker utstyrt med et 0,7 mm sprøytemunnstykke (Brinkmann Instruments Co., Westbury, NY) . Sprøytetørkingsprosedyren ble utført som følger.

En DL-PLG -oppløsning (0,80 vekt%) ble fremstilt under anvendelse av metylenklorid som løsningsmiddel. Etter fullstendig oppløsning av polymeren ble Span 85 tilsatt. En mengde av Span 85 ble tilsatt for å oppnå en kjerneladning av overf lateaktivt middel på 10 vekt% . Etter at Span 85 var dispergert i oppløsningen, ble salbutamolsulfatet tilsatt. En mengde av salbutamolsulfat ble tilsatt som var nødvendig for å oppnå den ønskede kjerneladning av medikamentet på 20,1 vekt%. Salbutamolsulfatpartiklene ble deretter suspendert ved homogenisering under anvendelse av en Brinkmann Polytron homogenisator (Brinkmann Instruments Co, Westbury, NY). For å utføre denne homogeniseringsprosedyre ble sonden til homo-genisatoren dykket ned i polymer/medikamentblandingen. Homo-genisatoren ble innstilt på ca. 6. Blandingen ble homogeni-sert i tre 30 sekunders perioder, med ca. 3 0 minutter mellom hver operasjon.

Straks etter homogeniseringsprosedyren ble polymer/medika-mentblandingen plassert på en røreplate og rørt kraftig for å sikre at salbutamolsulfatpartiklene forble i suspensjon.

En Gilson Minipulse 2 pumpe (Gilsom Medical Electronics Inc., Middleton, WI) ble deretter anvendt for å pumpe blandingen inn i munnstykket til sprøytetørkeren. En strømningshastig-het på ca. 1 ml/min ble oppnådd under anvendelse av størrelse 14 Viton rørsystem (Cole-Parmer Instrument and Equipment Co, Chicago, IL). Et lite stykke aluminiumfolie ble foldet tett rundt rørledningen og åpningen til løsningsmiddelbeholderen for å forhindre tap av metylenklorid ved fordampning.

For å oppnå aerosolisering ble nitrogen ført gjennom munnstykket til sprøytetørkeren. Nitrogentrykket ble holdt på ca. 103 KPa, hvilket ble bestemt ved regulatoren på nitro-gentanken. Temperaturen til sprøytetørkerens inn-strømnings-kammer ble holdt på ca 50°C, mens samlekammeret ble holdt på ca. 40°C. Etter at hele blandingen var behandlet, fikk sprøytetørkeren langsomt avkjøle seg til romtemperatur og mikrokapselproduktet ble samlet.

Eksempel 6

Måling av in vitro frisettelseshastighet fra mikrokapsler som inneholder overflateaktivt middel i deres veggmateriale

For å simulere frisetting av medikament i lungene ble det anvendt en enkel oppløsnings/diffusjonsanordning. I dette system ble nøyaktig utveide mengder av salbutamol-holdige mikrokapsler fremstilt i henhold til eksempel 5, av salbuta-molholdige mikrokapsler fremstilt i henhold til eksempel 5, men uten Span 85 eller ren salbutamol plassert i et forseglet stykke dialyserørledning. Stykkene med rørledning ble deretter suspendert i begeret som inneholdt 150 ml pH 7,4 buffer. Bufferen ble rørt med konstant hastighet. Små prøver ble tatt fra væsken i begerne med regelmessig intervaller og undersøkt med henblikk på det aktive medikament under anvendelse av følgende prosedyre: Prøver av bufferen ble injisert direkte på en HPLC utstyrt med en 2-modul med Novopak kolonne og Guardpak pre-kolonne, og en florescensdetektor innstilt på 23 0 nm eksitasjon uten emisjonsfilter. Løsningsmidlet som ble anvendt var 4:96 acetonitril/vann med TEA tilpasset til pH3 med ortofosfor-syre, og strømningshastigheten var 2,5 ml pr. minutt.

Frisettelsen av salbutamol fra to forskjellige batcher med mikrokapsler, en med og den andre uten overflateaktivt middel er vist i tabell 4 nedenfor. Det vises klart at nærværet av Span overflateaktivt middel innen mikrokapslene forsinker frisettelsen av medikamentet vesentlig.

Eksempel 7

Salbutamol mikrokapsler ble fremstilt under anvendelse av referansemetoden og det ble utført in vitro frisettelses-forsøk som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at oljesyre ble anvendt som overf lateaktivt middel i stedet for sorbitan-trioleat. Resultatene som ble oppnådd er vist i tabell 5 nedenfor.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av preparat egnet for inhalering og som omfatter mikrokapsler som rommer et medikament, hvor mikrokapslene: (i) har en gjennomsnittlig diameter på fra 0,1 til 10 pm og omfatter i hovedsak et biokompatibelt bionedbrytbart polymert veggmateriale som kan omslutte et medikament, og (ii) hvor et lipidoppløselig overflateaktivt middel som er en ester av en sorbitan fettsyre, en poloksamer eller en overflateaktiv fettsyre, er blandet med mikrokapslene eller er inkorporert i eller belagt på veggmaterialet til mikrokapslene, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å blande mikrokapslene med det overflateaktive middel eller inkorporere det overflateaktive middel i veggmaterialet av mikrokapslene ved å oppløse det polymere materialet for veggene i et oppløsningsmiddel, dispergere det overflateaktive middel og medikamentet i polymeroppløsningen og inndampe oppløsningsmidlet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet foreligger i form av en aerosol egnet for inhalering.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at konsentrasjonen av overflateaktivt middel i en aerosolboks er fra 0,01 til 1 vekt%.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet foreligger i form av et tørt pulver for inhalering, og hvor 1 til 10 vekt% av det overflateaktive middel er inkorporert i veggene av mikrokapslene.

5. Fremgangsmåte ved fremstilling av et preparat egnet for fordøying, og som omfatter mikrokapsler som rommer et medikament hvor mikrokapslene: (i) har en gjennomsnittlig diameter på fra 0,1 til 20 pm og omfatter i hovedsak et biokompatibelt bionedbrytbart polymert veggmateriale som kan omslutte et medikament, og (ii) hvor et lipidoppløselig overflateaktivt middel som er en ester av en sorbitan fettsyre, en poloksamer eller en overflateaktiv fettsyre, er blandet med mikrokapslene eller er inkorporert i eller belagt på veggmaterialet til mikrokapslene, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å blande mikrokapslene med det overflateaktive middel eller inkorporere det overf lateaktive middel i veggmaterialet hos mikrokapslene ved å oppløse det polymere veggmaterialet i et oppløsningsmiddel, dispergere det overf lateaktive middel og medikamentet i polymeroppløsningen og inndampe oppløs-ningsmidlet.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at preparatet er i form av en blanding egnet for oral tilførsel, og hvor fremgangsmåten omfatter å suspendere mikrokapslene, som har blitt eksponert til det overf lateaktive middel, i en vann-ublandbar farmasøytisk akseptabel olje, og emulgere den resulterende suspensjon i et vandig medium.

7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at det overflateaktive middel er sorbitan-trioleat.

8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at medikamentet er et bronkodilaterende middel.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav karakterisert ved at medikamentet er salbutamol eller terbutalin.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 5, karakterisert ved at den omfatter å blande mikrokapslene som inneslutter et bronkodilaterende middel med en sorbitan-fettsyreester i en mengde opptil vekten av mikrokapslene.