TW205511B - - Google Patents

Description

Ojbii A6 B6 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) / 發·明的領域 本發明係關於一種改良對一可注射之具藥學活性的物 '質之藥效和藥理性質控制的方法’它可經調配，而以注射 的方式，非經腸地施用於哺乳動物，甚至可用於其他動物 。本發明更進一步有關於一種粒徑3至300微米之間的 固體，無孔隙微球，在其球形結構中含有至少一種具藥學 活性的物質，而球形結構則是由至少一種不具藥理活性的 載體物質所形成，該具藥學活性的物質，能被以非經腸之 注射方式施用於哺乳動物，本發明同時也關於使用這些微 球來製造一種能以注射之方式，非經腸地施用的藥方。 習知技藝 微溶於一生理介質中的具生物活性的物質，已被以粒 子之懸浮液的形態使用，並且是以肌肉內注射的方式施用 ，以便能使其溶解較慢’因而在人體或動物有機體中有較 長的藥效°例如，nore thi sterone和mes.tranol的混合物 ，被製成結晶粉而懸浮於懸浮液中’並已被試驗以便製造 —肌肉內注射形避孕劑（J· Garza Flores et al.，避孕法， 1988 年 5 月，第 35 册，第 5，471 - 481 號）。 可能是因爲粒子大小之差異，以及粒子形狀的不規律 ，這習知技藝的組合物，一般都表現出幾項缺點： 一活性物質之釋出曲線，在剛注射完後出現一尖峯，然後 是下降的斜線，因此要能有一適當，維持較久的藥效所 需之總劑量便增加了。 _ (^"^冶背面之注-事項再填寫表頁) 11「 -----裝1 --訂--- 本紙張朗中家辟（CNS)甲 B6 五 、發明説明 (2 ) — 在 懸 浮 液 中 9 偶 爾 會有 塊狀物或 殼 狀物形成。 一 必 需 使用 直 徑 較 大 的 表 皮下注射針 頭 以 避 免有注 射管 出 □ 阻 塞 的 危 險 0 對 — 些物 質 來 說 9 活性粒子（ 局部 濃 度 極 高 ) 與 週 圍 活 組 縑 直 接 接 Am 觸 9 可能 會 引起發炎 或 受 傷 〇 在 生 理 介 質 中 具 有 高 溶 解 度 的 物 質 9 如果希望它有 /； 延 遲 的 藥 效 " 的 話 9 則 不 能 以 這 種 形 式 來 施 用。已知 之 減 慢 這 類 物 質 溶 離 的 方 法. 是 將 其 加 上 被 覆 層 5 或是包上 微 膠 囊 0 歐 洲 專 利 第 257 368 號 (美國氰 氨 公 司 ) 掲 示 了 — 非 經 腸 使 用 的 組 合 物 9 由 源 g 天然或合 成 的 低 熔 ΪΗ上 C 40 ° 至 大 約 60 °C ) 脂 肪和 /或 蠟 9 並載有多肽粒子 9 例如 — 生 長 荷 爾 蒙 9 當 將 這 些 組 合 物注 入牛體內 時 ， 生 長 荷 爾 蒙 的 溶 離 C苗 蠛 或 脂 肪被 覆 層 延 遲 3 因而延長 了 它在 動 物 體 asL 內 存在的 時 間 9 進 而 促 成 生 長 增 快 或乳汁分 泌 增 加 9 這 些 微 球 有 軟 化 和 變 形 的 趨 勢 9 當 室 溫 較局時* 容 易 凝 集 或 結 合 9 特別 是 在 亞 熱 帶 國 家 C 40 60 °C )，因 而 造 成 處 理 或 儲 存 上 的 困 難 0 由 於在 實 際 運 用 時 3 活性多肽 在 粒 子 中 的 比 例 被 限 制 在 30 40 % 注 射 這 些 粒 子時也有 缺 點 9 卽 將 相 當 旦 里 的 載 體 物 質 引 入 有 機 體 中 C 蜂 蠟，源自 植 物 9 礦 物或 合 成的 脂 肪 9 及 相 似 物 ) 9 它 們 對 有機體而 言 是 異 物 5 .而 且 含 量 達 .至 少 是 活性 物 質 之 1 5 3倍之譜 〇 其 他藓 覆 層 或 包 上 微. 膠 囊 的 技術 已 在 習 知 技 藝 中被採用 9 其 中部分 是 被 揭 示 於： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 一3 一 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消费合作社印*''《 A6 B6 ..五、發.明説明（3) .例如："Encyclopedia of Chemical Technology ’第 • » 3版，第.15册的第470至490頁（1981年）中，由JOHN ί i

WILEY AND SONS出版。如此形成的微膠囊通常含有大小I » i

差異極大的〃中央"粒子，或者根本沒有中央粒子。 I 歐洲專利第210 875 ( TERAGENix CORP)中掲示了將帶 有輻射的玻璃微珠注入活體內，例如：注入肝中以局部治 屎一癌症腫瘤，只有在嚴重的病況下，讓這些玻璃珠在治 療後仍持績存在才可接受’藉由內部介質之代謝途徑來除. 去載體物質，可能很困難；這須的物質對口服的人類用藥 是可接受的C而且經由消化道來除去），但較不適於周在 非經腸注射的人證用藥中° · 此外，類固醇荷爾蒙已被以皮下袓織移植片形式來用 作避孕的一種方式，這些長度0.5至2公分的組織移植片 ，可以藉熔解及成形於熔融狀態下的荷爾蒙而製得，並且 可以是純粹組識移植片或者是與一類"脂物'載體混合。這些 製造方法被掲示於例如wo - 88/〇7816 ( End ocon )或美國 專利第4, 244,94 9 ( Gupta )中。這些移植片的活性持續 超過一年；相反地，當期望的藥效期間只是幾週時，這個 系統便不適用。該系統必須藉外科手術铝開或套管針才能 放至定位，而且如果恰當的話，必須藉切除才能將它除去。 _發明槪要. 本發明的目的是提烘一延遲釋出的藥方，它能經由— 針孔，藉由非經腸注射來施用於人體或哺乳勤物，它能夠 <請也:,44背面之注&事項再塥寫本頁) 裝· *1T_ ^纸張尺度適用中國园家標準(CNS).甲4規格（210 X 297公釐） 一 4 81.9.20,000 035U ' A6 BC___ i、發明説明（4) f請先閲·'··--背面之注4事項再填寫本頁) 控制具藥.學活性物質的釋出，而沒有先前技藝中的粒子或’! 微膠囊懸浮液的缺點。 這個目的藉由下面的方法而達成，它包括將該物質製 成直徑5至300微米之間的固體，無孔隙微球，它們包含 至少一種之具有藥學活性的物質，這些物質則被包含在由 至少一種之不具藥理活性的載體物質所形成的球形結構中 ，形成球形結構的該載體物質天然地存在於哺乳動物體內 ，並且在高達至少70 °C的溫度下的固態下是穩定的’同時 在哺乳動物的生理介質中也是穩定的’載體物質在哺乳動 物有機體中的溶離速率，比在相同有機體中活性物質的釋 出速率慢；該方法也包括將微球依其粒徑分離成校正過的 數個部分；同時也藉著將它們製造成可以用注射方式來非 經腸地施用的藥方，來達到上述目的。 必須瞭解，在高達70它下的固態下是安定的，也就是 不僅微球不會熔解，也不會軟化或凝集。 經濟部中央標準局5工消費合作社印製 在本發明的意義中於固態下是穩定的，也不應被誤解 爲具有例如玻璃微球才有的無限期的安定性，但在此介質 中穩定期間的長短（由單純的慢性溶解或代謝性的化學侵 害而造成球的消失），不應比希望的藥用產物之有效期間 爲短；換言之，載體物體在接受的哺乳動物體中的溶雜的 速率，應比活性物質在相同有機體中釋出的速率更慢。 如果使用一種噴灑/冷凍的方法來製造微球*則載體 物質在其熔點，以及在一適合這項操作的至少是一溫度區 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐厂_ 一 5 — 81.9.20,000 '

濟 部 中 央 標 準 局 S 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（5 ) 域下的熔化狀態下，必須是安定的。 微球在一特定的溶劑介質的溶離速率，是球半徑的函 數（考慮球的體積，表面積和半徑之間的關係），依照本 發明的一狀況，採用固體、無孔隙的球，使能夠確實地明 瞭粒子的大量表面積關係，因此利用球大小的選擇，也就 是半徑或半徑的分怖，能夠有規律地控制.施用的一種或多 種活性成分釋出速率之參數° 活性成分的溶離速率也和微球的結構有關，特別是和 它的內部能否接觸到溶劑有關。一不具有活性的物質，它 例如在生理介質（例如一膠原蛋白部分）中呈脹大的膠狀 物結構，只能對活性物質的釋出有稍許延遲的作用，而一 緊密的疏水結構却有最大的延遲效果。如本發明的另—狀 況，經由對決定並形成微球的分子之選擇，能夠延遲活性 成分之釋出，延遲時間長短則在數小時至數週之間。 如果具藥理活性的物質是包含於载體物質中呈固體溶 液（例如：低共熔混合物）形式，或是呈分散粒子之一實 質上均勻的懸浮液，這些粒子與微球之直徑（10〜300微 米）相較下較小，它的溶離速率便會減緩，並視其濃度而 定。 如果活性物質是製成較大粒子形式，而且在其外層塗 有一層疏水物質，溶離會被延後開始。由於和製造方法有 關的技術上理由，被覆層的粒子大小被限制，且微球直徑 有關：在一噴耪/冷凍方法中，較好是將粒子的大/·1、

Lr _^1..'0-:.';!,之:1";?贷項再璃寫"頁) ------*--10, ——裝-------訂1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _限制 81.9.20,000 A6 B6 ϊ、發明説明（6 ) 在微球的Μβ β 依照本發明的方式來調整這些各種不同的參數，將可 精確地控制活性物質的釋出。藉著避免用藥過量，或是需 要補足用藥不足，以如此相同的精確控制，可將計劃施用' 請 先 :V) 背 * 事 項 經濟部中央標準局真工消费合作社印¾ 的—種或數種具生物活性的物質，其要達到治療效果所需I I % 的總量減至最少，因而降低了會在病人體內產生不希望生it 成的副產物的危險。 毎瓶200毫克微球的注射劑量，其中含有達50毫克之 活性成分，可以算是合理的。 有一些結合在一起的添加物，至少在固意的施用中， 對接受的有機體不具有直接的活性，或是作爲球形結構的. 基質。這種結合可包含各種不同的藥學上可接受的方式， 來改良物質或整體結構的安定性或化學原貌：界面活性劑 ，抗氧化劑，抗菌劑，緩衝劑及相似物。特別的是，它可 用來降低熔點或在微球製造過程（例如熔解/冷凍），抑 制分解反應的發生。 比起在先前技藝界中已知之呈不規則形狀的粒子形式 的純活性成分之懸浮液，如本發明的微球具有較不易凝結 和流經一眞皮注射針時較像流體之優點，在另一方面，微 球比起不規則形狀的粒子來說，可以依其大小，而更精確 地，更輕易地加以分離，分級及校正。 · 如本發明的藥劑形式，可以是裝於小玻瓶/安瓿中的 微球粉末形式，隨時可以調製成懸浮液，·或是已調配好的 裝 訂 終 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 一 7 — 81.9.20,000 A6 B6 (〇5bi^- 五、發明説明（7 ) (請 t'"····'-^'"之注"·"項再塡寫本頁) 懸浮液，裝於可注射的安瓿中，或是直接裝在注射器中， 隨時可施用於人體或作爲動物用藥。懸浮液介質可以是水 、塩水溶液或油，而含有緩衝液，界面活性劑，防腐劑， 卽一般製藥技師們所使用來製備可注射的物質，或任何其 他物質或混合物，它們必須不會破壞懸浮液中物質的物理 和化學原貌，並適合將接受它的有機體。印果是要避免在 接受有機體的內部介質中的活性成份含量*在起初時突然 地增加，較佳的是在隨時可用的懸浮液中，使用媒介物， 其中該活性成分是實際上不溶的。然而，在活性成分可部 分溶於微溫的液體媒介物，但在較冷的溫度是不溶的情況 下，從藥理的觀點來看，較好是藉著將藥方製備成微球粉 末和液體媒介物分開的形態，只有在注射時才將二者混合 ，如此以避免造成沈澱（稱爲"結塊"作用）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印" 在獸醫界中運用時，所需之藥效持續時間可能非常長 (例如成年雌性的乳汁分泌期），因而採用數百微米的粒 徑。如果希望限制注射針的直徑，以便讓病獸較不痛，則 微球的直徑必須限制在3 00微米，而限制在1 〇〇微米則又 更好。相反地，在所需藥效持續時間非常短時（例如約一 天），微球的直徑可以減少至5微米。 在運用於人體用藥的大部分情形下（活性成分之活性 持續時間長短在約一天週期至一月經週期之間），較好是 使用直徑在5至1 00微米之間的微球，實際大小則是依活 性物質/載體物質的結合方式而定。 未紙張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —Ά — 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（8 ) 利用已知的方法，可以在製造過程中*將微球依其直 徑而可以分離：例如：利用旋風分離器，利用空氣抽吸來 篩析或是在水性介質中篩析。在實際運用時，若超過70 % 的微球，其直徑都在某一特定直徑的70 %至130 %之間卽 足夠。如果有必要的話，依所提議的運用情形而定的理想 溶離曲線，可以藉著混合具有適合的不同直徑的不同批微 球，而加以逼近，此外，不符規格的粒子，則可加以廻收 - ， 循環。 藉機械硏磨來製備微球形式的固體產物之方法，在此 技藝界中是爲入所熟知的。其他的方法例如採周了在熔化 狀態下，且呈微滴形式之產物的懸浮液，藉搅掸將產物分 散懸浮於與其不互溶的媒介物中，接著再固化該產物，爲 了要製得如本發明的微球，較理想的是發展一種方法*它包 含在高壓下和/或使用熱的氣體（視情況施予振動），噴 灑熔化狀態下之將構成球的物質，包含於其中之具藥理活 性的物質可以呈溶離狀態，或是<5微米的粒子，迅速冷 凍噴灑出的霧，微球因而形成。然而，要想利用噴霧一冷 凍的方法來製造帶有固體的被覆層過的粒子’且直徑小於 2微米的微球，是困難的。 如本發明之不具藥效活性物質，其熔點高於7〇°C左右 ，它在高於其熔點的溫度下是熟安定的或是岢以使它變成 熟安定的，以便能夠進行製造眉序，因爲它使得能夠製得 在較低或平均室溫下安定的微球（不軟化或凝結）。 (請先《ίτ背由之注*事項再場寫本頁) I J------* !| ,ν--- 裝！----訂------線乂 本纸張尺Jl適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 —9 — 81.9.20,000 經濟部中*標準局員工消费合作社印製 ^05bil Λ6 _B6__ 五、發明，▲浮液中的活性成分能忍受高溫，而不會分 解或熔解/分層的範圍內，爲了要避免在意外的溫度大量 上升情況下（運用、儲存），會有改變微球的危險，較好 是選擇熔點高於90 °C的載體物質，來構成微球的結構。 在較佳的載體物質中’値得二.提的不具活性’但能構 成微球結構的物質： 1·糞脂醇，熔點101 ，由固醇代謝所得的產物’並參與 類固醇與膽汁酸的形成。 2. 甘膽酸，熔點l3〇°C，它是膽汁酸塩之一種。 3. 膽固醇，熔點148〜149 °C ’哺乳動物體內主要的固醇 ，實際上存在於所有人類有機體的組織中；以及它的酯。 當考慮到一些心臟血管疾病被歸因於膽固醇時’則要 將_固醇粒子的懸浮液注射到人體中，可能是令人吃騖的。但 當與有8·〜10克以自由狀態存在於生理介質中相比時，注 射50〜200毫克就只是一小量了。此外，由於它的代謝較 慢，所以在這樣的注射劑量下，此物可以被認是不具藥效 活性的。另一方面，當具有本發明的構造時，對一载體物 質而言，它擁極佳的物理性質。 特別適合此藥劑系統之具藥理活性物質是那些①可溶 於生物流體（或具有反應性的），②儘管在接近或超過其 熔點之非常高溫下極易分解，但在不具活性的結構物質之 熔點溫度下，仍保持其物性和化性的安定。邁多卡洛普拉 密得（me t ho cl op rami de)便是一個例子，它可完全溶於水， ;----------1-------{-----装------tr------多. (汸^>1.:.?背147之;1*-事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 10 — 81.9.20,000 0i3bii

A6 BG 缦濟部中央標準局負工消費合作社印製

五、發明説明（10 ) » 並具抗嘔吐性。 另一個例子嗎啡基質（mo r phi n e basic) ’它是一麻 醉性止痛劑，熔點爲254〜256 ·(：，但接近2〇〇 t時，其 物理和化學性變得不安定。嗎啡（粒子大小在1微米至5 微米左告，或更小）是分散於膽固醇（熔點：148 °C)中 ，而沒有分解的危險）。混合物被噴灑出/然後冷凍成微 球，在這種形式下，在醫院中，嗎啡可以例如是以每日注 射一安链裝有2 0 0毫克的微球，其中則含有50毫克之嗎啡 之方式來施用（劑量之變化量很大，因爲個人對嗎啡反應 程度不同）；對門診病人來說，較好是配合這樣的指示（ 劑量以及球的結構），每2〜3天或每週注射一次。 活性物質必須很能夠溶解於生理介質中，以便能在自 由狀態下施用，同時能表現出延遲效果，而且這些活性物 質在高溫下須足夠安定，以便能夠摻合到膽固醇中，特別 可以提到的有： ⑻作用在中樞祌經系統的物質（鎭定劑，例如洛拉濟盤（L〇BAZE?AM )， 海樂派利多（HALOPERIDOL )，抗巴金森氏症劑，如比帕瑞錠(BIPERI-DEN )，屈海克梭芬尼滴11(^(了111抓\¥11>呢訂0¥1^11(^ )，抗 驚厥劑，如：克洛那濟盤（clonazepam )，麻醉劑，如：嗎啡鹸（ MORPHINE BASE ) ° ⑹作用在植物神經系統的物質（抗嘔吐劑，例如：邁多卡洛普拉密得（ METHOCLOPRAMIDE )，艾斯普洛嗎辛麻利特（ACEP^OMAZINE MALEATE )，胃腸蟮勳劑，例如：通普利多拿（D0MPERID0NA ) 〇 (C)周邊血管擴張劑，例如：芬加命（VINCAMINE )，耐力得林HCL ( NYLIDRIN HCL )，弗路那力辛（FLUNARIZINE )，皮若滴芬 C (請先閱泣背面之注t.事¾再塡寫本頁) .装. .1T. 丨線1l·. 本纸張又度適用中园國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公货） 11 81.9.20,000 LOubij.

Afi B6____ 五、發明説明（U) P.IZOTIFEN )，滴海若哥他命（DIHYDROERGOTAMINE )，或支氣 管炎劑，如：布洛摩海瑞特（BROMOHYDRATE )‘，芬諾泰洛（. • —- _ · __ FENTEROL )，吐布泰洛（TOLBUTEROL )，克林布泰洛（CLENBU- TEROL -)以及撤布它摩（、SALBUTAMOL - ) 〇 ⑹抗組織胺劑（阿斯特迷左（ASTEMIZOLE._ )，科羅芬那命麻利特（ X CHLORFENAMINE MALEATE )以及.阿薩銨（AZATADINE ))。 ⑹H2受體拮抗劑，法摩提錠（FAMOTIDINE ) 〇 . (f)數種類固醇（戴克薩美洒松（DEXAMETHASONE -),貝塔美洒 松（.BETAMETHASONE )也是適合的。 數種止痛劑雖然不易溶離於水中或溶解得很慢，如吲哚美洒辛（ indomethacin)或那普洛森（naproxen)，但可利用將這些物質携合於 膽固醇結構中，更進一步地減慢或延緩其溶解（這可以延 長注射的時間間隔，因爲單位劑量增加）。 經由配合說明用的附圖和實施例，將可更加瞭解本發 明。然而，須知此擧並不是要將本發明限制於這些具體實 施例中。 圖示簡述 第1圖爲嚢備依據本發明之膽固醇微球的流程示意圖。 第2圖爲膽固醇微球之縮影照片（電子顯微鏡下）。 第3圖顯示膽固醇微球部分（平均直徑I5微米）之粒 子大小分佈。 第4圖顯示膽固醇微球部分（平均直徑25微米）之粒 子大小分佈。 _第5圖爲測定徹楝控柵洁毖的管験駐g --- 本纸張又度適用中0國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） —\7 — 81.9.20,〇〇〇 ----------訂 . 線_ 經濟部中央標準局員工消费合作社印" 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印-¾ A6 B6 五、發明説明（12) — ^ 、 第6和7圖顯示由膽固醇所攜帶之17-々-雌二醇.（ - - .办 estradi.ol )之微球的溶離曲線C第6圖），與17->5 -雌. 二醇結晶之溶離，曲線（第7圖）之比較。

第8 9圖顯示由膽固醇所攜帶之抗焦慮劑diazdpam C 7 -氯· 1，.3 -二氫-1_ 甲基· 5 ·苯基-2· Η - 1，4 -苯 龋二氮雜$ - 2 -酮之USAN名稱）之微球的溶雖分佈曲： 線C第8圖）與diazepam結晶之溶離分佈曲線（第9圖） 之比較。 第10圖顯示分別由経注射結晶（曲線1 )之懸浮液的 溶液（曲線〇 )和di azepam/膽固醇之微球（曲線2 )的 兔子所得到之diazepam的血漿水平。 第11、12、13圖顯示分別由經注射雌二醇/膽固醇'已 徽小化之混合物（曲線1 )之溶液（曲線0 )和注射雌二 醇/膽固醇之微球（曲線2 )的兔子所得之17-/? -雌二醇 血漿水平。 實施例1:膽固醇微球之製備 參見第1圖預熱過之氮氣在加壓下經由入口管么1進入 噴霧裝置，並經由已調溫之加熱區B，氮氣在允許進入噴 霧器D之前，在加熟區b被加熱至160至190«c間之溫度 。噴霧器D藉由一管路與加熟室C，於該室中，瞻固醇維 持在熔融狀態C熔點148。(：）和氮氣壓力下C入口A2)。 膽固醇由氮流攜帶，並與之混合，以藉噴霧器D之噴嘴噴 出呈雲霧狀，並穿入噴霧/冷凍室F。貯存槽E含有液態 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐〉 一 13 — 81.9.20,000 (靖先閛泣背面之;±t-fi項再塡寫本頁) -裝. 、J^T. ,〇5v>ii A6 B6 經濟部中央標準局S工消费合作社印*''我 五、發明説明（13·) - 氮，可在高速下，以超冷氣體之形式，蒸發並穿入噴霧/ 冷凍室F，而在該室中接觸雲霧狀之膽固醇。上述雲霧狀 之膽固醇自噴霧器中噴出形成小液滴之後，這些液滴爲 冰冷氣體流所包圍，冰冷氣體流乃使這些小液滴結晶爲微 球，並使之在接鐲到側壁之前卽已完全固化。噴霧/冷凍 室出口之溫度在=1 5和=5 0 °C之間。所有由室F所製備 之微球均具有完全之球形，室F之诎口處設置有串聯的兩 個旋風分離器〇1和〇2(爲習知.之構造）。微球可於收集器 氏和氏中囘收；於旋風器之出口，氣體可流經去汚染過瀘 器工，可藉由一幫浦使之維持於相對第1旋風器之壓力， 略爲眞空之狀況。第2圖顯示採用縮影術（電子顯微鏡） 而得到部分囘收膽固醇微球之圖。 實施例2 :粒子大小分佈 將由前述操作狀況所製備之膽固醇微球分爲數部分。 第3和4圖分別顯示璦繞中心15公尺和25公尺之部分 的粒子大小分佈。， 實施例3 : 17 -雌二醇/膽固醇微球之製備 以重量比爲％之17 ·= >?=雌二醇/膽固醇混合物，進行 如實施例1所述之程序。 操作條件： 熔解：14 9 °C於氮氣環境下。 · 噴霧：藉由閥，在氣體壓力爲2»5 psi ( 200克/公分2 )下。 冷凍：藉由氣體，於-20 °C，4公斤/公芬2之壓力下。 木纸張又度適用中國囡家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐)"""" —14— ： 81.9.20,000 {請t:t1-背而之;±念寧項再填寫本頁)

J -—裝- 訂· A6 B6 經濟部中央標準居員工消費合作社印製 五.、發明説明（Μ ) (ψ收：以旋風器 篩選：於水溶液介質中，依照粒子大小篩選。 實施例4 : diazepam/膽固醇微球之製備 以重量比爲K之diazepam/膽固醇混合物進行實施例 1所述之程序。 ‘. 操作條件： 熔解：138 於氮氣環境下 噴霧：藉由閥，在氣體鼴力爲1。5 Ps 1 ( 100克/公分2 )下 冷凍：藉由氣體，在-20 °C，壓力爲4公斤/公分2之狀 況下 囘收：以旋風器 . 篩選：於水溶液介質中，依照粒子大小而篩選。 實施例5 :咖啡鹸（caffeine) /膽固醇之製備 以重量比爲％之咖啡鹸/膽固醇混合物進行實施例1 所述之程序。 操作條件： 熔解：165 °C於氮氣環境下 噴霧：藉由閥，在氣體壓力爲2 psi ( 140克/公分2 )下 冷凍：藉由氣體，在-20 °C，壓力爲4 kg/公分2之狀況下 囘收··以旋風器 •篩選：於水溶液介質下，依照粒子大小進行篩選。 在微球形成之前後的UV和之分光光度比較分析 —_在噴霧-冷凍程序中，必須確保並無物質在化學上的 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一15 — . 81.9.20,000 (請先開-背面之辻念事項再場寫本頁) A6 B6 五、發明説明（15 ) (¾先閲·-.背面之注-:'p項再塡寫本頁) 損害，因其可能改變微球之治療性質。由噴霧-冷凍所得 到之起始物質（結晶）和微球可經由UV和IR分光光度 測定法而作比較，UV光譜經常爲可重疊的且I R光譜將與 之對應？假使紅外線光諝有差異出現，它將藉田具二棰體 一矩陣偵測效杲之HPLC裝置檢驗是否是因爲同質異像之 現象所產生，亦採用示差熱分析以檢驗熔點，並測定是否 有由於可能釤響微球性質之方法的結構修正或同質異像， 或由於熟感應之化學反應所引起之吸熱或放熱轉變發生。 紫外線攝譜術所使用之設備：具光二極饅排列之 Hewlett Packard 3452A型和具0。1公分光束之石英光電 管溶劑：對Π-β·雌二醇和膽固醇爲乙醇；對diazepam butyihioscine b romi d e 和咖啡驗爲 0。1 N HC1。結果顯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 示並無變質之跡象。紅外線分光光度測定法所使用之設備: Nicolet 2 05 FT=IR懸浮介質：溴化鉀色層分雖法：具有 光二極髏一矩陣偵測器型式Waters 9 90.和Nec Powermate 2工作站之HPLC裝置，結果顯示於膽固醇，17 =卢_雌二 醇和diazepam之微球形成之後，並無變質現象產生，相反 地，對於 butylhioscine bromide, mi crof erul i za t i on 則 產生化學上變質現象。 熱分析：S h ima dzu DSC 50熱量計和CR4A工作女占’ 在差分熱圖中，並無17 雌二_，diazepam和咖啡鹸 之降解發生。 . -活疆外溶離試駘之實驗裝甯如第5圖所示.含有試— 本紙張尺度適畀中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一Ιό 一 81.9.20,000 ,05511 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印 五、發明説明（16) 樣之注入電解槽1藉由溶離介質之貯存槽2 (已攪拌）_而： 進料；兩者沓保存於水浴3中。介質之光學.密度藉由分光 光度計4來記錄，並使介質囘至貯存槽中，接上氣泡捕集 器5和蠕_幫浦6而完成整個廻路。 以下之實施.例顯示相同產物且爲相當大小的微球與結 晶之溶離曲線其原始部分之比較再現性。包含相同樣品之: 幾個（3—6)測量廻路（溶雖電解槽和管路）乃以相同 的蠕動幫浦，以並聯之方式進行，並同時測量。 實施例6 : Π-β -雌二醇/膽固醇（％)微球之溶離.： 所使用之設備爲第5圖之設備 所使用之溶離介質：含0.01%聚山梨酸酯80 CTween 80)之具高 性能液相色層分析（HPLC)品質的水。 樣品：50毫克 粒子大小：50至100微米 取樣間隔：〇，3，6，9 , 12，24小時 分光光度波長：282nm 微球之溶離曲線如第6圖所示。它可與由相同之起始 成分，經熔化，冷却，粉碎和機械微小化後之物質的溶離 曲線比較（第7圖）。 實施例7 : · diazepam/膽固醇（％ )之溶離 所採用之溶離介質：含0.01%聚山梨酸酯80ClWeen 80)之高性能液相色 層分析（HPLC )品質的水。 ‘ 樣品：50毫克 粒子大小：50至1〇〇微米 {諳先閲坫背面之注6事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） —17 — 81.9.20,000 經濟部中央標準屬員工消费合作社印絜 A6 B6 五、發明説明（17) 取樣間隔：0，1，2，4 , 8小時 分光光度波長：28 6 nm 微球之溶離曲線如第8圖所示，微化之結晶的溶_曲 線如第9圖所示。 實施例8 : butylhioscine bromide/膽固醇 C X )之溶離 微球：所採甩之設備如第5圖所示 所使用的溶離介質：含之聚山梨酸酯80 Oeen80 )之具高 性能液相色層分析（HPLC )品質的水。 樣品：50毫克 粒子大小：50至100微米 取樣間隔：0，1 ，2 ，4，8小時 .分光光度波長：284 nm 溶離曲線（未顯示）與先前之曲線相當近似。 .-I------------|----裝！----訂------線—1 <:A-t:v1-'背面之注念事項再塡.K本頁) 實施例9 :藥方 藥方1 17-卢-雌二醇/膽固醇* 微球 25 -=fcr 笔見 聚乙二醇800 20 *7±s- SE見 羧甲基纖維素鈉 1 » 66 毫克 聚山梨酸酯80 2· 0 毫克 丙基對苯（Propylparabene ) ο.α4 亳克 NaCl 1 . 2 毫克 H«0 cbp 1 毫克 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 2町公釐） 18 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 33 β 3毫克 ν 3。0毫克 8。 5毫克 9。 〇毫克、 足夠使ΡΗ爲5—6之量 1 毫升 <諳先閱-ΛΪ背面之;±念事項再埙寫本頁) A6 B6 五、發明説明（18 ) *等於2·5毫克之Γ7-/? ·雌二醇 藥方2

Diazepam / 膽固醇 33 % 聚乙二酵4000 NaCl 苯甲醇 氢氧化鈉或HC1 H20 cbp *等於10亳克之diazepam 實施例10 :兔子之π = β -雌二醇/膽固醇的血漿水平之硏究 本硏究包括對兔子經由非經腸施用以油狀溶液形態存 在之雌二醇（第11圖），及雌二醇/膽固醇粒子之懸浮溶 液C第12圖）和雌二醇/膽固醇微球之懸浮溶液C第13圖 )所產生對血漿水平影響之效應的比較評估。 以5毫克單一肌肉內的劑量之雌二醇施用於平均體重 爲3.5公斤之10隻雄紐西蘭種兔。 、 取樣之間隔在前20天爲1 s 2，4和24小時，之後爲 毎三天取樣一次至第30天。 將以靜脈穿剌（Venopuncture)取得2亳升之樣品離 心後，保持於20°C直至進行放射性免疫分析。 實施例11 :

Di az epam於油狀溶液和微球懸浮液（配方2 )中之 血漿等級的比較評估。 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一19 — 81.9.20,000 I .STI { I. A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（19 ) 試驗動物：5個月大，平均體重爲3.7公斤之紐西蘭種兔 參考樣品爲從心臟穿剌所得之5毫升血液，接著將2 毫升之測試配方以肌肉的施用至右小腿。 分析樣品在前2小時以30分鐘之間隔且之後以60分鐘 之間隔取樣至第6小時。在大多數之情況下，取決於醫藥 .產物之動力特徵，是必須取得額外之樣品。 將同樣是由心臟穿剌而取得之2毫升分析樣品置於眞 空容器C Vacutainer)中，加入肝素（hepar in)，.並以 3000 rpm之速度雖心混合物10分鐘，接著在-20 °C下，於 低溫管中分離並冷凍血漿直至進行分析。 色層分離條件： 於22 0 rnn作UV偵測 10-微米 Novapack (：13柱 流動相：PH値3. 5磷酸塩緩衝液/乙腈59 ： 41 y/y 流速：1.6毫升/分 固有標準：ibuprofen 第10圖表在注射30小時之後，血漿水平之演變，而所 注射者分別爲油狀溶液（曲線〇 )，如實施例8配方2之 微球的懸浮液（曲線2 )，以及由不規則粒子（所謂的" 結晶〃）以類似方法配製之懸浮液，該懸浮療係由7見合膽固 醇和d i az ep am，熔化該混合物，再冷凍.，並礙碎至較小之 鈴子（曲線1 )而成，可發現的是，以微球形式注射時， 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 20 — 81.9.20,000 (請毛聞"背面之注念事項再塡寫本頁) •裝_ ,1T. 丨線丄'

,03bU A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印-¾ 五、發明説明（20) ·, . . .. 、 ，可避免掉剛開始之血漿峯。 簡而言之，由以上掲示之結果顯示，在溶離程序之起 始部分中，以整批已校正微球之形式存在之藥學活性物質 較以不規則形狀粒子存在者具較多之可再生數値及較平滑 之曲線。這使得計算藥效劑量更爲.準確，再者，起始溶離 峯之消失（或者與結晶或不規則粒子比較/至少有戲劇性 的減少）以及延遲且整體擴大之溶解程序可用於計算欲以 較長時間施用所增加之單位劑量。 此外，由以上之結杲顯示此類型之結構可用於藥效相 當短，亦卽數小時至數天（例如止痛劑）之藥物，以及預 期藥效達數週之物質的製備。對於後者，吾人可能特別地 敍述性激素之使用（如黃體脂酮，孕甾酮C黃體素）或17 -々-雌二醇）於製備用於毎月非經腸注射之避孕劑，或 製備分娩後之避孕劑，或者製備用於預防斷經期婦女之骨 質疏鬆症（osteoporosis)，非經腸注射之醫藥用品。 上述之製備方法，所獲得之球狀構造和配方，以及其 以非經腸之注射途徑的用/途並非僅限於實施例中所得之物 質，而是在藥學上之改質可使微球（短或長時期，取決於 其直徑，血漿曲線之規則化）具有治療優點或方便之條件 下，以及在所施用之劑量不超過合理體積之條件下，可應 用至所有具藥學活性之物質，其在微化過程中化學性質維 持穩定。取決於所需之應用，給藥之方法可選自表皮下注 射（hypodermic inject ion )，皮下注射，肌肉內注射， 本紙張適用巾關家辟（CNS)甲 4 (210 X 297 )二—21 — ' '"""81.9.20,000""""" (請先閱坫背面之·;±念事項再項寫本頁) .裝. 訂. .線· λ Λ6 B6 五、發明説明（21) 關節內注射，和脊椎內C intrarachi dian )注射 (請毛問--.!背^之';16事項冉塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） —22 — 81.9.20,000!

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 (修正本） L 一種非經腸給藥用之藥學組合物，係形成固態無孔狀且 直徑在5至300微米之間的微球，包含至少一種藥學活 請 先 閏 讀 背 性物質包容於

   由一種不具藥理活性之載體物質所形 意 事 經濟部t央標準局貝Η消費合作社印製 成的球狀結構中該藥學活性物質可藉由非經腸注射之 施藥方式給藥乳動物；其特徵在於：形成球狀結構 之該軟體物質然地存在於該哺乳動物之有機體中， 選自糞脂醇，甘膽酸，喊.固醇和膽固醇酯 者，具有熔點超過90°C，且在70 °C以下之溫度維持穩定 之固態，以及在該哺乳動物之生理接受介質中維持穩定 ;其中該載體物質於接受體之哺乳動物組織中的溶離動 力學係較上述活性物質之於相同有機體中之釋出動力學 .爲緩慢，其中該載體物質係可熔解的且熔解時具有化學 穩定性，且其中該藥學活性物質在於該載體物質熔解時 ，於載體物中呈化學穩定性。 Z如申請專利範.圍第1項所述之藥學組合物，其中該微球 之直徑介於10至1〇〇卢m之間。 3.如申請專利範圍第2項所述之藥學組合物，其中該微球 之組成復包含藥學上可接受之添加劑。 4如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該微球 中之藥學活性物質係作用於中樞神經系統之物質，選自 包含：洛拉濟盤（LORAZEPAM)，海洛派利多CHALOPERIDOL) ，廸亞濟盤（DIAZEPAM)比帕瑞錠（BIPERIDEN )屈海 克梭芬尼滴HCL ( TRIHEXYLPHENIDYL HCL )，克洛那濟盤 (CLONAZEPAM)，以及嗎啡鹸（MORPHINE BASE )和嗎啡 塡 寫 本 頁 裝 訂 線 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） t 娌濟部中央標準局te工消費合作社印« Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 衍生物等之族中。 &如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該微球 中之藥學活性物質係作用於植物神經系統之物質，選自 包含：P多卡洛普拉密得（METHOCLOPRAMIDE )，艾斯 普洛嗎辛麻利特C ACEPRQMAZINE MALEATE )敁及通普利 多拿（DOMPERIDONA )等之族中。 6. 如申請專及範圍第1項所述之藥學組合物，其中該微球 中之藥學活性物質係選自包含：芬加命（VINCAMINE)，耐 力得林（NYLIDRIN )，弗路那力辛（FLUNARIZINE )， 皮若滴芬（PIZOTIFEN )，滴海若哥他命C DIHYDROER-GOTAMINE)，布洛摩海瑞特（BROMOHYDRATE )，芬諾 泰洛（FENOTEROL )，吐布泰洛（TOLBUTEROL )，克林布 泰洛（CLENBUTEROL )以及撒布它摩（SALBUTAMOL )等之 族中。 7. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該微球 中之藥學活性物質係選自包含：阿斯特迷左（ASTEMIZOLE )，科羅芬那命麻利特（CHLORFENAMINE MALEATE)， 阿薩錠（AZATADINE)，以及法摩提錠C FAMOTIDINE )等 之族中。 &如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該微球 中之藥學活性物質係選自包含：戴克薩美洒松（DEXAME-THASONE )，貝塔美洒松（BETAMETHASONE )以及 17 -/9 —雌二醇等之族中。 9.如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該微球 本紙張尺度適用中Η國家棣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂. Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 中之藥學活性物質係選自包含：吲哚美洒辛CIMXMETHACINE )以及那普洛森（NAPROXENE )等之族中。 •10.—種改進可注射藥學活性物質之藥效動力學和藥理特性 的控制方法，該藥學活性物質可以.非經腸之注射方式施 用至哺乳動物，該方法包括： 製備上述藥學活性物質成爲固態無孔狀且直徑在5 至3 00微米間之微球形態的過程；該物質乃包括包容於 由至少一種不具藥理活性之載體物質所形成之球狀結構 中之上述藥學活性物質，而形成球狀結構之該載體物質 係天然地存在於上述哺乳動物之有機體中，選自糞脂醇 、甘膽酸、膽1固醇和膽固醇酯者，具有熔溫超過90 °C， 且在70 °C以下之溫度保持穩定之固態，以及在該哺乳動 物之生理接受介質中維持穩定，該載體物質於接受體之 哺乳動物的有機體中之溶離動力學較上述活性物質於相 同有機體之釋出動力學爲緩慢； 將上述微球依其直徑分離選別成爲已校正之部分之 過程。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中分離成校正部 分之過程，係進行至超過70%之上述微球具有直徑在一 特定直徑之70 %至130 %之間爲止。 12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，包括下列步驟： a. 於鈍性環境中分散活性物質於載體物質中並熔化載體. 物質之步驟； b. 在鈍性環境中，加壓下將熔融之物質噴成雲霧狀之小 f 本紙張尺度適用中囲团家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 Α7 Β7 C7 D7 娌濟部中央標準局貝工消费合作社印製 六、申請專利範团 滴之步驟；. C.在冰冷之鈍性環境下予以冷凍之步驟； d.依粒子大小之部分予以分離選別之步驟。 13. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之藥學組合物 ，其中該微球係以經校正過的形態用於製備欲以非經腸 注射方式施用的藥方。 14. 如申諝專利範圍第10項所述之方法，其中施用藥物之方 式係選自表皮下注射，皮下注射，肌肉內注射，關節內 注射和脊椎內注射。 15. 如申請專利範圍第13項所述之藥學組合物，其中該微球 係在用於選自水溶液，特別是塩水溶液，和油之藥學上 可接受液態媒介物中時，係以可立刻製備爲懸浮液之粉 末的形態供應使用。 16. 如申請專利範圍第13項所述之藥學組合物，其中該微球 係於該活性物質大致上不1可溶解之藥學上可接受之液態 媒介物中，以懸浮液之形態供應使用。 17. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該微球 係用於製備每月非經腸注射方式施用之避孕劑，其中其 藥方包括含於膽固醇結構中之球徑已校正之π-β -雌二 醇微球。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝- 訂_ 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）