RO110198B1 - Microsfere medicamentoase, procedeu de obtinere si preparat farmaceutic,injectabil, retard - Google Patents
Microsfere medicamentoase, procedeu de obtinere si preparat farmaceutic,injectabil, retard Download PDFInfo
- Publication number
- RO110198B1 RO110198B1 RO92-200136A RO92200136A RO110198B1 RO 110198 B1 RO110198 B1 RO 110198B1 RO 92200136 A RO92200136 A RO 92200136A RO 110198 B1 RO110198 B1 RO 110198B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- microspheres
- cholesterol
- substance
- active substance
- diameter
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 43
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 17
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 11
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 claims description 3
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 claims description 3
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 3
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N coprostanol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N 0.000 claims description 3
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 3
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 claims description 2
- PTGXAUBQBSGPKF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(4-phenylbutan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)CCC1=CC=CC=C1 PTGXAUBQBSGPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229960003455 buphenine Drugs 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 22
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- -1 antiparkinsensis Substances 0.000 description 2
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZDVXTNBNSA-N (8R,9S,13S,14R)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound [C@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 VOXZDWNPVJITMN-ZDVXTNBNSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003838 injectable contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Invenția de față se referă la microsfere medicamentoase, un procedeu de obținere al acestora, precum și la un preparat farmaceutic injectabil retard conținând microsfere.
în fapt, ea se referă la o formă galenică de microsferă solidă, neporoasă, cu un diametru de ordinul micronilor conținând cel puțin o substanță farmaceutic activă într-o structură sferică formată din cel puțin o substanță suport farmacologic inactivă, la un procedeu de obținere al acesteia precum și la utilizarea unei astfel de microsfere pentru fabricarea unei formulări cu efect prelungit destinată administrării parenterale.
Substanțele biologic active, greu solubile în mediu fiziologic, au fost deja utilizate sub formă de suspensie de particule și administrate prin injecție intramusculară pentru obținerea unei dizolvări lente deci a unui efect prelungit în organismul uman sau animal. De exemplu, amestecurile de nortistem și de mestranol, sub formă de pulbere cristalină, în suspensie apoasă, au fost testate în vederea fabricării unui anticontraceptiv injectabil intramuscular.
Probabil din cauza variațiilor de granulometrie și a iregularităților de formă a particulelor, aceste compoziții din stadiul anterior al tehnicii prezintă în general mai multe deficiențe :
- curba de eliberare a substanțelor active prezintă un vârf puternic imediat după injecție, apoi o pantă descendentă, ceea ce mărește doza totală necesară pentru obținerea unui efect durabil suficient;
- formarea ocazională de cocoloașe sau cruste în suspensie ;
- necesitatea de a utiliza ace hipodermice de diametru mare pentru evitarea riscului unui blocaj la ieșirea din seringă ;
-în unele cazuri, contactul direct al particulei active cu țesutul din jur (concentrație locală foarte puternică) poate provoca reacții inflamatorii sau leziuni.
Substanțe având o solubilitate ridicată în mediu fiziologic nu pot fi administrate sub această formă dacă se dorește să se obțină un efect întârziat. O metodă cunoscută pentru a încetini dizolvarea unor astfel de substanțe este de a glasa sau de a le microâncapsula.
Astfel, se cunoaște o compoziție cu utilizare parenterală, constituită din microsfere de grăsimi și/sau ceruri de origine naturală sau sintetică, cu punct de topire scăzut (40 ... 60°C) încărcate cu particule dintr-o polipeptidă, de exemplu, un hormon de creștere. Dacă aceste compoziții sunt injectate la bovine, hormonul de creștere se va dizolva în mod întârziat prin acoperirea cu stratul de grăsime sau ceară, ceea ce antrenează o prelungire a prezenței sale în organismul animal, antrenând o sporire a creșterii sau a lactației. Aceste microsfere au tendința de a se înmuia și a se deforma, de a se aglutina sau de a se lipi între ele dacă temperatura ambiantă este ridicată, mai ales în țările tropicale, (40 ... 60°C), ceea ce poate antrena probleme de manipulare sau de conservare.
Dat fiind că proporția de polipeptidă activă în particulă este limitată, în practică la 30 ... 40 %, injecția acestor particule mai prezintă și inconvenientul de a injecta în organism o cantitate de substanță-suport străină acestui organism (ceară de albine, grăsime de origine vegetală, minerală, sau sintetică, etc) cel puțin de ordinul a 1,5 ... 3 ori mai mare decât cantitatea de substanță activă.
Tehnologii de acoperire, respectiv glasare sau de microîncapsulare sunt cunoscute și utilizate. Microcapsulele astfel formate conțin adesea particule centrale de mărime diferită, sau sunt fără particule centrale.
Astfel, se cunosc procedee pentru aducerea unui produs solid sub formă de microsfere, prin abraziune mecanică. Alte procedee utilizează, de exemplu, aducerea în suspensie a produsului în stare topită sub formă de micropicături, sub agitație, într-un vector lichid cu care produsul menționat este nemiscibil, urmată de solidificarea produsului menționat.
Din stadiul anterior al tehnicii este cunoscută injecția de microbile de sticlă încărcate radioactiv într-un corp, de ex. în ficat, pentru tratarea locală a unei tumori canceroase. Prezența remanentă a unor astfel de bile, după tratament, nu se justifică decât în cazuri grave.
Eliminarea substanței suport prin căile metabolice fiziologice poate fi dificilă. O astfel de substanță este acceptabilă pentru o administrare orală (și o eliminare prin căile digestive) dar mult mai puțin pentrtu o administrare parenterală în medicina umană.
Pe de altă parte s-au utilizat hormoni steroizi ca mijloc de contracepție, sub formă de implanturi subcutanate. Aceste implanturi cu o lungime de 0,5 până la 2 cm pot fi fabricate prin topire și formarea hormonului în stare topită, pur sau amestecat cu un purtător lipoidic. Aceste metode de fabricație sunt descrise în literatura de specialitate. Durata de acțiune a acestor implanturi deși poate depăși un an, din contră, acest sistem este incomod pentru durata de acțiune dorită de numai câteva săptămâni. Această metodă necesită punerea la locul respectiv prin incizie chirurgicală sau prin ac de puncție și eventual scoaterea prin excizie.
Problema pe care o rezolvă invenția de față este de a furniza formulări cu eliberare întârziată pentru administrarea parenterală, la om sau la mamifere, care permit o eliberare controlată a substanțelor farmacologic active fără a prezenta inconvenientele suspensiilor de particule din stadiul tehnic anterior.
Această problemă este rezolvată grație unui procedeu constând din punerea substanței menționate sub formă de microsfere solide neporoase cu un diametru de ordinul micronilor cuprinzând cel puțin o substanță farmaceutic activă conținută într-o structură sferică formată din cel puțin o substanță-suport farmacologic inactivă. Substanța suport menționată, ce formează structura sferică fiind în mod natural prezentă în organismul mamiferului menționat, fiind stabilă în stare solidă până la o temperatură de cel puțin 60° C și în mediul fiziologic al mamiferului menționat, cinetica de dizolvare a substanței suport în organismul mamiferului receptor fiind mai lentă decât cinetica de eliberare a substanței active în acest organism. Separarea microsferelor menționate în fracțiuni calibrate, conform diametrului lor, și grație utilizării acestor fracțiuni pentru fabricarea unei formulări destinate administrării parenterale prin injecție, duc la rezolvarea problemei tehnice.
Microsferele medicamentoase, conform invenției, se caracterizează prin aceea că se prezintă sub formă solidă, neporoasă, cu diametru cuprins între 5 și 300 pm, de preferință între 10 și 100 pm, și sunt constituite dintr-o substanță farmaceutic activă ce poate fi aleasă din substanțele ce acționează asupra sistemului nervos central ca tranchilizante, antiparkinsoniene, anticonvulsivante, narcotice, asupra sistemului neuro4 vegetativ ca și cele care acționează ca vasodilatatoare, antihistaminice, analgeziceantipiretice, hormoni, anticoncepționale, și o substanță suport ce poate fi aleasă dintre colesterol, acid glicocolic, coprosterol și esterii colesterolului, prezentă în mod natural în organismul receptor, stabilă în stare solidă până la temperatura de cel puțin 60°C, luate într-un raport în greutate de până la 1:2 și de preferință cuprins între 1:9 și 1:2.
Procedeul de obținere a microsferelor, conform invenției, constă în aceea că se dispersează substanța activă în substanța suport și amestecul este topit la o temperatură cuprinsă între 130 și 190°C, funcție de natura substanței active care intră în compoziție, într-o atmosferă de azot, apoi amestecul topit este pulverizat sub presiunea curentului de azot, cuprinsă între 100 și 200g/cm3, sub forma unei cețe de picături, se congelează în atmosferă de gaz rece între - 15 și - 50°C, ceea ce permite picăturilor mici să cristalizeze sub formă de microsfere neporoase, solide, care se recuperează în cicloane și se selecționează în mediu apos și apoi prin cernere, conform granulometriei, în funcțiuni granulometrice în așa fel, încât mai mult decât 70% din acestea au diametrul cuprins între 70 și 130% din diametrul precizat pentru acestea.
Preparatul injectabil retard cu microsfere, conform invenției, se caracterizează prin aceea că este constituit din microsfere având colesterol ca substanță suport și o substanță activă aleasă dintre: LORAZEPAM, HALOPERIDOL, DIAZEPAM, BIPERIDEN, TRIHEXIFENIDIL HCI, CLONAZEPAM, MORFINA BAZA, METOCLOPRAMIDA, MALEATUL DE ACEPROMAZINA, DOMPERIDONA, VINCAMINA, NILIDRINA, FLUNARIZINA, PIZOTIFEN, DIHIDROERGOTAMINA, BROMHIDRATUL, FENOTEROLUL, TOLBUTEROLUL, CLENBUTEROLUL, SALBUTAMOLUL, ASTEMIZOLUL, MALEATUL DE CLORFENAMINA, AZATADINA, FAMOTIDINA, DEXAMETAZONA, BETAMETAZONA, 176e/a-ESTRADIOL, INDOMETACIN și NAPROXEN, suspendate într-un mediu farmaceutic acceptabil. în mod particular, preparatul injectabil retard poate fi un anticoncepțional pentru administrare lunară, ce este constituit din microsfere calibrate de tip estradiol în structura colesterolului într-un raport în greutate de 1:9 și se prezintă sub forma unei suspensii într-un vehicol acceptabil farmaceutic.
Față de suspensiile de principii active pure sub formă de particule neregulate cunoscute în stadiul anterior al tehnicii, microsferele, conform invenției de față, au avantajul de a avea o tendință de aglutinare mai mică și de a trece mai ușor printr-un ac hipodermic. Pe de altă parte, microsferele pot fi triate și separate într-un fel mai fin și mai fiabil în funcție de mărimea lor, decât particulele de formă neregulată.
Forma galenică, confonn invenției de față, prezintă avantajul că se poate realiza sub formă de pulbere de microsfere în flacoanefiole, gata de a fi puse în suspensie, sau sub formă de suspensii deja preparate, condiționate în fiole injectabile, sau direct în seringi, gata de a fi administrate în medicina umană sau veterinară.
Prin stabile în stare solidă, până la 60° C, trebuie să se înțeleagă nu numai că microsferele nu se topesc, ci și că ele nu se moaie și nu se aglutinează.
Prin stabil în stare solidă, în sensul invenției de față, nu trebuie să se înțeleagă stabilitatea nedefinită pe care ar prezenta-o, de exemplu, o microsferă de sticlă, dar suficient de stabil pentru ca ordinul de mărime a duratei de viață în organism (dispariția sferelor operându-se prin simplă dezvoltare lentă sau prin atac chimic metabolic) să nu fie inferior duratei de acțiune dorite a medicamentului, în alți termeni, cinetica de dizolvare a substanței suport în organismul mamiferului receptor trebuie să fie mai lentă decât cinetica de eliberare a substanței active în același organism.
Dacă se utilizează un procedeu de pulverizare-congelare pentru fabricarea de microsfere, substanța suport trebuie să fie chimic stabilă la temperatură ei de topire, ca și în stare topită, în cel puțin un domeniu de temperatură suficient pentru această operație.
Viteza de dizolvare a unei microsfere într-un mediu de dizolvare dat este funcție de raza sferei (ținând cont de relațiile legând volumul, suprafața și raza unei sfere). Confonn unui aspect al invenției de față, microsferele solide neporoase permit o cunoaștere precisă a relației masă-suprafață a particulelor și deci, grație unei selecții a dimensiunilor microsferelor, adică a razei sau a repatizării razelor, se ajunge la stăpânirea unui parametru de control al proporției de eliberare a principiului activ sau a principiilor active administrate.
Viteza de dizolvare a principiilor active depinde în aceeași măsură de structura microsferei, și în special de accesibilitatea interiorului său pentru solvent O substanță inactivă luând, de exemplu, structura unui gel în mediu fiziologic (de exemplu, o fracțiune de colagen) nu provoacă decât o întârziere slabă în eliberarea substanțelor active, pe când o substanță având o structură hidrofobă compactă furnizează un efect întârziat maxim. Conform unui alt aspect al invenției de față, selecția moleculei determinând și structurând microsfera, permite să se obțină o eliberare a principiilor active întârziată, variind de la câteva ore până la mai multe săptămâni.
Dacă substanța farmacologic activă se găsește sub formă de soluție solidă (de exemplu eutectic) în substanța suport sau de suspensie practic omogenă de particule dispersate mici ( de ex. coloide) prin raport față de diametrul microsferei (10 ... 300 pm), dizolvarea ei este încetinită, în funcție de concentrațiile respective. Dacă substanța activă se găsește sub formă de particule mai mari, acoperite cu un strat exterior a unei substanțe hidrofobe, începutul dizolvării este întârziat. Din motive tehnice de fabricație, mărimea particulelor acoperite este limitată față de diametrul microsferelor: în procedeul de pulverizare/congelare este preferabil să se limiteze mărimea particulelor la 1/10 față de cel a microsferelor. Ajustarea acestor parametrii diferiți permite, conform invenției, un control practic al eliberării principiilor active.
Aceeași precizie de control, evitându-se supradozările sau necesitatea de compensare a sub-dozărilor, permite reducerea cantității totale prevăzute pentru administrarea substanței sau substanțelor biologic active la cantitatea minimă necesară pentru obținerea efectului terapeutic dorit și pentru a diminua astfel riscul de a produce la bolnav efecte secundare nedorite.
O doză injectabilă de 200 mg de microsfere pe fiolă, conținând până la 50 mg de principiu activ, este de considerat ca fiind rațională.
Anumite substanțe de adaos al asocierii pot să nu fie direct active asupra organismului 5 receptor, cel puțin în aplicarea vizată, nici să constituie baza structurii sferice. Asocierea poate conține diverse mijloace farmaceutic acceptabile pentru ameliorarea stabilității sau integrității chimice a substanțelor sau a 10 ansamblului structurii: surfactanți, antioxidanți, antimicrobieni, tampon, etc. în special se poate impune ca fiind utilă reducerea unui punct de topire sau inhibarea unei reacții de descompunere în timpul procedeului de fabricație (de 15 ex. topire-congelare) a microsferelor.
Microsferele sunt suspendate într-un mediu farmaceutic acceptabil pentru a realiza forma galenică injectabilă retard, conform unui alt aspect al invenției. Mediul de suspensie 20 poate fi apa, o soluție sărată, un ulei conținând substanțele tampon, surfactanți, conservanți, utilizați în mod obișnuit în suspensiile injectabile de către farmaciști, sau orice alte substanțe sau combinații care nu afectează 25 integritatea fizică și chimică a substanței în suspensie și care convine organismului care o va primi. Dacă se dorește să se evite o ridicare inițială bruscă a proporției de principiu activ în mediul interior al organismului receptor, se va 30 prefera, în cazul suspensiilor gata de a fi utilizate, utilizarea de vectori lichizi în care principiile active sunt practic insolubile. în cazul substanțelor active parțial solubile în vectorul lichid călduț, dar insolubile la rece, se 35 va prefera, pe plan farmacologic, să se evite formarea de precipitate, numit efectul de caking (formarea de turte), realizând formulări prezentând separat microsferele de pulbere și vectorul lichid care nu se vor 40 amesteca decât în momentul injectării.
în aplicațiile veterinare, în care durata efectului dorit poate fi lungă (de exemplu, perioada de lactație a femelei adulte), se pot utiliza diametre de câteva sute de microni. 45 Dacă se dorește limitarea diametrului acului de seringă pentru confortul pacientului, este bine să se limiteze diametrul microsferelor la 300 μ și mai preferabil la 100 μ. Din contră, pentru durate cu efect foarte scurte(de exemplu, 50 circadiene), diametrul unei microsfere se poate micșora la 5 μ.
Pentru cea mai frecventă dintre aplicațiile din medicină umană (durata acțiunii principiului activ cuprinsă între un ciclu circadian și un ciclu menstrual), este preferabil să se utilizeze microsferele a căror diametru să fie cuprins între 5 și 100 microni, potrivit cu combinațiile dintre substanțele active și substanțele suport.
O șarjă de microsfere grupate conform diametrului lor poate fi realizată din momentul fabricației cu ajutorul procedeelor cunoscute: de exemplu, prin separatoarele ciclonice, prin sitare cu absorbție de aer sau prin sitare în mediu apos. în practică este suficient dacă mai mult de 70% din microsfere au diametrele cuprinse între 70 și 130% dintr-un diametru specificat.
Pentru realizarea microsferelor conform invenției de față, s-a preferat elaborarea unui procedeu care constă din pulverizarea sub presiune și/sau cu ajutorul unui gaz cald (eventual cu vibrații) a substanței suport destinată să constituie sferele, în stare topită, în care s-au dispersat substanțele farmacologic active și care se găsesc fie în stare dizolvată, fie sub formă de particule cu diemsniunea sub 5 μηι, apoi congelarea rapidă a ceței astfel formate. Totuși este dificil să se fabrice microsfere, conținând particule solide acoperite, cu un diametru sub 2 pm printr-un procedeu de pulverizare-congelare.
Substanțele suport, farmacodinamic inactive, conform invenției, sunt cele a căror temperatură de topire este superioară față de circa 70°C și care sunt sau pot să fie făcute termostabile deasupra punctului lor de topire, pentru a putea suporta procedeul de fabricație, care permite realizarea microsferelor stabile (fără înmuieri, aglutinări) la temperaturile ambiante sau medii.
Totuși, în măsura în care principiul activ în suspensie suportă temperaturi ridicate fără descompunere este preferabil, pentru a evita un risc de alterare a microsferelor în momentul unei ridicări accidentale, importante, a temperaturii (transport, conservare), să se aleagă o substanță suport a cărei temperatură de topire este superioară temperaturii de 90’C, pentru a constitui structura microsferei.
Printre substanțele suport preferate, ca substanțe inactive putând intra în structura microsferelor se pot cita:
1. Coprosterol, al cărui punct de topire este 101°C, produs obținut prin metabolizarea sterolului și care participă la formarea steroizilor și a acizilor biliari.
2. Acidul glicocolic, al cărui punct de topire este de 130°C, care face parte din sărurile biliare.
3. Colesterolul, al cărui punct de topire este de 148 ... 149°C, sterol principal la mamifere, prezent aproape în toate țesuturile organismului uman, precum și esterii săi.
La prima vedere este surprinzător să se injecteze colesterol în suspensie de particule sferice unei ființe umane, cunoscând rolul care i se atribuie în anumite boli cardiovasculare, însă în raport cu 5 ... 10 g prezente natural în stare liberă în mediul fiziologic, cele 50 ... 200 mg dintr-o injecție sunt o cantitate mică. în plus, inerția metabolică relativă a sa, permite să fie considerat ca farmacodinamic inactiv la aceste doze. Pe de altă parte, proprietățile sale fizice îl fac să fie o excelentă substanță suport, în cadrul invenției de față.
Substanțele farmacologic active care convin, în mod special, pentru acest sistem galenic sunt cele care sunt solubile (sau reactive) în fluidele biologice și care, chiar dacă tind să se descompună ia temperaturi foarte ridicate, apropiate sau superioare temperaturii lor de topire, rămân fizic și chimic stabile la punctul de topire al substanței inactive care servește ca suport.
Un exemplu este metoclopramida, un antiemetic liber solubil în apă.
Un alt exemplu este morfina-bază, analgezic narcotic, al cărui punct de topire este 254 ... 256°C și care devine fizic și chimic nestabil către 200°C. Morfina (particule de ordinul a 1 pm până la 5 pm, sau mai mici) este dispersată în colesterol lichid (temperatura de topire = 148°C) fără riscul de a se descompune. Amestecul este pulverizat, congelat în microsfere. Sub această formă, morfina poate, de exemplu să fie administrată printr-o injecție pe zi, și anume 50 mg morfină conținută în 200 g microsfere/fiolă (doză foarte variabilă din cauza reacțiilor individuale ale morfinei). Pentru un pacient ambulatoriu, se va prefera adaptarea prezentării (doza și structura sferelor) pentru o injecție la 2 ... 3 zile, sau săptămâni.
Printre substanțele active, solubile în mediul fiziologic, care ar putea fi administrate în stare liberă prezentând un efect întârziat și suficient de stabile la cald pentru a fi încorporate în colesterol, se pot cita :
a) substanțe care acționează asupra sistemului nervos central (tranchilizante ca LORAZEPAM, HALOPERIDOL; antiparkinsoniene ca BIPERIDEN, TRIHEXIFENIDIL HCI; anticonvulsivante ca CLONAZEPAM; narcotice ca MORFINA BAZA) ;
b) asupra sistemului neurovegetativ (antiemetice, ca METOCLOPRAMIDA, MALEATUL DE ACEPROMAZINA, gastrocinetice, ca DOMPERIDONA) ;
c) vasodilatatoare periferice ca VINCAMINA, NILIDRIN HCI, FLUNARIZINA, PIZOTIFENA, DIHIDROERGOT AMINA, sau bronșice ca BROMHIDRAT, FENOTEROL, TOLBUTEROL, CLENBUTEROL, SALBUTAMOL ;
d) antihistaminice (ASTEMIZOL, MALEAT DE CLORFENAMINA, AZATADINA) ;
e) antagonistul receptorilor H2, FAMOTIDINA ;
f) mai mulți steroizi (DEXAMETAZONA, BETAMETAZONA) convin de asemenea.
Dizolvarea unor anumite analgezice, puțin solubile, ca indometacin sau naproxen, poate fi încetinită și mai mult prin încorporarea într-o structură de colesterol (ceea ce permite rărirea injecțiilor, crescând dozele unitare).
Se dau, în continuare, cinci exemple de realizare a invenției, în legătură și cu fig. 1 la 13 care reprezintă :
- fig. 1, arată schema de fabricație a microsferelor de colesterol, conform invenției de față ;
- fig. 2, arată o microfotografie (microscop electronic) a microsferelor de colesterol;
- fig. 3, arată repartiția granulometrică a unei fracțiuni de microsfere de colesterol (diametru mediu 15 (pm) ;
- fig. 4, arată repartiția granulometrică a unei fracțiuni de microsfere de colesterol (diametru mediu 25 pm) ;
- fig. 5, reprezintă un montaj experimental pentru determinarea vitezei de dizolvare a microsferelor ;
- fig.6 și 7 arată profilul de dizolvare al microsferelor (fig.6) al 17-bera-estradiolului pe suport de colesterol, comparat cu profilul de dizolvare al cristalelor de 17-heto-estradiol (fig.7);
- fig.8 și 9 arată profilul de dizolvare al microsferelor de diazepam pe suport de colesterol, în comparație cu profilul de dizolvare al cristalelor de diazepam ;
- fig. 10, arată nivelele plasmatice de diazepam obținute (la iepure) prin injecția respectiv a unei soluții (curba 0), de cristale în suspensie (curba 1) și de microsfere de diazepam/colesterol (curba 2).
Figurile 11, 12, 13, arată nivelurile plasmatice ale 17-£<?riz-estradiolului obținute (la iepure) prin injecția respectiv a unei soluții (curba 0), de cristale în suspensie (curba 1) și de microsfere de 17-beia-estradiol/colesterol (curba 2).
Exemplul 1. Fabricarea microsferelor de colesterol
Se face referință la fig.l. Azot preâncălzit sub presiune este trimis prin tubul de intrare Aj în dispozitivul pulverizator și traversează o zonă de încălzire B termoreglată unde este adus la o temperatură cuprinsă între 160 și 190°C, înainte de a fi admis în pulverizatorul D. Pulverizatorul D este legat printr-o tubulatură la o incintă C încălzită, în care colesterolul este menținut în stare topită (T = 150°C) și sub presiune de azot (intrarea A2). El este antrenat prin curentul de azot și amestecat cu acesta, pentru a fi pulverizat sub formă de ceață prin duza de ieșire a pulverizatorului D și pătrunde în camera de pulverizare-congelare F. Un rezervor E conține azot lichid care se evaporă și pătrunde prin mai multe canale sub formă de gaz ultra-rece, cu viteză mare, în camera de pulverizare-congelare F, unde el întâlnește ceața de colesterol. Picăturile mici, imediat după formarea lor prin pulverizator sunt înconjurate de un curent de gaz glacial care le cristalizează în microsfere și le împiedică să atingă peretele înainte de solidificarea lor totală. Temperatura la ieșire din camera de pulverizare - congelare este cuprinsă între
- 15 și - 50°C. Totalitatea microsferelor produse cu ajutorul acestei camere F are o formă sferică perfectă. La ieșire din acestă cameră F se găsesc două separatoare ciclonice
Gj și G2, montate în serie.
Microsferele sunt recuperate în recipientele colectoare Hj și H2; gazele, la ieșire din cicloane, traversează un filtru purificator I, în care este menținută o mică depresiune față de presiunea care domnește în primul ciclon, cu ajutorul unei pompe. Fig. 2 arată o fracțiune de microsfere de colesterol-recuperate (microfotografie la microscopul electronic).
Microsferele de colesterol, fabricate în condițiile de lucru de mai sus, sunt separate în fracțiuni.
Fig. 3 și 4 arată distribuția granulometrică a fracțiunilor centralizate respectiv la 15 pm și 25 um.
Exemplul 2. Fabricarea microsferelor de 17-beta-estradioli colesterol
Se aplică procedeul din exemplul 1, la un amestec 17-beia-estradiol și colesterol întrun raport de greutate 1:9.
Condiții de lucru :
Topirea : 139°C, în atmosferă de azot
Aspersiunea : prin valvă, cu presiunea aerului de 2,5 Psi (200 g/cm2).
Congelarea : cu aer la - 20°C, sub presiunea de 4 kg/cm2
Recuperarea : prin cicloane
Selectarea : în mediu apos și prin cernere conform granulometriei
Exemplul 3. Fabricarea de microsfere de diazepam/colesterol
Se aplică procedeul din exemplul 1, la un amestec diazepam și colesterol într-un raport în greutate 1:2.
Condiții de lucru:
Topirea : 138°C. în atmosferă de azot
Aspersiunea : prin valvă, cu presiunea aerului de 1,5 Psi (100 g/cm2)
Congelarea : prin aer la -20°C, sub presiunea de 4 kg/cm2
Recuperarea : prin cicloane
Selectarea : în mediu apos prin cernere conform granulometriei
Exemplul 4. Fabricarea de microsfere de cofeină!colesterol
Se aplică procedeul din exemplul 1, la un amestec cofeină și colesterol într-un raport de greutate 1:4 (20:80).
Condiții de lucru:
Topirea : 165°C, în atmosferă de azot
Aspersiunea : prin valvă, cu presiunea aerului de 2,0 Psi (140 g/cm2)
-Congelarea : prin aer la - 20°C, sub
14 presiunea de 4 kg/cm2 Selectarea : în mediu apos și prin
Recuperarea : prin cicloane cernere conform granulometriei
Exemplul 5. Formulări de preparate farmaceutice injectabile retard cu microsfere
Formula nr.l
Microsfere de 17-feeia-estradiol/Colesterol* 25 mg
Polietilenglicol 80020 mg
Carboximetilceluloză sodică........................................................................... 1,66mg
Polisorbat 80..................................................................................................... 2,0mg
Propilparabenă................................................................................................ 0,14mg
NaCl.................................................................................................................. 1,2mg
H2O............................................................... 1ml *echivalenți pentru 2,5 mg de 17-fce/a-estradiol
Formula nr.2
Microsfere de diazepam/colesterol* 33%................................................... 33,3 mg
Polietilenglicol 4000 ....................................................................................... 3,0 mg
NaCl................................................................................................................. 8,5 mg
Alcool benzilic................................................................................................. 9,0 mg
Hidroxid de sodiu sau HC1: suficient pentru pH............................................. 5-6
H2O................................................................................................................... 1 ml * echivalenți pentru 10 mg de diazepam.
S-au realizat analize comparative spec- 25 trofotometrice UV și IR înainte și după formarea de microsfere.
Este necesar să se verifice că în cursul procesului de fuziune -congelare nu intervine nici o degradare chimică a substanțelor, care ar 30 putea modifica noțiunea lor terapeutică. Comparația se face între materia primă (cristale) și microsferele obținute prin topire - congelare, prin analiză spectrofotometrică în UV sau în IR. Graficele înainte și după 35 trebuie să fie întotdeauna suprapozabile în UV și în general în IR. Dacă apar diferențe în curbele de infraroșu, este necesar să se verifice dacă ele nu au fost cauzate printr-un fenomen de polimorfism, recurgând la cromatografia 40 lichidă de înaltă separare cu folosirea de diode. Se poate, de asemenea, recurge la termografie, nu numai pentru o bună conturare a punctelor de topire, dar și pentru a determina dacă apar fenomene endotermice sau exotermice care pot, 45 de asemenea, să exprime modificările structurale sau un polimorfism, susceptibile de a avea un efect asupra procesului de formare a microsferelor, ca și degradările chimice produse prin încălzire. 50
Aparatul utilizat în spectrografie în ultraviolet: Hewlett Packard model 8452A cu aranjament de fotodiode, cu celulă de cuarț având un fascicul de 0,1 cm.
Solvenți: etanol pentru 17-beta-esttadiol și colesterol; HC1 de 0,1 N pentru diazepam.
Rezultatele nu arată nici o urmă de alterare.
Aparatul utilizat în spectrofotometrie în infraroșu: Nicolet 205 FT-IR. Mediu de dispersie: bromură de potasiu.
Cromatograf lichid cu separare mare cu aranjament de diode: marca WATERS, cu Photodiodă (array detector) mod. Waters 990 și N.E.C. Powermate 2 workstation.
Termograf: SHIMADZU DSC - 50 Calormeter și CR4A workstation.
Rezultatele nu arată nici o alterare după punerea în microsfere pentru Π-betaestradio și diazepam.
Montajul experimental pentru efectuarea testelor de dizolvare in vitro este arătat de fig. 5. O celulă de perfuzie 1, conținând eșantionul este alimentată de un rezervor (agitat) de mediu de dizolvare 2; cele două sunt conținute într-o baie de apă 3. Densitatea optică a mediului este înregistrată de un spectrofotometru 4 și mediul este adus în rezervor. O trapă cu bulă 5 și o pompă peristaltică 6 completează circuitul. Testele de dizolvare care urmează arată reproductibilitatea comparată a părților inițiale a curbelor de dizolvare a cristalelor și a microsferelor cu eșantioane identice, sunt puse în funcțiune în paralel cu aceeași pompă peristaltică și măsurate în mod simultan.
granulometrie comparabilă, a unui aceluiași produs. Aparatul utilizat este cel din fig.5. Mai multe (de la 3 la 6) circuite de măsurare (celule de dizolvare și tubulaturi) conținând
- Dizolvarea microsferelor de 17-beta-estradiol/colesterol (1:9) :
Aparatul folosit este cel din fig.5
Mediul de dizolvare utilizat: H2O calitatea HPLC cu 0,01 % Tween 80
Eșantion : 50 mg
Granulometrie : 50 până la 100 μ
Interval de eșantionare: 0,3,6,9,12,24 h
Lungimea de undă a spectrofotometriei: 282 nm
Curbele de dizolvare sunt arătate în fig.6 (microsfere) și 7 (cristale)
- Dizolvarea microsferelor diazepamlcolesterol (1:2):
Aparatul utilizat este cel din fig.5
Mediul de dizolvare utilizat: H2O calitate HPLC cu 0,01 % Tween 80
Eșantion : 50 mg
Granulometrie : 50 până la 100 μ
Interval de eșantionare : 0, 1, 2, 4, 8 h
Lungimea de undă a spectrofotometriei : 286 nm
Curbele de dizolvare sunt arătate în fig. 8 (microsfere) și 9 (cristale)
S-a realizat studiul nivelelor plasmatice 20 ale 17-Z^za-estradiol/colesterolului la ieșire.
Studiul cuprinde evaluarea comparată a efectului asupra nivelelor plasmatice la iepure, produs prin administrarea parenterală a estradiolului sub forma unei soluții uleioase 25 (fig. 11), a unei suspensii apoase de particule de estradiol (fig. 12), și a unei suspensii apoase de microsfere (fig. 13) de estradiol/colesterol (formula nr.l).
La 10 iepuri masculi, de rasă Noua 30 Zeelandă, având o greutate medie de 3,5 kg se administrează o doză unică intramusculară de 5 mg de estradiol.
Intervalul de eșantionare este de 1; 2;
și 24 h timp de 20 zile, apoi la trei zile până 35 la atingerea a 30 zile.
Prizele sunt de 2 ml prin venopuncție, sunt centrifugate apoi păstrate la 20°C, până la analiza lor prin radioimunoanaliză.
S-a realizat și evoluția comparativă a 40 nivelelor plasmatice de diazepam în soluție uleioasă, în suspensie de cristale și în suspensie de microsfere.
Subiecții experimentării: iepuri din rasa Noua Zeelandă, în vârstă de circa 5 luni și 45 câtărind în medie 3,7 kg.
Priza de referință este de 5 ml de sânge prin puncție cardiacă, urmată de administrarea intramusculară de 2 ml din fonnula de testare în membrul inferior drept (formula nr.2). Cristalele care servesc comparației sunt constituite dintr-un amestec 1:2, topit, recongelat și măcinat de diazepam/colesterol.
Prizele de analizat au fost prelevate la intervalul de 30 min timp de 2 h și la intervale de 60 min până la completarea a 6 h. în unele cazuri, în funcție de caracteristicile cinetice ale medicamentului, au existat prize adiționale.
Prize de analizat de 2 ml, prelevate, de asemenea, prin puncție cardiacă, au fost plasate în Vacutainer, s-a adăugat heparină, s-a centrifugat la 3000 rot/min timp de 10 min, apoi plasma separată și congelată se păstrează în criotuburi la 20°C până la analiza lor.
Condiții cromatografice :
Detectarea UV la 220 nm
Coloană Novapack C18 de 10 μ
Faza mobilă: fosfați tampon pH 3,5/acetonitril
59:41 V/V
Flux: l,6ml/min
Standard intern: ibuprofen
Fig. 10 arată evoluția nivelelor plasmatice până la 30 h după injecția obținută, respectiv prin injecția unei soluții uleioase (curba 0) a unei suspensii de microsfere, conform formulei 2 a exemplului 5 (curba 2) și a unei suspensii echivalente de cristale (curba
1). Se constată că utilizarea microsferelor elimină vârful plasmatic inițial.
în rezumat, ansamblul testărilor de mai sus arată că în faza inițială de dizolvare, substanțele farmaceutic active prezintă valori numerice reproductibile și un profil de dizolvare regulat când ele sunt sub formă de eșantioane de microsfere calibrate decât sub formă de particule de formă neregulată. Acest lucru permite calcularea mai precisă a unei doze farmaceutic eficace. în plus, dispariția, sau cel puțin diminuarea puternică a vârfului inițial de dizolvare (în raport cu cristale sau cu particule oarecare) precum și încetinirea și prelungirea globală a fenomenului de dizolvare permite calcularea dozelor unitare destinate spre administrare în intervale de timp mai largi.
Pe de altă parte, rezultatele de mai sus arată că utilizarea acestui tip de structură convine la fel de bine fabricației medicamentelor a căror durată de acțiune este relativ scurtă, câteva ore până la câteva zile (de ex. analgezice) cât și a substanțelor a căror durată de acțiune prevăzută este de mai multe săptămâni. Printre acestea din urmă se poate cita mai ales hormonii sexuali (ca progesteronul și 17-âeia-estradiolul) pentru fabricarea anticoncepționalelor destinate unei injecții lunare sau anticoncepționalelor destinate în special femeii post-partum, cât și pentru fabricarea de medicamente cu durată lungă de acțiune, injectabile, destinate să prevină osteoporoza la femeia în menopauză.
Procedeul de fabricație descris mai sus, structurile sferice și formulările obținute și utilizarea lor pe cale parenterală prin injecție nu sunt bine înțeles limitate la substanțele date în exemplele de mai sus, ci sunt aplicabile la toate substanțele farmacologic active, chimic stabile în timpul micronizării, cu condiția ca modificările farmacocinetice (durată scurtă sau lungă depinzând de diametru, regularizarea profilelor plasmatice), să prezinte un avantaj terapeutic sau de comoditate și ca dozele de administrat să nu depășească un volum rațional. Se poate alege ca mod de administrare injectarea hipodennică, subcutanată, intramusculară, intraarticulară și intrahidiană, conform aplicării avute în vedere.
Claims (7)
1. Microsfere medicamentoase, carac terizate prin aceea că se prezintă sub formă solidă, neporoasă, având un diametru cuprins între 5 și 300 pm, de preferință între 10 și 100 pm și sunt constituite dintr-o substanță farmaceutic activă și o substanță suport prezentă în mod natural în organismul receptor, stabilă în stare solidă până la temperatura de cel puțin 60°C, luate într-un raport în greutate de până la 1:2 și de preferință cuprins între 1:9 și 1:2.
2. Microsfere, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că substanța farmaceutic activă poate fi aleasă dintre substanțele ce acționează asupra sistemului nervos central ca tranchilizante, antiparkinsoniene, anticonvulsivante, narcotice, asupra sistemului neurovegetativ ca și cele care acționează ca vasodilatatoare, antihistaminice, analgezice-antipiretice, hormoni, anticoncepționale.
3. Microsfere, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că substanța suport poate fi aleasă dintre colesterol, acid glicocolic, coprosterol și esterii colesterolului.
4. Procedeu de preparare a microsferelor, prezentate în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se dispersează substanța activă în substanța suport și amestecul este topit la o temperatură cuprinsă între 130 și 190'C, funcție de natura substanței active care intră în compoziție, într-o atmosferă de azot, apoi amestecul topit este pulverizat sub presiunea curentului de azot, cuprinsă între 100 și 200 g/cm3, sub forma unei cețe de picături, se congelează în atmosferă de gaz rece între - 15 și -50°C, ceea ce permite picăturilor mici să cristalizeze sub formă de microsfere neporoase solide, care se recuperează în cicloane și se selecționează în mediu apos și apoi prin cernere confonn granulometriei.
5. Procedeul, confonn revendicării 4, caracterizat prin aceea că, microsferele obținute sunt selecționate în fracțiuni granulometrice în așa fel, încât mai mult decât 70% din acestea au diametrul cuprins între 70 și 130 % din diametrul precizat pentru acestea.
6. Preparat injectabil, retard, cu microsfere, prezentate în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că este constituit din microsfere având ca substanță suport colesterolul și ca substanță activă din punct de vedere farmaceutic o substanță aleasă dintre: LORAZEPAM, HALOPERIDOL, DIAZEPAM,
BIPERIDEN, TRIHEXIFENIDIL HC1, CLONAZEPAM, MORFINA BAZA METOCLOPRAMIDA; MALEATUL DE ACEPROMAZINA, DOMPERIDONA, VINCAMINA, NILIDRINA, FLUNARIZINA, 5 PIZOTIFEN, DIHIDROERGOTAMINA, BROMHIDRATUL, FENOTEROLUL, TOLBUTEROLUL, CLENBUTEROLUL, SALBUTAMOLUL, ASTEMIZOLUL, MALEATUL DE CLORFENAMINA, AZATADINA, 10 FAMOTIDINA, DEXAETAZONA, BETAMETAZONA, 17-beia-ESTRADIOL, INDO20
METACIN și NAPROXEN, într-un mediu farmaceutic acceptabil.
7. Preparat injectabil, retard, cu microsfere, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că în vederea administrării lunare ca anticoncepțional, este constituit din microsfere calibrate de tip estradiol, în structura colesterolului, într-un raport in greutate 1:9, și se prezintă sub forma unei suspensii într-un vehicol farmaceutic acceptabil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007417A FR2663224B1 (fr) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Forme galenique parenterale. |
| PCT/EP1991/001097 WO1991019485A1 (fr) | 1990-06-14 | 1991-06-12 | Forme galenique injectable retardee |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO110198B1 true RO110198B1 (ro) | 1995-11-30 |
Family
ID=9397599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO92-200136A RO110198B1 (ro) | 1990-06-14 | 1991-06-12 | Microsfere medicamentoase, procedeu de obtinere si preparat farmaceutic,injectabil, retard |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5643604A (ro) |
| EP (1) | EP0487674B1 (ro) |
| JP (1) | JP2690398B2 (ro) |
| KR (1) | KR0157438B1 (ro) |
| CN (1) | CN1058608C (ro) |
| AT (1) | ATE117546T1 (ro) |
| AU (1) | AU643540B2 (ro) |
| BG (1) | BG61178B1 (ro) |
| BR (1) | BR9105782A (ro) |
| CA (1) | CA2064861C (ro) |
| CZ (1) | CZ286199B6 (ro) |
| DE (1) | DE69107026T2 (ro) |
| DK (1) | DK0487674T3 (ro) |
| ES (1) | ES2068592T3 (ro) |
| FI (1) | FI107697B (ro) |
| FR (1) | FR2663224B1 (ro) |
| GR (1) | GR3015809T3 (ro) |
| HU (1) | HU219461B (ro) |
| IE (1) | IE69172B1 (ro) |
| IL (1) | IL98458A (ro) |
| NO (2) | NO920576L (ro) |
| NZ (1) | NZ238543A (ro) |
| PH (1) | PH30243A (ro) |
| PL (1) | PL167177B1 (ro) |
| PT (1) | PT97976B (ro) |
| RO (1) | RO110198B1 (ro) |
| RU (1) | RU2095055C1 (ro) |
| SK (1) | SK279867B6 (ro) |
| TN (1) | TNSN91047A1 (ro) |
| TW (1) | TW205511B (ro) |
| UY (1) | UY23239A1 (ro) |
| WO (1) | WO1991019485A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA914549B (ro) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US6416778B1 (en) | 1997-01-24 | 2002-07-09 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration |
| US5993856A (en) * | 1997-01-24 | 1999-11-30 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their administration |
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| GB9819272D0 (en) * | 1998-09-03 | 1998-10-28 | Andaris Ltd | Microparticles |
| CZ20013455A3 (cs) | 1999-03-26 | 2003-02-12 | Pozen Inc. | Vysoce účinné dihydroergotaminové prostředky |
| DE19940795A1 (de) * | 1999-08-27 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Schnellzerfallende Pellets auf der Basis von Chitosan |
| EP1297756B1 (de) * | 2001-09-27 | 2005-02-09 | Cognis Deutschland GmbH & Co. KG | Kugelförmige Sterinzubereitungen, deren Herstellung und Verwendung |
| US20050159439A1 (en) * | 2001-10-24 | 2005-07-21 | Marco Pappagallo | Management of postoperative pain |
| PL370889A1 (en) * | 2001-12-20 | 2005-05-30 | Femmepharma, Inc. | Vaginal delivery of drugs |
| RU2205634C1 (ru) * | 2002-06-18 | 2003-06-10 | Нестерук Владимир Викторович | Лекарственное средство, обладающее противорвотным действием |
| US7655618B2 (en) * | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| WO2004060387A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| EP1578421A4 (en) * | 2003-01-02 | 2009-04-22 | Femmepharma Holding Co Inc | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES AND BREAST CONDITIONS |
| US9173836B2 (en) | 2003-01-02 | 2015-11-03 | FemmeParma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
| OA13307A (en) * | 2003-06-13 | 2007-04-13 | John Claude Savoir | Process for the manufacture of stable shaped particles consisting of estradiol and cholesterol. |
| US7413690B1 (en) | 2003-10-29 | 2008-08-19 | The University Of Mississippi | Process and apparatus for producing spherical pellets using molten solid matrices |
| US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| PL1838716T3 (pl) | 2005-01-05 | 2011-09-30 | Lilly Co Eli | Dihydrat embonianu olanzapiny |
| WO2007072491A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Baskaran Chandrasekar | Sustained release pharmaceutical formulation and treatment of ischemic heart disease by administering the same |
| EP2096923B1 (en) | 2006-11-27 | 2014-01-22 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
| US20080153789A1 (en) * | 2006-12-26 | 2008-06-26 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Topical administration of danazol |
| US20110104289A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-05-05 | Posi Visionary Solutions Llp | Method and pharmaceutical composition for obtaining the plasmatic progesterone levels required for different therapeutic indications |
| RU2395139C1 (ru) * | 2009-04-10 | 2010-07-20 | Российская Федерация, от имени которой выступает Государственная корпорация по атомной энергии "Росатом" | Способ изготовления волновода переменного сечения |
| US20110003000A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Transvaginal Delivery of Drugs |
| UY33103A (es) | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
| ES2566765T3 (es) * | 2010-01-14 | 2016-04-15 | Asarina Pharma Ab | Una composición farmacéutica que contiene 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona con propiedades de almacenamiento y solubilidad mejoradas |
| RU2576236C1 (ru) * | 2014-08-22 | 2016-02-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антибиотиков в агар-агаре |
| RU2577689C1 (ru) * | 2014-08-26 | 2016-03-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антибиотиков в агар-агаре |
| RU2578408C1 (ru) * | 2014-09-10 | 2016-03-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул алкалоидов |
| ITUB20153652A1 (it) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Fatro Spa | Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| DK123067B (da) * | 1970-09-25 | 1972-05-15 | Niro Atomizer As | Fremgangsmåde til behandling af et pulverformigt, fedtholdigt mælkeprodukt. |
| JPS5017525A (ro) * | 1973-06-14 | 1975-02-24 | ||
| US3982537A (en) * | 1974-12-30 | 1976-09-28 | Louis Bucalo | Dynamic implants and method for implanting the same |
| CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| IT1202370B (it) * | 1976-07-12 | 1989-02-09 | Hoffmann La Roche | Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti |
| US4357259A (en) * | 1977-08-01 | 1982-11-02 | Northwestern University | Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres |
| US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
| FR2524312B1 (fr) * | 1982-04-01 | 1985-10-04 | Tech Cuir Centre | Nouvelles formes de micro-encapsulation de substances medicamenteuses par des couches homogenes de collagene natif |
| US4492720A (en) * | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| JPS61174940A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| IL79407A (en) * | 1985-08-01 | 1991-03-10 | Theragenics Corp | System and method for delivering insoluble material into a living body |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| ATE74009T1 (de) * | 1986-08-11 | 1992-04-15 | American Cyanamid Co | Zusammensetzungen zur parenteralen verabreichung und deren verwendung. |
| CA1319886C (en) * | 1987-02-03 | 1993-07-06 | Alberto Ferro | Mixed micelle solutions |
| US4892734A (en) * | 1987-04-06 | 1990-01-09 | Endocon, Inc. | Dispensing paste for forming medicinal pellets |
| WO1988007816A1 (en) * | 1987-04-06 | 1988-10-20 | Endocon, Inc. | Flash flow fused medicinal implants |
| US4748024A (en) | 1987-04-06 | 1988-05-31 | Endocon, Inc. | Flash flow fused medicinal implants |
| AU4369589A (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Abbott Laboratories | Controlled-release delivery device, method for producing device, and method of using device |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| US5085864A (en) * | 1989-10-30 | 1992-02-04 | Abbott Laboratories | Injectable formulation for lipophilic drugs |
| FR2663223B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-12-02 | Af Aplicaciones Far Lab | Forme galenique parenterale. |
-
1990
- 1990-06-14 FR FR9007417A patent/FR2663224B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 IL IL9845891A patent/IL98458A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 BR BR919105782A patent/BR9105782A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-12 DK DK91910873.8T patent/DK0487674T3/da active
- 1991-06-12 ES ES91910873T patent/ES2068592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 KR KR1019920700315A patent/KR0157438B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 WO PCT/EP1991/001097 patent/WO1991019485A1/fr not_active Ceased
- 1991-06-12 JP JP3510713A patent/JP2690398B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 DE DE69107026T patent/DE69107026T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 HU HU9200775A patent/HU219461B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 EP EP91910873A patent/EP0487674B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 RO RO92-200136A patent/RO110198B1/ro unknown
- 1991-06-12 CA CA002064861A patent/CA2064861C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 RU SU915011663A patent/RU2095055C1/ru active
- 1991-06-12 AT AT91910873T patent/ATE117546T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 AU AU80667/91A patent/AU643540B2/en not_active Ceased
- 1991-06-13 SK SK1815-91A patent/SK279867B6/sk unknown
- 1991-06-13 IE IE201891A patent/IE69172B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 CZ CS19911815A patent/CZ286199B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 UY UY23239A patent/UY23239A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 TN TNTNSN91047A patent/TNSN91047A1/fr unknown
- 1991-06-14 NZ NZ238543A patent/NZ238543A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 PT PT97976A patent/PT97976B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 TW TW080104715A patent/TW205511B/zh active
- 1991-06-14 CN CN91104858A patent/CN1058608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 PH PH42634A patent/PH30243A/en unknown
- 1991-06-14 PL PL91290678A patent/PL167177B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 ZA ZA914549A patent/ZA914549B/xx unknown
-
1992
- 1992-02-13 NO NO92920576A patent/NO920576L/no unknown
- 1992-02-13 BG BG95911A patent/BG61178B1/bg unknown
- 1992-02-13 NO NO920576A patent/NO302927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-14 FI FI920661A patent/FI107697B/fi active
-
1993
- 1993-07-14 US US08/094,579 patent/US5643604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-17 GR GR950400939T patent/GR3015809T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO110198B1 (ro) | Microsfere medicamentoase, procedeu de obtinere si preparat farmaceutic,injectabil, retard | |
| CA2085344C (en) | Injectable pharmaceutical composition | |
| US6416739B1 (en) | Microparticles and their therapeutic or diagnostic use | |
| JP2001507357A (ja) | 粘膜送達用の生物活性物質の生物学的利用性を改良するための方法および組成物 | |
| MXPA01002323A (es) | Microparticulas. | |
| NO175519B (no) | Anvendelse av en pulverformet bærer som en bærer for oktreotid for nasal tilförsel |