CZ20013455A3 - Vysoce účinné dihydroergotaminové prostředky - Google Patents
Vysoce účinné dihydroergotaminové prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013455A3 CZ20013455A3 CZ20013455A CZ20013455A CZ20013455A3 CZ 20013455 A3 CZ20013455 A3 CZ 20013455A3 CZ 20013455 A CZ20013455 A CZ 20013455A CZ 20013455 A CZ20013455 A CZ 20013455A CZ 20013455 A3 CZ20013455 A3 CZ 20013455A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dhe
- pharmaceutical composition
- composition
- migraine
- patient
- Prior art date
Links
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 72
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 title claims abstract 20
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 claims abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 40
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 29
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 15
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 13
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 13
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 9
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 2
- 102100025805 Cadherin-1 Human genes 0.000 claims 1
- 101100382253 Homo sapiens CDH1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 abstract description 3
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LUZRJRNZXALNLM-UHFFFAOYSA-N LSM-1639 Chemical compound C1C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940028367 dhe-45 Drugs 0.000 description 23
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 8
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 USP Chemical compound 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011082 depyrogenation Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940009945 migranal Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009461 vacuum packaging Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vysoce výkonný dihydroergotaminový prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících dihydroergotamin (DHE) a způsobů podávání těchto farmaceutických prostředků pacientům, zejména k léčení migrénových bolestí hlavy. Vynález se také týká souprav injekčních stříkaček plněných prostředky DHE.
Dosavadní stav techniky
Dihydroergotamin (DHE) je ergotalkaloid, o kterém se zjistilo, že je účinným lékem při migrénových bolestech hlavy již před 50 lety (Raskin, Neurology 36, str. 995 až 997, 1986; Silberstein a kol., Headache 30 str. 334 až 339, 1990; Saadah, Headache 32, str. 18 až 20, 1992; a Vinner, Headache 33 str. 471 až 475, 1993). V současné době je obchodním produktem jednak injektovatelný produkt (DHE 45H), jednak nosní sprej (MigranalR). DHE se zpravidla podává v podobě intramuskulární nebo intravenosní injekce (Belgrade a kol., Neurology 39, str. 590 až 592, 1989; Vinner, Headache 33, str. 471 až 475, 1993), je však účinný také při subkutanním podávání (Klaper a kol., Headache 32, str. 21 až 23, 1992; Vinner a kol., Arch. Neurol.
53, str. 180 až 184, 1996; a Becker a kol., Headache 36, str. 144 až 148 1996).
Jakkoliv je účinný při léčení migrény, je podávání DHE často doprovázeno vedlejšími účinky, jako je nevolnost, zvracení a bolest hrudníku (Vinner a kol. Arch. Neurol. 53, str. 180 až 184, 1990). Alespoň jeden z vedlejších účinků, nevolnost, se vyskytuje častěji po intravenosním podání než po intramuskulárním nebo nasálním podání. Podává-li se subkutánně v koncentraci pouze 1,5 mM, uvádí se, že DHE způsobuje nevolnost u téměř 16 % ošetřených pacientů (Vinner a kol., Arch. Neurol. 53, str. 80 až 184, 1996). Nová prostředek léku a nový způsob podávání DHE za sníženi jeho nepříznivých vedlejších liči nků by představovala významný pokrok v léčbě migrény.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě pro parenterální podávání obsahující
a) dihydroergotamin (DHE) v množství, které v jedné nebo v několika jednotkových dávkách při podání pacientovi je účinné v léčení symptomů migrénové bolesti hlavy,
b) farmaceuticky přijatelný kapalný nosič, ve kterém je DHE rozpuštěn v koncentraci nejméně 2,9 mM.
Vynález je založen na poznatku, že profil vedlejích účinků DHE může být neočekávaně zlepšen, je-li droga podávána pacientům v nové, vysoce výkonné formě. Kromě toho se zjistilo, že zvýší-li se koncentrace DHE v prostředcích z 1,5 mM (což je koncentrace v obchodně dostupných injektovatelných prostředcích) na 2,9 mM nebo více, vedlejší účinky, jako nevolnost, se sníží i když celkové množství podaného DHE zůstane konstantní.
Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku ve formě jednotkové dávky obsahující DHE rozpuštěný ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči. Koncentrace DHE musí být alespoň 2,9 mM a jednotková dávka by měla obsahovat dostatečné množství k symptomatickému léčení migrénové bolesti hlavy při podání pacientovi. To znamená, že musí být podáno dostatek drogy k významnému snížení nebo vymizení bolesti související s migrénou. K uchování účinnosti drogy, je třeba vykonat opatření k zabránění oxidaci drogy. Toho se dá s výhodou dosáhnout rozpuštěním dostatečného množsatví oxidu uhličitého a nebo sloučenin dusíku ke zpomalení oxidačního odbourávání a/nebo začleněním jednoho nebo několika antioxidantů. Ačkoli může být jakákoli sůl DHE účinně použita v prostředcích, je výhodnější dihydroergotaminmesylát v koncentraci 2 mg/ml. Typický příklad prostředku může obsahovat 2 mg/ml DHE v nosiči obsahujícím glycerin v bezvodém alkoholu ve sterilní injekční vodě s hodnotou pH nastavenou na 3,6 kyselinou methansulionovou nebo hydroxidem sodným. Popřípadě mohou být do farmaceutických prostředků také začleněna jiná činidla. Například se může rychlost, kterou se DHE dostane do krevního řečiště pacienta nastavit začleněním do prostředku vasodilatátorů nebo podpůrců absorpce (například kofeinu) do prostředku.
Vynález se týká také způsobu léčení pacienta se symptomy spojenými s migrénovou bolestí hlavy podáváním jedné nebo několika dávek shora popsaného farmaceutického prostředku. Prostředky obsahují s výhodou dihydroergotaminmesylát a dostatek rozpuštěného oxidu uhličitého a/nebo dusíku ke zpomalení oxidačního odbourání. K dosažení většího zlepšení profilu účinků se dává přednost subkutánnímu injektování, použít se však dá i jiných způsobů podání. Celková dávka DHE, podaná pacientovi se záchvatem migrény, je obecně 0,5 až 5,0 mg. Označení záchvat migrény se týká časového úseku těsně před migrénovou bolestí hlavy a trvajícího přibližně po následujících 24 hodin. Jelikož bolest hlavy se může vracet, může být nutno podat druhou terapeutickou dávku drogy během tohoto časového úseku.
Vynález se také týká způsobu přípravy terapeutické soupravy, ve které je jednotková dávka shora popsaného složení provedena a použita k předběžnému naplnění injekční stříkačky. Označením předběžně naplněnou injekční stříkačkou se míní naplnění farmaceutickým prostředkem pro časový úsek nejdéle 24 hodin před podáním pacientovi. Ve výhodném provedení jsou předběžně naplněné injekční stříkačky uzavřeny v neprůsvitném utěsněném obalu, ze kterého byl vytěsněn kyslík například oxidem uhličitým nebo dusíkem. Kromě toho se vynález týká také samotných terapeutických souprav.
Překvapujícím objevem je, že kofein zvyšuje rozpustnost
DHE ve vodných prostředcích. Výsledkem je, že lze získat prostředky obsahující DHE v koncentracích větších než 4,5 nebo 6 mM pro podávání pacientům. Kofein je, jak se zdá, nejúčinnější, je-li obsažen v prostředcích přibližně ve hmotnostním poměru k DHE 0,1=1 až 10:1. Kromě toho jsou určité náznaky ze studií zvířat, že kofein ve vysokých koncentracích k DHE, například 10:1, zlepšuje absorpční vlastnosti, například více konsistentní dobu absorpce.
Na základě těchto poznatků se vynález týká farmaceutického prostředku v jednotkové dávce obsahující a) DHE v množství takovém, že jedna nebo několik jednotkových dávek jsou účinné při podání pacientovi v symptomatickém léčení migrénové bolesti hlavy, b) farmaceuticky přijatelný tekutý nosič, ve kterém je DHE rozpuštěn v koncentraci nejméně 2,9 mM a c) kofein ve hmotnostním poměru k DHE 0,1=1 až 10:1. Nejvýhodnější provedení obsahuje kofein ve hmotnostním poměru 1=1. Ke zpomalení rychlosti oxidačního odbourávání prostředku může být v prostředcích rozpuštěn oxid uhličitý a/nebo dusík a může být přidán jeden nebo několik antioxidantů. Může být použito jakékoli soli DHE, avšak přednost se dává mesylátové soli.
Prostředků, obsahujících kofein, se může používat způsobem symptomatického léčení pacientů trpících migrénovou bolestí hlavy. S výhodou se prostředky podávají subkutánní injekcí a obecně dostanou pacienti plnou dávku 0,5 až 5,0 mg na migrénový záchvat. Prostředků může tedy být používáno k přípravě terapeutické soupravy, ve které je jednotková dávka obsažena v předem naplněné injekční stříkačce. Podle vynálezu mohou být předem plněné injekční stříkačky uzavřeny v neprůsvitném utěsněném obalu, ze kterého byl kyslík vytěsněn. Vynález se týká nejenom těchto procesů výroby terapeutických souprav, ale i souprav samotných.
Vynález se rovněž týká zlepšených farmaceutických prostředků a léčebných způsobů zahrnujících kombinaci DHE při vysokých koncentracích a kofeinu. Vjednotkové dávce farmaceutických prostředků znamená zlepšení koncentrace DHE alespoň 2 mg/ ml, postačující obsah oxidu uhličitého a/nebo dusíku ke zpomalení odbourávání kyslíkem a obsah kofeinu k DHE 0,1=1 až 10=1. Použití tohoto prostředku vede ke zlepšení způsobu symtomatického léčení pacientů trpících migrénovým záchvatem nebo majících sklon k vyvinutí takového záchvatu.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je průběžný diagram výroby 6 litrů farmaceutického prostředku s DHE. Jednotková dávka prostředek obsahuje 2 mg dihydroergotaninmesylátu, USP, v 1,0 ml glycerinu, USP, ethylalkohol, USP a injekční vodu, USP, s hodnotou pH vody upravenou na 3,6±0,2 O,1M methansulfonovou kyselinou a 0,1 M hydroxidem sodným, NF Ckonečná koncentrace DHE=2,9 mM). Celkovým sterilně zfiltrovaným roztokem se nechá probublávat sterilně čištěný dusík. Roztok se může plnit bud' do injekčních stříkaček na jedno použití, nebo do ampulí 1,0 ml USP typu I za aseptických podmínek plnění.
Vysvětlení značek na schéma:
= glycerinu, USP, 900 g, = ethylalkohol, USP, 450 g = injekční voda, USP, 3500 g = DHE, USP 12 g
I = míšení k dispergaci
II = míšení k rozpuštění
III = nastvení hodnoty pH na 3,6±0,2 0,lM methansulfonovou kyselinou a 0,1 M hydroxidem sodným, NF
IV = q.s. na celkem 6,131 g injekční vodou
V
VI = zjištění hodnoty pH a popřípadě nastvení hodnoty pH na
3,6±0,2
VII = filtrace filtrem s otvory 0,22 um
VIII = pročištění filtrovaným dusíkem
IX = plnění v dusíku a uzavření o
X = uchovávání filtrovaného roztoku při teplotě 2 až 8 C.
Na obr. 2 jsou znázorněny střední koncentrace DHE v plasmě, získané při pokusech popsaných v příkladu 2. Plné trojúhelníčky « 1 mg prostředku A-2 C2 mg/ml, 2,9 uiM)sc; plné čtverečky = 1 mg vzorce A-l (1 mg/ml, 1,5 mM) sc; prázdné čtverečky « 1 mg prostředku E-2C2mg/ml) sc; prázdné kroužky = 1 mg prostředku E-l (1 mg/ml) sc; a plné hvězdičky = 1 mg DHE 45R im.
Na ose x je čas v minutách, na ose y je koncentrace plasmy DHE Cmg/ml).
Na obr. 3 jsou střední koncentrace DHE pro pokus popsaný v příkladu 3. Prázdné kroužky - 1,0 mg DHE 45R im Cl mg/ml, 1,5 mM), plné čtverečky® 1,2 mg MT 300 sec C2 mg/ml, 2,9 mM). Na ose x je čas v hodinách po dávkování, na ose y je koncentrace plasmy DHE Cmg/ml).
Migrénou podle definice společností Internátional Headache Society je v USA postihováno nejméně 18 milionů žen a 5,6 milionů mužů. Ačkoli je známo, že DHE je účinným lékem proti migréně, je jeho význam omezován sklonem vytvářet nepřijatelné vedlejší účinky, obzvláště nevolnosti. Tento vynález je založen na poznatku nové prostředek DHE, která, když je podávána pacientovi s migrénou, si zachovává svou účinnost, avšak snižuje pozorované vedlejší účinky. Kromě toho, že je zaměřen na zlepšenou formulaci drogy, zahrnuje vynález také způsoby použití prostředku, stejně jako soupravu, která má usnadnit pohodlnější použití prostředků v klinické praxi.
ft. Prostředek DHE
Byl vyvinut prostředek, ve kterém je DHE rozpuštěn ve farmaceuticky přijatelné kapalině v koncentraci nejméně 2,9 mM. DHE může být do prostředků zaeleněn v jakékoli chemické formě a může se podávat pacientům buď jako volná zásada nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl. Nejvýhodnější prostředek obsahuje dihydroergotaminmesylát a kofein v hmotnostním poměru
Ι-l.
Roztok se může připravit s použitím vody nebo fyziologicky přijatelných organických rozpouštědel, jako jsou ethamol, 1,2-propylenglykol, polyglykoly, dimethylsulfoxid, mastné alkoholy, triglyceridy a parciální estery glycerinu. Přednost se dává parenterálním prostředkům, které mohou obsahovat sterilní isotonickou solanku, vodu, 1,3-butandiol, ethanol, 1,2-propylenglykol, polyglykoly smísené s vodou, a Ringerův roztok. Ve všech případech se může prostředek připravit způsoby, které jsou v oboru standardní (viz např. Remington s Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, vydavatel R. Oslo, Easton, PftA (1980). K zabránění oxidačnímu odbourávání DHE, mohou se přípávy konat v prostředí neoxidačního plynu, například dusíku a/nebo oxidu uhličitého. Popřípadě je možno do připravované drogy začlenit farmaceuticky přijatelné antioxidanty. Složky, obsažené ve většině výhodných prostředků DHE, jsou uvedeny v tabulce I a způsob jejich výroby ve velkém měřítku je popsán v příkladu 1.
Tabulka I
Složka | Množství na jednotkovou dávku | Množství na 6-1itrovou šarži |
dihydroergotaminmesylát,USP | 2,0 mg | 12,00 g |
glycerin, USP | 150,0 mg | 900,0 g |
ethylakohol 100%, USP | 75,0 mg | 450,0 g |
hydroxid sodný, NF | zanedbáte1né1 2 | zanedbáte1né2 |
kyselina methansulfonová | zanedbáte1né2 | zanedbáte1né2 |
voda pro injektování, USP | do 1,0 ml | do 6,161 g3 |
1 dusík a/nebo oxid uhličitý 2 k nastavení hodnoty pH na sulonové kyseliny nebo 0,1 3 při váhovém formulování je je použit během plnicích operací 3,6±0,2 je použito 0,1 M methanM hydroxidu sodného použito hustoty 1,0268 k výpočtu φ φφ • φ ·φ — Q Λ ··
Ο φ φφφ · •φ • φ φ · φ konečné hmotnosti zásobního roztoku.
B. Způsob léčení
Celkovou dávkou DHE, podanou pacientovi, má být nejméně množství potřebné ke snížení nebo odstranění bolesti související s migrénou. Jednotková dávka je přibližně 1 mg. Dávka se může opakovat, jestliže bolest nepoleví, nebo jestliže se bolest hlavy obnoví. Zpravidla je celková dávka, podaná pacientovi během migrénové příhody, 0,5 mg až 5,0 mg. Tyto údaje jsou pouze vodítkem a mohou být nastaveny pro individuálního pacienta podle klinického stavu a způsoby známými v oboru.
Ačkoli se počet pacientů, u kterých se projevily vedlejší účinky, snížil při prostředcích podle vynálezu ve srovnání s prostředky, obsahujícími nižší <1,5 mM) koncentraci DHE, dá se očekávat, že se přesto vyskytnou. Podle toho by se měla obecně používat nejnižší dávka vedoucí k úlevě bolet! hlavy. Například může pacientovi v počáteční snaze o zmírnění bolesti být podána dávka 0,5 mg subkutánně. Pokud se ukáže, že to nestačí, může se podání opakovat. Jakmile se zjistí účinná dávka pro daného pacienta, může se opakovat při následujících záchvatech migrény. Obecně se očekává, že dávka 1 mg by měla stačit k úlevě bolesti hlavy u většiny pacientů, aniž vyvolá nežádaoucí vedlejší účinky. Prostředky se nemají podávat v kombinaci s vasokonstriktory, beta-blokátory nebo makrolidovými antibiotiky.
V nejvýhodnějším provedení vynálezu se DHE podává subkutánně. Jsou však možné alternativní cesty podání, ve kterých není droga okamžitě biologicky dostupná a je místo toho progresivně absorbována do pacientova krevního řečiště. K těmto alternativám se počítá intramuskulární uvolňování a použít lze nasální, transdermální, intrakutánní nebo ústní podání nebo podání pod jazyk. Specickými formami dávkování, kterých lze použít, jsou spreje, kožní náplasti, parenterální a prostředky • ·· · ·· ·· ···· · · · ti · · « — Q t_ · · ··· · ·
-^ · · · · · · · · · « · ··· ·· ··· ·· ·« ··· s opožděným uvolňováním. Všechny formy podávání se mohou připravovat způsoby známými v oboru (viz například Remington s Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, vydavatel A.Oslo, Easton, PA, 1981). DHE se může podávat buď jako samostatná účinná látka nebo v kombinaci s jinými terapeuticky aktivními látkami.
C. Balení
Shora popsané prostředky s DHE mohou být plněny do ampulí nebo jiných vhodných obalů, s výhodou se však poskytují ve formě předem plněných injekčních stříkaček pro podávání samotnými pacienty bez autoinjetoru nebo s ním. Každá injekční stříkačka obsahuje typicky jednu dávku DHE. Například může injekční stříkačka obsahovat 1,0 ml 2 mg/ml shora připraveného prostředku. K zabránění oxidačnímu odbourávání drogy, mají být injekční stříkačky plněny v prostředí inertního plynu, dusíku a/nebo oxidu uhličitého. Také je výhodné, jsou-li injekční stříkačky baleny v utěsněných obalech, ze kterých byl kyslík vyčerpán. Toho se dá dosáhnout vakuovým balením injekčních stříkaček nebo vytěsněním kyslíku dusíkem a/nebo oxidem uhličitým. Použije-li se inertního plynu k vytěsnění kyslíku, má být obal poměrně nepropustný pro difúzi po uzavření. Také má být obal s výhodou neprůsvitný obyčejným světlem. Standardní způsoby plnění a balení injekčních stříkaček jsou v oboru dobře známy a může se jich používat ve spojení s vynálezem.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba prostředků
Na obr. 1 je vyznačen postup výroby 6 litrů (přibližně 6000 ampulí nebo předem plněných injekčních stříkaček). K pro-
vedení vyznačeného procesu jsou nutné následující kroky:
Ca) depyrogenace skleněných ampulí použitých k plnění,
Cb) zavedení 900,0 g glycerinu, USP, do vhodného kontejneru,
Cc) přidání 450,0 g ethylalkoholu 100%, USP, do kontejneru,
Cd) přidání přibližně 3 500 g injekční vody, USP, do kontejneru;
Ce) míšení až do získání disperze. Během míšení vytěsňování filtrovaným dusíkem, NF;
Cf) k ochraně kontejneru před světlem přidat 12,00 g dihydroergotaminmesylátu, USP, do glycerinu, ethylalkoholu a vody a míchat do rozpuštění; pokračovat ve vytěsňování filtrovaným dusíkem, NF, za míchání;
Cg) zjistit pH roztoku a nastavit ho 0,1 M methansulfonovou kyselinou nebo 0,1 M hydroxidem sodným podle potřeby na hodnotu 3,6±0»2;
Ch) přidání potřebného množství vody do 6,161 g a míchat za vytěsňování filtrovaným dusíkem,NF;
Ci) zjistit pH roztoku a nastavit ho 0,1 M methansulfonovou kyselinou nebo 0,1 M hydroxidem sodným podle potřeby na hodnotu 3,6±O,2;
(j) sterilní filtrace celého roztoku sterilním filtrem 0,22 um ke konci filtrace provést test bubble point Cspecifikace 310,5 kPa);
Ck) probublávání celého roztoku filtrovaným dusíkem, NF;
Cl) propláchování prostoru nad celým roztokem filtrovaným dusíkem, NF, během plnění;
Cm) naplnění sterilní 1 ml ampule 1,13 g±0,02 g roztoku;
Cn) uzavření každé ampule nad plamenem;
Ci) chránit před světlem.
Příklad 2
Účinnost, snášenlivost a farmakokinetiká formulací DHE
Účelem pokusů pojednávaných v tomto příkladu je porovnat lokální snášenlivost a absorpční kinetiku pokusných prostředků • ·· ·· · ♦ · ♦ ♦ ♦· · ♦ ♦ · ··
XX·-· · ·'·**· ^*9 ··· · 9 9 · · β · 9 • · ····»· ·♦· ·· ··· ♦· ·· ·♦·
DHE (označených jako “MT 300) a obchodně dostupných jako DHE 45R. Vodné a ethanol/glycerin/vodné prostředky se testují v koncentracích 1 mg/ml (1,5 mM) a 2 mg/ml (2,9 mM). Pokus se označuje jako statistická, otevřeně značená tříperiodová nekompletní studie čtyř různých ošetření MT300, DHE 45B a placebem. V počátečním protokolu se podávají individuální dávky DHE vždy 1 mg a placebo nezávisle na formulaci prostředku subkutánně do horní části paže a DHE 45R se podává intramuskulárně do deltového svalu. Vyhodnocení bezpečnosti zahrnuje posudek případů klinické adverse během studie a klinické posudky po každé dávce- Subjekty se vyhodnocují také z hlediska jakýchkoli dráždivých účinků různých formulací.
Studie se zúčastnilo 18 jedinců a 16 z nich studii ukončilo. Jedinci se rozdělí do tří skupin a každý jedinec je podroben třem ošetřením. Trvání každé periody ošetření je jeden den následující po vymývací periodě stejné délky. Sériové vzorky krve pro farmakokinetické analysy se shromáždí 6 hodin po každé dávce. Alespoň 2 ošetření každého jedince je MT300. Dávkovači režimy tří skupin jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Skupina 1 (n=6) Skupina 2 (11=7)^ | Skupina 3 (n=5) |
prostředek A-l=vodný prostředek A-2=vodný | prostředek E-2:et- |
DHE, 1 mg/ml sc DHE, 2 mg/ml sc | hanol/glycerin/voda |
DHE 2 mg/ml sc | |
vodné placebo prostředek A-l=vodný | DHE 45R im |
DHE, 1 mg/ml sc prostředek E-l=ethanol prostředek E-2=ethanol prostředek A-2=
glycerin/voda DHE | glycerin/voda DHE | vodný DHE |
1 mg/ml sc | 2 mg/ml sc | 2 mg/ml sc |
* Jeden jedinec vypadl ze studie po první dávce a jeden po druhé dávce.
Výsledky - exposice
Tříperiodového testu vstoupilo 18 jedinců. Vzhledem k omezené velikosti vzorku a celkové konstrukce jsou zkombinovány všechny prostředky MT 300 pro účely popsání exposice a snášenlivosti. Jak vyplývá z tabulky III, dostalo 18 jedinců ošetřených v tomto testu 40 dávek MT 300, 5 dávek DHE 45R a 6 dávek placeba.
Tabulka III
MT 300 | DHE 45R | Placebo | |
Celkový počet jedinců vystavených jednotk. dávkám | 18 | 5 | 6 |
Celkový počet podaných | 40 | 5 | 6 |
jednotkových dávek
Výsledky - snášenlivost
Při testu se nevyskytly žádné závažné nepříznivé příhody. Dva jedinci opustili skupinu pro obtíže při odběru krve potřebné pro farmakokinetické vzorky. Nírnou bolest v místě injekce pociťuje jeden jedinec po podání MT 300 a dva z 5 pacientů na DHE 45R. Žádný nepociťuje více než mírnou bolest.
Větší výskyt bolesti u DHE 45R může souviset s intramuskulárním podáním. Reakce v injektovaném místě mají malý klinický význam. Nepříznivé jevy jsou převážně mírné a celkově jsou dávky MT 300 snášeny lépe než dávky DHE 45R.
9 • 9 9 99
9 9· ♦ · 9·
9 9 99
9 99
Výsledky - farmakokinetiká
Střední profily koncentrace plasma DHE-čas po subkutánním podání 1 mg/ml Cl,5 mM) Cjak s vodným nosičem tak s nosičem ethanol/glycerin/voda) vykazují poněkud nižší píky hladiny plasmy ve srovnání s intramuskulární injekcí 1 mg DHE Cobr. 2). Tyto výsledky naznačují, že absorpce DHE je méně rychlá než po DHE 45R.
Na rozdíl od toho střední píky koncentrace DHE po subkutánním podání obou prostředků 2 mg/ ml <2,9 mM) MT 300 jsou přibližně o 40 až 50 % nižší než po 1 mg/ml (1,5 mM) MT 300 nebo im DHE 45R. Zdá se tedy, že nosiče neovlivňují absorpci DHE, zatímco koncentrace DHE ve prostředcích mají účinek. Rozdíl v rychlosti absorpce po subkutánním podání formulací MT 300, 2 mg/ml může být výsledkem lokální žllné konstrikce působením vysoké koncentrace DHE a/nebo menšího povrchu pro difúzi DHE související s menším podaným objemem (0,5 ml vůči 1 ml).
Příklad 3
Přímé porovnání snášenlivosti a farmakokinetiky
Studie popsaná v příkladu 2 používá neúplné konstrukce.
Tento protokol je pozměněn k poskytnutí přímého porovnání snášenlivosti a farmakokinetiky 2 mg/ml (1,9 mM) prostředku MT 300 (prostředek A-2) a DHE 45R. Pokus je statistickou, otevřeně značenou dvou periodovou studií dvou skupin porovnávající subkutánní podání 1,2 mg MT 300 a intramuskulární podání 1 mg DHE 45R. Plasmový dihydroergotaminový a 8-hydroxydihydroergotaminová metabolit se měří způsobem LC/MS/MS, s LLOQ 50 pg/ml pro DHE a 8-0H DHE. Sériové krevní vzorky se shromážďují po 72 hodin po dávce. Sedm jedinců z 8 tuto studii dokončilo. Jeden jedinec skupinu opustil vzhledem k potížím při odběru krve. Profil nepříznivých příhod je stejný jako ve studii popsané v příkladu 2.
ΐ4ί λ,: .
··Φ· * * ·· • ♦ t♦ · · ·· • ♦ ·· • 9· ·
Profil střední koncentrace DHE-čas je znázorněn na obr.
3. Tyto údaje potvrzují nižší koncentraci píkfl koncentrace a prodloužený plasmový koncentrační časový profil DHE-čas pozorovaný s prostředky 2 mg/ml (2,9 mM) MT 300 v počátečním protokolu. Vzorkovací 72-hodinová perioda této studie umožňuje porovnání rozsahu exposice pro obě ošetření. Opravená střední dávka nekonečné AUC je 8,23 (±2,04) ng^h/ml pro MT 300 a 9,41 (±1,23) ng^h/ml pro DHE 45R, což znamená, že systemlcká expozice DHE je podobná po int-ramuskulárním podání DHE 45B (1 mg/ ml, 1,5 mM) a subkutánním MT 300 (2 mg/ml, 2,9 mM). Tento poznatek podobnosti biologické dostupnosti jak po intramuskukárním tak po subkutánním podání je konsistentní se zprávou Schrama a kol. (Curr. Ther. Res. 55, str. 1501 až 1508,1994). Po obou způsobech ošetření není zjištěna významná hladina metabolitu 8-OHDHE.
Příklad 4
Celkový profil snášenlivostí
V tabulce IV je souhrn nepříznivých jevů uváděných jedinci, jimž byly podány prostředky s DHE. Nepříznivé jevy se vyskytují u 20 ze 33 ošetřených jedinců testovaných MT 300 a u 8 ze 13 jedinců ošetřených DHE 45R. Analysa dat snášenlivosti MT 300 podle počtu podaných dávek ukazuje poměrně nízký výskyt nevolnosti, jen 8%. Vyšší výskyt nevolnosti ve skupině s DHE 45r dokazuje rozdílnost snášenlivosti obou produktů.
• 99 99
9 9 · ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 * »·· 99 99
Tabulka IV
Profil snášenlivosti jedinců ošetřených DHE1 mg MT 300 1,3 MT 300 2 mgMT 300 ftll MT 300 1 mg DHE 45
(45 | exp.) | (7 exp.) | (8 exp.) | (63 exp.) | (13 exp.) |
nevolnost | 4 | 1 | 0 | 5 (8¾) | 4 (31¾) |
lehká bolest hlavy | í | 1 | 1 | 3 (5¾) | 3 (23¾) |
křeče v nohách | 0 | 3 | 0 | 3 (5¾) | 2 (15¾) |
bolest hlavy | 1 | 0 | 1 | 2 (3¾) | 1 (8¾) |
bolest svalfl/nohou | 3 | 0 | 0 | 3 (5¾) | 2 (15¾) |
zástava srdce2 | 2 | 0 | 0 | 2 (3¾) | 0 |
extremní chlad | 1 | 0 | 0 | 1 (2¾) | 1 (8¾) |
závratě | 1 | 0 | 0 | 1 (2¾) | 0 |
bolest hrudníku | 1 | 0 | 0 | í (2¾) | 0 |
slabost | 0 | 0 | 1 | 1 (2¾) | 0 |
precitlivost | 1 | 0 | 0 | 1 (2¾) | 0 |
mdloba | 1 | 0 | 0 | 1 (2¾) | 0 |
únava | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (8¾) |
žaludeční křeče | 1 | 0 | 0 | 1 (2¾) | 0 |
zvracení | 2 | 0 | 1 | 3 (5¾) | 0 |
1 Prostředky MT 300 se podávaly subkutánně a prostředky DHE 45R injekcí 2 Tento případ se vyskytl u jednoho jedince po dvou následujících oddělených dávkách MT 300. Jedinec dostal placebo jako druhé ošetření a nedostal DHE 45H
Promyslová využitelnost
Formulace pro výrobu farmaceutických prostředků a souprav na bázi dihydroergotaminu pro ošetřování migrénových bolestí hlavy nezpůsobujích nepříjemné vedlejší účinky, jako je nevolnost a zvracení.
Claims (29)
1. Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě pro parenterální podávání obsahující
a) dihydroergotamin (DHE) v množství, které v jedné nebo v několika jednotkových dávkách při podání pacientovi je účinné v léčení symptomů migrénové bolesti hlavy,
b) farmaceuticky přijatelný kapalný nosič, ve kterém je DHE rozpuštěn v koncentraci nejméně 2,9 mM.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dostatek rozpuštěného oxidu uhličiténo a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 , v y znač u jící se tím, že dále obsahuje antioxidační činidlo.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednotková dávka obsahuje celkem přibližně 1 mg DHE.
5. Způsob symptomatického ošetřování pacienta s migrénovou bolestí hlavy, vyznačující se tím, že se podává pacientovi jedna nebo několik dávek farmaceutického prostředku podle nároku 1.
6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje dostatek rozpuštěného oxidu uhličiténo a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.
7. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m , že DHE je obsažen v celkové jednotkové dávce v množství přibližně 1 mg.
8. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m, že se farmaceutický prostředek podává subkutánní injekc í.
9. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m, že pacient je ošetřován celkovou dávkou 0,5 mg až 5,0 mg na záchvat migrény.
10. Způsob přípravy terapeutické soupravy, vyznačující se tím, že se
Ca) připravuje jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 1 a (b) předběžně se plní injekční stříkačky uvedeným farmaceutickým prostředkem.
11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje dostatek rozpuštěného oxidu uhličitého a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.
12.
Způsob podle nároku 10,vyznačující se t í m, že se uzavírá injekční stříkačka předem naplněná far maceutickým prostředkem do neprůsvitného utěsněného obalu, z něhož byl kyslík vytěsněn.
A,
(a) jednotkovou dávku farmaceutického prostředku podle nároku 1 (b) předem naplněnou injekční stříkačku obsahující prostředek podle nároku 1
15.
jící
Terapeutická souprava podle nároku 14, vyznaču t í m, že obsahuje neprůsvitný utěsněný obal ·· * · obsahující injekční stříkačku, z něhož byl kyslík vytěsněn.
16. Terapeutické souprava podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje dostatek rozpuštěného oxidu uhličiténo a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.
17. Jednotková dávka farmaceutického prostředku .vyznačující se tím, že obsahuje roztok DHE k parenterálnímu podávání při ošetřování migrény, přičemž koncentrace DHE v prostředku je alespoň 2 mg/ml a oxid uhličitý a/nebo dusík rozpuštěný v prostředku je obsažen v koncentraci postačující ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.
18. Způsob symptomatického ošetřování pacienta trpícího záchvatem migrény nebo pacienta náchylného k rozvinutí migrénového záchvatu, vyznačující se tím, že se podává farmaceutický prostředek DHE podle nároku 1 v jedné nebo v několika jednotkových dávkách.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje v jednotkové dávce
Ca) dihydroergotamin CDHE) v množství takovém, že jedna nebo několik jednotkových dávek prostředku při podání pacientovi účinkuje při symptomatickém ošetřování migrénové bolesti h1avy,
Cb) farmaceuticky přijatelný kapalný nosič, ve kterém je DHE rozpuštěn v koncentraci alespoň 2,9 mM a (c) kofein ve hmotnostním poměru k DHE 0,1=1 až 10=1.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, v y z n a čující se tím, že kofein je obsažen ve hmotnostním poměru 1=1 vůči DHE.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, v y z n a čující se tím , že obsahuje dostatek rozpuštěného
oxidu uhličiténo a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 19. vyzná čující se tím, že dále obsahuje antioxidační činidlo.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, v y z n a čující se tím, že DHE je obsažen v podobě dihydroergotam i nmesy1átu.
24. Způsob symptomatického ošetřování pacienta trpícího migrénovou bolestí hlavy, vyznačující se tím, že se mu podává jedna nebo několik jednotkových dávek farmaceutického prostředku podle nároku 19 až 23.
25. Způsob podle nároku 24,vyznačuj ící se t í m, že se farmaceutický prostředek podává subkutánní injekcí.
26. Způsob podle nároku 24,vyznačuj ící se tím, že je pacient ošetřován celkovou dávkou 0,5 mg až 5,0 mg DHE na migrénový záchvat.
27. Způsob přípravy terapeutické soupravy, vyznačující se tím, že se
Ca) připravuje jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 19 až 23 a
Cb) předběžně se plní injekční stříkačka farmaceutickým prostředkem.
28. Způsob podle nároku 27,vyznačující se t í m , že se uzavře předem naplněná injekční stříkačka farmaceutickým prostředkem do neprůsvitného obalu, ze kterého byl vytěsněn kyslík.
♦ ♦·
- 2ύ: -: :
♦ 4 44 4 • · φφφ ·· « Φ· ··4 ·· 4 · Φ444 • 4 « 4 4· • · «44 ·4
4 4 4 4 ·4
4·· 44 44444
29. Terapeutická souprava, vyznačujícíse t í m , že je vyrobena způsobem podle nároku 27.
30. Terapeutická souprava, vyznačujícíse tím, že obsahuje (a) jednotkovou dávku farmaceutického prostředku podle nároku 19 až 23 a (b) předem naplněnou injekční stříkačku obsahující prostředek podle nároku 19 až 23.
I ť
’
31. Terapeutická souprava podle nároku 30, vyznačující se tím, že ho tvoří nepůhledný utěsněný obal obsahující injekční stříkačku, ze kterého byl vytěsněn kyslík.
32. Jednotková dávka farmaceutického prostředku obsahujícího roztok DHE a určená k ošetřování pacientů trpících migrénovou bolestí hlavy, vyznačující se tím, že obsahuje (a) DHE v koncentraci nejméně 2 mg/ml, (b) oxid uhličitý a/nebo dusík rozpuštěný v prostředku v koncentraci postačující ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku, 4 Cc) kofein v poměru 0,1=1 až 10=1 vůči DHE.
» # 33. Způsob symptomatického ošetřování pacientů trpících mig- »
• rénovou bolestí hlavy nebo náchylných k rozvinutí migrénového
I záchvatu podáváním farmaceutického prostředku DHE, vyznačující se tím, že se podává v jedné nebo v několika jednotkových dávkách prostředek podle nároku 19 až 23.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12633399P | 1999-03-26 | 1999-03-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013455A3 true CZ20013455A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=22424248
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013455A CZ20013455A3 (cs) | 1999-03-26 | 2000-03-15 | Vysoce účinné dihydroergotaminové prostředky |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6495535B1 (cs) |
EP (1) | EP1165044B1 (cs) |
JP (1) | JP2002540136A (cs) |
CN (1) | CN1187039C (cs) |
AT (1) | ATE269056T1 (cs) |
AU (2) | AU763568B2 (cs) |
CA (1) | CA2368587A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20013455A3 (cs) |
DE (1) | DE60011589T2 (cs) |
DK (1) | DK1165044T3 (cs) |
EA (1) | EA004307B1 (cs) |
EE (1) | EE200100500A (cs) |
ES (1) | ES2222895T3 (cs) |
GE (1) | GEP20053473B (cs) |
HK (1) | HK1045463B (cs) |
HR (1) | HRP20010780A2 (cs) |
HU (1) | HUP0200641A3 (cs) |
IL (1) | IL145550A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01009658A (cs) |
PL (1) | PL354955A1 (cs) |
PT (1) | PT1165044E (cs) |
SI (1) | SI1165044T1 (cs) |
SK (1) | SK13742001A3 (cs) |
UA (1) | UA70357C2 (cs) |
WO (1) | WO2000057851A2 (cs) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1165044E (pt) * | 1999-03-26 | 2004-10-29 | Pozen Inc | Composicoes de di-hidroergotamina de alta potencia |
PT1218049E (pt) | 1999-07-12 | 2007-01-31 | Capnia Inc | Aparelho para o alívio de dores de cabeça, rinite e outros padecimentos comuns |
US20060172017A1 (en) | 1999-11-08 | 2006-08-03 | Capnia, Incorporated | Methods and apparatus for the enhanced delivery of physiologic agents to tissue surfaces |
US20070039615A1 (en) | 1999-11-08 | 2007-02-22 | Capnia, Incorporated | Methods and apparatus for treating rhinitis |
DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
FR2837708B1 (fr) * | 2002-04-02 | 2005-02-04 | Schwarz Pharma Lab | Utilisation de la 8'-hydroxydihydroergotamine pour la fabrication d'un medicament contre la migraine |
US20070065463A1 (en) * | 2003-06-20 | 2007-03-22 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions |
US9265732B2 (en) | 2006-03-06 | 2016-02-23 | Pozen Inc. | Dosage forms for administering combinations of drugs |
ES2538082T3 (es) | 2007-02-11 | 2015-06-17 | Map Pharmaceuticals Inc | Método de administración terapéutica de DHE para permitir el rápido alivio de migraña mientras que se minimiza el perfil de efectos secundarios |
DE102007014947B4 (de) * | 2007-03-23 | 2010-05-27 | Axxonis Pharma Ag | Stabilisierte wässrige Lösungen von Ergolinverbindungen |
CA2713762C (en) | 2008-02-07 | 2016-10-18 | University Of Washington | Circumferential aerosol device |
US20110082150A1 (en) * | 2008-02-11 | 2011-04-07 | Robert Owen Cook | Headache pre-emption by dihydroergotamine treatment during headache Precursor events |
EA201100313A1 (ru) | 2008-09-09 | 2011-10-31 | Астразенека Аб | Способ доставки фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом |
EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
CA2766524A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Pozen Inc. | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
WO2011053801A2 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Intratus, Inc. | Methods and cosmetic preparations for the sustained delivery of therapeutic agents to the eye |
SI2616064T1 (sl) | 2010-10-21 | 2019-12-31 | Rtu Pharmaceuticals Llc | Pripravki ketorolaka, pripravljeni za uporabo |
RU2612506C2 (ru) | 2011-03-03 | 2017-03-09 | Импел Ньюрофарма Инк. | Устройство для назальной доставки лекарственных средств |
RU2741249C2 (ru) | 2011-05-09 | 2021-01-22 | Импел Ньюрофарма Инк. | Наконечники для назальной доставки лекарственных средств |
WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
EP2935280A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-05-25 | Map Pharmaceuticals Inc | 8'-HYDROXY-DIHYDROERGOTAMINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS |
US10537692B2 (en) | 2013-04-28 | 2020-01-21 | Impel Neuropharma, Inc. | Medical unit dose container |
US10722583B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10537642B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-01-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10758618B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10933136B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11738085B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-08-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10653777B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-05-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10695430B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729773B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10933137B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10780165B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10695429B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11607456B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10821181B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10517950B1 (en) | 2015-02-10 | 2019-12-31 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11110173B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-09-07 | Axsome Therapeutics, Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10058614B2 (en) | 2015-02-10 | 2018-08-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11602563B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10799588B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-10-13 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10702602B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11013805B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10780166B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10532101B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-01-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11013806B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10512692B2 (en) | 2015-02-10 | 2019-12-24 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729774B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11045549B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-06-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
CN108601916B (zh) | 2015-09-10 | 2021-07-09 | 英倍尔药业股份有限公司 | 直列式鼻部递送装置 |
US11266657B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-03-08 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11433079B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-09-06 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729696B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10940153B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-03-09 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11433078B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-09-06 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11471465B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-10-18 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11801250B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-10-31 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11207327B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-12-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10561664B1 (en) | 2017-01-04 | 2020-02-18 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11617755B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10471014B2 (en) | 2017-01-04 | 2019-11-12 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
ES2845566T3 (es) | 2017-01-04 | 2021-07-27 | Axsome Therapeutics Inc | Composiciones farmacéuticas que comprenden meloxicam y rizatriptán |
US11806354B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-11-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10905693B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-02-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10583144B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-03-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729697B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10583088B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-03-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10821182B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10894053B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-01-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
JP6186533B1 (ja) * | 2017-03-31 | 2017-08-23 | ナガセ医薬品株式会社 | マキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法 |
US10758617B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-09-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11510927B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-11-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11617791B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11617756B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11759522B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-09-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10987358B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-04-27 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11865117B2 (en) | 2017-06-29 | 2024-01-09 | Axsome Therapeutics, Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11185550B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-11-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10512693B2 (en) | 2017-06-29 | 2019-12-24 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10688185B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10918722B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-02-16 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10688102B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Combination treatment for migraine and other pain |
US11219626B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-01-11 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
CN111372635B (zh) | 2017-11-21 | 2022-08-16 | 英倍尔制药公司 | 带有入口接口的鼻内装置 |
EP3713628A4 (en) | 2017-11-21 | 2021-08-18 | Impel Neuropharma Inc. | INTRA-NASAL DEVICE WITH DIVER TUBE |
WO2019136308A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-07-11 | Impel Neuropharma, Inc. | Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device |
JP7317020B2 (ja) | 2018-01-05 | 2023-07-28 | インペル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 精密嗅覚デバイスによるジヒドロエルゴタミンの鼻腔内送達 |
US11083712B1 (en) * | 2018-03-20 | 2021-08-10 | Relevale, Inc. | Low concentration delivery of an ergoline derivative for treatment of a headache |
JP2021532098A (ja) | 2018-07-19 | 2021-11-25 | インペル ニューロファーマ インコーポレイテッド | パーキンソン病の治療のためのレボドパおよびドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の呼吸管路送達 |
US10532049B1 (en) | 2018-08-27 | 2020-01-14 | Pharmaceutical Industries Limited | Parenteral unit dosage form of dihydroergotamine |
NZ777687A (en) | 2019-01-03 | 2023-12-22 | Impel Pharmaceuticals Inc | Nasal drug delivery device |
US11878109B2 (en) | 2019-05-17 | 2024-01-23 | Impel Pharmaceuticals Inc. | Single-use nasal delivery device |
US11786512B2 (en) | 2019-09-23 | 2023-10-17 | Slayback Pharma Llc | Stable pharmaceutical compositions of dihydroergotamine mesylate |
JP2023507890A (ja) * | 2019-12-23 | 2023-02-28 | サイエンチュア, インコーポレイテッド | メシル酸ジヒドロエルゴタミン製剤およびその治療的送達のための事前充填注射器 |
WO2022009248A1 (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Jordan University Of Science And Technology | A pharmaceutical composition for treating migraine headaches and a cosolvent method of preparation thereof |
JP2024502041A (ja) | 2020-12-31 | 2024-01-17 | アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッド | メロキシカムを含む医薬組成物 |
US12005118B2 (en) | 2022-05-19 | 2024-06-11 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4138565A (en) | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
DE2735587A1 (de) | 1977-08-06 | 1979-02-15 | Sandoz Ag | Stabile loesungen und verfahren zu deren herstellung |
DE2554533C3 (de) | 1975-12-04 | 1984-08-30 | Sandoz-Patent-Gmbh, 7850 Loerrach | Verwendung von Dihydroergotamin und Heparin |
DE2555481C3 (de) | 1975-12-10 | 1985-10-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Herstellung stabiler Tropflösungen von hydrierten Ergotalkaloiden |
DE2621906A1 (de) | 1976-05-17 | 1977-12-01 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
YU17780A (en) | 1980-01-23 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing a stable solution of ergot alkaloid derivatives |
DE3136282A1 (de) | 1981-09-12 | 1983-03-24 | Hoechst Ag | "verfahren zur stabilisierung photoinstabiler arzneistoffe sowie stabilisierte arzneizubereitungen" |
US5169849A (en) * | 1982-02-01 | 1992-12-08 | Sandoz Ltd. | Nasal pharmaceutical compositions |
DE3227122A1 (de) | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Stabile loesungen von mutterkornalkaloiden |
US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
FR2663224B1 (fr) | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
GB9502879D0 (en) | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Oxford Biosciences Ltd | Particle delivery |
PT1165044E (pt) * | 1999-03-26 | 2004-10-29 | Pozen Inc | Composicoes de di-hidroergotamina de alta potencia |
-
2000
- 2000-03-15 PT PT00917926T patent/PT1165044E/pt unknown
- 2000-03-15 UA UA2001096581A patent/UA70357C2/uk unknown
- 2000-03-15 DE DE60011589T patent/DE60011589T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 HU HU0200641A patent/HUP0200641A3/hu unknown
- 2000-03-15 AT AT00917926T patent/ATE269056T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 SI SI200030460T patent/SI1165044T1/xx unknown
- 2000-03-15 SK SK1374-2001A patent/SK13742001A3/sk unknown
- 2000-03-15 IL IL14555000A patent/IL145550A0/xx unknown
- 2000-03-15 AU AU38825/00A patent/AU763568B2/en not_active Ceased
- 2000-03-15 CZ CZ20013455A patent/CZ20013455A3/cs unknown
- 2000-03-15 JP JP2000607602A patent/JP2002540136A/ja active Pending
- 2000-03-15 CN CNB008065462A patent/CN1187039C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 US US09/526,474 patent/US6495535B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 DK DK00917926T patent/DK1165044T3/da active
- 2000-03-15 GE GE4562A patent/GEP20053473B/en unknown
- 2000-03-15 MX MXPA01009658A patent/MXPA01009658A/es active IP Right Grant
- 2000-03-15 PL PL00354955A patent/PL354955A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 WO PCT/US2000/006657 patent/WO2000057851A2/en active Application Filing
- 2000-03-15 EA EA200101005A patent/EA004307B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 ES ES00917926T patent/ES2222895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 EE EEP200100500A patent/EE200100500A/xx unknown
- 2000-03-15 EP EP00917926A patent/EP1165044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 CA CA002368587A patent/CA2368587A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-10-23 HR HR20010780A patent/HRP20010780A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107042.1A patent/HK1045463B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-29 US US10/281,982 patent/US7060694B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-16 AU AU2003246345A patent/AU2003246345B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20013455A3 (cs) | Vysoce účinné dihydroergotaminové prostředky | |
JP4311369B2 (ja) | 4,5−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
US10517864B2 (en) | Sustained-release buprenorphine solutions | |
AU2018202807B2 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
US10314880B2 (en) | Composition comprising bortezomib | |
US20230404918A1 (en) | Fulvestrant formulations and methods of their use | |
EP2735310B1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
WO2005077376A1 (en) | A stable parental formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation | |
JP2018530597A (ja) | フルベストラント組成物 | |
US20200360284A1 (en) | Fulvestrant formulations and methods of their use | |
EP0728479A1 (en) | Deacetyl moxisylyte in the treatment of acute urinary retention | |
RU2618462C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
RU2660353C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
WO2024062443A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
CN114364401A (zh) | 防止含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂的析出的方法 | |
CN114423458A (zh) | 含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂 | |
CS265238B2 (en) | Method of injection applicable water solutions antimetic agent stabilization |