ES2222895T3

ES2222895T3 - Composiciones de dihidroergotamina de alta potencia.

Info

Publication number: ES2222895T3
Application number: ES00917926T
Authority: ES
Inventors: John R. Plachetka; Donna Gilbert
Original assignee: Pozen Inc
Current assignee: Pozen Inc
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2005-02-16
Anticipated expiration: 2020-03-15
Also published as: CN1347313A; US20030114476A1; UA70357C2; EA200101005A1; US7060694B2; DE60011589D1; PT1165044E; EA004307B1; HUP0200641A3; HK1045463A1; WO2000057851A2; DK1165044T3; HUP0200641A2; EE200100500A; HK1045463B; CZ20013455A3; AU763568B2; EP1165044B1; SK13742001A3; AU3882500A

Abstract

Composición farmacéutica en forma posológica unitaria, para administración parenteral, que comprende dihidroergotamina (DHE) en una cantidad tal que una o más dosis unitarias de dicha composición son eficaces en el tratamiento sintomático de la cefalea migrañosa cuando se administran a un paciente y un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable en el que la DHE se disuelve en una concentración de por lo menos 2, 9 mM.

Description

Composición de dihidroergotamina de alta potencia.

Campo de la invención

La presente invención abarca composiciones farmacéuticas que contienen dihidroergotamina (DHE) y los procedimientos mediante los cuales estas composiciones farmacéuticas se administran a los pacientes, particularmente para el tratamiento decefaleas migrañosas. La invención también abarca el envasado de jeringas para inyección precargadas con preparaciones de DHE.

Antecedentes de la invención

La dihidroergotamina (DHE) es un alcaloide ergotínico que se identificó como tratamiento eficaz de la migraña hace casi cincuenta años (Raskin, Neurology 36: 995-997 (1986); Silberstein, et al., Headache 30: 334-339 (1990); Saadah, Headache 32: 18-20 (1992); y Winner, Headache 33: 471-475 (1993)). Actualmente, se comercializa tanto en forma de un producto inyectable (DHE 45®) como en un espray nasal (Migranal®;). La DHE se administró habitualmente por inyección intramuscular o intravenosa (Belgrade, et al., Neurology 39: 590-592 (1989); Winner, Headache 33: 471-475 (1993)), pero también es efectivo cuando se administra por vía subcutánea (Klapper, et al., Headache 32: 21-23 (1992); Winner, et al., Arch. Neurol. 53: 180-184 (1996); y Becker, et al., Headache 36: 144-148 (1996)). Las composiciones de DHE también se conocen a partir de los documentos FR 2399248, BE 881967 y DE 2555481.

Aunque constituye un tratamiento eficaz de la migraña, la administración de DHE a menudo viene acompañada de efectos secundarios, tales como náuseas, vómitos y dolor torácico (Winner, et al., Arch. Neurol. 53: 180-184 (1996)). Al menos uno de estos efectos secundarios, las náuseas, son más frecuentes después de la administración intravenosa que después de la administración intramuscular o intranasal. Se ha descrito que DHE, cuando se administra por vía subcutánea en una concentración de sólo 1,5 mM, causa náuseas casi en el 16% de los pacientes tratados (Winner, et al., Arch. Neurol. 53: 80-184 (1996)). Las formulaciones farmacológicas y los procedimientos de administración de DHE nuevos que reduzcan sus efectos secundarios representarían un avance significativo en el tratamiento de la migraña.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que el perfil de efectos secundarios de DHE puede mejorar de forma imprevista cuando el fármaco se administra a pacientes en una forma novedosa de alta potencia. Más particularmente, se ha encontrado que cuando la concentración de DHE aumenta en las composiciones de 1,5 mM (la concentración en las preparaciones inyectables comercializadas) a 2,9 mM o más, los efectos secundarios, particularmente las náuseas, se reducen aunque la cantidad total de DHE administrada se mantenga constante.

En este primer aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica en una forma posológica que contiene DHE disuelto en un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable. La concentración de DHE debe ser al menos de 2,9 mM y una "dosis unitaria" debería contener una cantidad suficiente para ser efectivo en el tratamiento sintomático de la cefalea migrañosa cuando se administra a un paciente, lo que significa que el fármaco debe administrarse de forma que reduzca significativamente o elimine el dolor relacionado con la migraña. Para preservar la actividad farmacológica se tomarán los pasos necesarios para inhibir la oxidación de la DHE. Preferiblemente, este efecto se puede conseguir disolviendo cantidad suficiente de composiciones de CO_{2} y/o N_{2} para retrasar la degradación oxidativa y/o incluyendo uno o más antioxidantes. Aunque se puede usar eficazmente una o más sales de DHE en las composiciones, la más preferida es el mesilato de dihidroergotamina en una concentración de 2 mg/ml o más. Un ejemplo típico de una formulación podría contener 2 mg/ml de DHE en un excipiente que contiene glicerina y alcohol anhidro en agua estéril para inyección, ajustando el pH a 3,6 con ácido metanesulfónicos/hidróxido sódico. Si se desea, también se pueden incluir otros fármacos en las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, la velocidad con que la DHE entra en el torrente sanguíneo de los pacientes puede ajustarse incluyendo vasodilatadores o potenciadores de la captación (por ejemplo, cafeína) en las composiciones.

La invención también incluye un procedimiento para tratar en un paciente los síntomas asociados a la cefalea migrañosa mediante la administración de una o más dosis unitarias de la composición farmacéutica descrita anteriormente. Preferiblemente, las composiciones contendrán mesilato de dihidroergotamina y suficiente CO_{2} y/o N_{2} disuelto para retardar su degradación oxidativa. La inyección subcutánea se prefiere para obtener la mayor mejoría del perfil de efectos secundarios, pero también se pueden usar otras vías de administración. La dosis total de DHE que se administrará a un paciente por crisis de migraña debe situarse habitualmente entre 0,5 mg y 5,0 mg. El término "por crisis de migraña" se refiere al periodo que precede inmediatamente a una cefalea migrañosa y que se prolonga durante aproximadamente las siguientes 24 horas. Como la cefalea puede recurrir, puede ser necesario administrar una segunda dosis terapéutica del fármaco durante este periodo.

Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un envase terapéutico en el cual se prepara la dosis unitaria de la composición farmacéutica descrita anteriormente y a continuación se usa para precargar una jeringa para inyección. Tal como se usa en este documento, jeringa "precargada" es aquella que se ha cargado con la composición farmacéutica durante un periodo de por lo menos veinticuatro horas antes del momento en el que se administra al paciente. En una realización preferida las jeringas precargadas se introducen en un envase opaco y sellado del cual se ha excluido el oxígeno. Por ejemplo, el oxígeno se puede desplazar con CO_{2} y/o N_{2}. Además de incluir estos proceso, la presente invención también abarca los envases terapéuticos con su resultado final.

Un descubrimiento sorprendente consiste en que la cafeína aumenta en gran medida la solubilidad de DHE en las formulaciones acuosas. Como resultado, pueden obtenerse composiciones que tienen DHE a una concentración mayor de 4,5 ó 6 mM para su administración a pacientes. La cafeína parece ser más eficaz cuando se encuentra en composiciones en una relación en peso aproximada de 0,1:1 y 10:1 en relación con DHE. Además, en los estudios animales hay algunas indicaciones de que la cafeína en concentraciones altas, por ejemplo, con una relación de peso de 10: 1 en relación con DHE mejora las características de absorción del fármaco, por ejemplo, produciendo un tiempo de absorción más coherente.

Según estos resultados, la invención se refiere, en otro aspecto, a una composición farmacéutica en una forma posológica unitaria que contiene: a) DHE en una cantidad tal que una o más dosis unitarias son eficaces en el tratamiento sintomático de la cefalea migrañosa cuando se administra a un paciente; (b) un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable en el cual se disuelve la DHE en una concentración al menos de 2,9 mM; y (c) cafeína en una relación en peso de 0,1:1 y 10:1 en relación con DHE. La composición más preferida contiene cafeína en una relación en peso de 1:1. Para retardar la velocidad de degradación oxidativa de la composición se puede disolver CO_{2} y/o N_{2} en las preparaciones y añadir uno o más antioxidantes. Se puede usar cualquier sal de DHE pero en general se prefiere la sal mesilato.

Las composiciones que contienen cafeína pueden usarse en un procedimiento para el tratamiento sintomático de los pacientes que padecen cefalea migrañosa. Preferiblemente, las preparaciones se administran por inyección subcutánea y, en general, los pacientes recibirán una dosis total entre 0,5 y 5,0 mg por crisis de migraña. Las composiciones también pueden usarse en un proceso para la preparación de un envase terapéutico en el cual se encuentra una dosis unitaria en la jeringa inyectable precargada. Dentro del proceso, las jeringas precargadas se pueden introducir en un envase sellado opaco del cual se ha excluido el oxígeno. La invención incluye no sólo estos procesos para elaborar los envases terapéuticos, sino también los propios envases.

Por último, la invención abarca composiciones farmacéuticas y procedimientos para el tratamiento mejorados que implican la combinación de DHE aten una concentración alta y cafeína. Con respecto a las composiciones farmacéuticas de dosis unitaria, la mejoría se refiere a la presencia de una concentración de DHE de al menos 2 mg/ml, dióxido de carbono y/o nitrógeno suficiente para retrasar la degradación oxidativa y cafeína en una relación en peso entre a 0,1:1 y 10:1 en relación con DHE. El uso de esta composición da lugar a un procedimiento mejorado para el tratamiento sintomático de un paciente que padece o es susceptible de desarrollar una crisis de migraña.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: en la Figura 1 se muestra un diagrama de flujo para la fabricación de 6 litros de una composición farmacéutica de DHE. Una dosis unitaria de la formulación contiene 2 mg de mesilato de dihidroergotamina, USP, en 1,0 ml de glicerina, USP, alcohol etílico, USP, y agua para inyección, USP, ajustado a un pH diana de 3,6 \pm 0,2 con ácido metanesulfónico 0,1 M e hidróxido sódico 0,1 M, NF (concentración final de DHE = 2,9 mM). La solución a granel se filtra estéril y después se purga con nitrógeno filtrado estéril. La solución puede dispensarse en jeringas desechables o en 1,0 ml de ampollas tipo I USP en condiciones de llenado asépticas.

Figura 2: en la Figura 2 se muestra la media de las concentraciones plasmáticas de DHE obtenidas en los experimentos descritos en el Ejemplo 2. Triángulos negros = 1 mg de la Fórmula A-2 (2 mg/ml, 2,9 mM) vía sc; cuadrados negros = 1 mg de la Fórmula A-1 (1 mg/ml, 1,5 mM) vía sc; cuadrados blancos = 1 mg de la Fórmula E-2 (2 mg/ml) vía sc; círculos blancos = 1 mg de la Fórmula E-1 (1 mg/ml) vía sc; y rombos negros = 1 mg DHE 45® vía im.

Figura 3: en la Figura 3 se muestran las concentraciones plasmáticas medias de DHE para el experimento descrito en el Ejemplo 3. Círculos blancos = 1,0 mg DHE 45® vía im (1 mg/ml, 1,5 mM); recuadros negros = 1,2 mg MT 300 vía sc (2 mg/ml, 2,9 mM).

Descripción detallada de la invención

La migraña, según la definición de la International Headache Society, afecta al menos a 18 millones de mujeres y 5,6 millones de varones en los Estados Unidos. Aunque se sabe que la DHE es un tratamiento efectivo para la migraña, su valor está limitado por la tendencia a producir efectos secundarios inaceptables, particularmente náuseas. La presente invención se basa en el descubrimiento de una nueva formulación de DHE que, cuando se administra a un paciente con migraña, mantiene la eficacia pero reduce los efectos secundarios observados. Además de dirigirse a una formulación farmacológica mejorada, la presente invención también abarca procedimientos por los cuales se usa esta formulación así como el envasado que debería hacer que el uso de la formulación fuera más cómodo en la práctica clínica.

A. Formulación de DHE

Se ha desarrollado una formulación en la cual la DHE se disuelve en un líquido farmacéuticamente aceptable en una concentración al menos de 2,9 mM. La DHE puede incorporarse en las formulaciones en cualquier forma química y administrarse a los pacientes en forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. La formulación más preferida contiene mesilato de dihidroergotamina y cafeína en una relación en peso de 1:1.

Las soluciones pueden prepararse con agua o con disolventes orgánicos fisiológicamente compatibles como etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles, dimetilsulfóxido, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres parciales de glicerina, etc. Se prefieren las composiciones originales y pueden incluir solución salina isotónica estéril, agua, 1,3-butanediol, etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles mezclados con agua, solución de Ringer, etc. En todos los casos se pueden preparar las formulaciones usando los procedimientos que son estándar en este campo (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo ed., Easton, PA (1980)). Para prevenir la degradación oxidativa de la DHE se puede inyectar con un gas no oxidante, por ejemplo, nitrógeno y/o CO_{2}. Si se desea, también se pueden incorporar antioxidantes farmacéuticamente aceptables en los preparados farmacológicos. Los componentes presentes en la formulación más preferida de DHE se muestran en la Tabla 1 y en el Ejemplo 1 se describe un procedimiento para la preparación a gran escala de un lote de la fórmula.

TABLA 1 Formulación de DHE

1

B. Procedimiento de tratamiento

La dosis total de DHE administrada a un paciente debe ser al menos la cantidad requerida para reducir o eliminar el dolor asociado a una cefalea migrañosa. Una sola dosis será aproximadamente de 1 mg, que se puede repetir si el dolor de la cefalea no se alivia o si recurre la cefalea. Habitualmente, la dosis total recibida por un paciente durante un episodio de migraña será de 0,5 mg a 5,0 mg. Estas dosis son simplemente orientativas y se pueden ajustar en cada paciente individual según sus condiciones clínicas y usando los procedimientos bien conocidos en este campo.

Aunque el número de pacientes que sufren efectos secundarios se reduce con las presentes formulaciones en comparación con formulaciones que contienen una concentración más baja (1,5 mM) de DHE, se espera que aún sigan apareciendo. Por tanto, en general se debe usar la dosis más baja compatible con el alivio de la cefalea. Por ejemplo, un paciente puede intentar inicialmente aliviar el dolor administrando una dosis de 0,5 mg por vía subcutánea. Si esta dosis se demuestra insuficiente, se puede repetir la administración. Una vez que se ha establecido la dosis eficaz en un paciente, puede repetirse en las crisis sucesivas de migraña. En general, se espera que la dosis en torno a 1 mg sea suficiente para aliviar el dolor de la cefalea en la mayoría de los pacientes sin producir efectos secundarios no deseados. Las preparaciones no se deben administrar en combinaciones con vasoconstrictores, betabloqueantes o antibióticos macrólidos.

En la realización más preferida de la invención, la DHE se administra por vía subcutánea. Sin embargo, también se pueden usar las vías de administración alternativa en las cuales el fármaco no está disponible inmediatamente, sino que se absorbe progresivamente hacia el torrente sanguíneo del paciente. Entre estas alternativas, se prefiere la vía de liberación intramuscular y también se pueden usar las vías nasal, transdérmica, intracutánea, bucal y sublingual. Las formas posológicas específicas que se pueden usar son aerosoles, parches cutáneos y preparados parenterales y para liberación mantenida. Todas ellas se pueden preparar usando los procedimientos bien conocidos en este campo (ver, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo ed., Easton, PA (1980)). La DHE se puede administrar o como un único principio activo o en combinación con otros fármacos terapéuticamente activos.

C. Envasado

Las formulaciones de DHE descritas anteriormente se pueden envasar en ampollas o en otro envase adecuado, pero se proporcionan preferiblemente como jeringas desechables precargadas para autoadministración por los pacientes con o sin un autoinyector. Habitualmente, cada jeringa contendrá una sola dosis de DHE. Por ejemplo, una jeringa puede contener 1,0 ml de una formulación de 2 mg/ml preparada como se ha descrito anteriormente. Para prevenir la destrucción oxidativa del fármaco las jeringas se deben llenar bajo un gas inerte como nitrógeno y/o CO_{2}. También se prefiere que las jeringas se introduzcan en el interior de un envase sellado del cual se ha excluido el oxígeno. Este paso puede efectuarse con jeringas envasadas al vacío o desplazando el oxígeno con nitrógeno y/o CO_{2}. Cuando se use un gas inerte para desplazar el oxígeno los envases deben ser relativamente impermeables a la difusión después del sellado. Además, los envases deben ser preferiblemente opacos a la luz ordinaria. Los procedimientos estándar de llenado y envasado de las jeringas son bien conocidos en este campo y se pueden usar junto a la presente invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Fabricación de la formulación

En la Figura 1 se muestra un diagrama de flujo para la fabricación de 6 litros (aproximadamente 6.000 ampollas o jeringas precargadas). Para realizar el proceso descrito, se deben seguir las siguientes pasos:

(a): Despirogenar las ampollas de vidrio que se van a usar en el proceso de llenado.

(b): Añadir 900,0 g de glicerina, USP, a un contenedor adecuado.

(c): Añadir 450,0 g de alcohol etílico 100%, USP, al contenedor.

(d): Añadir aproximadamente 3.500 g de agua para inyección, USP, al contenedor.

(e): Mezclar hasta su dispersión. Inyectar con nitrógeno filtrado, NF, mientras se mezcla.

(f): Mientras se protege el contenedor de la luz, cargar 12,00 gramos de mesilato de dihidroergotamina, USP, a la glicerina, alcohol etílico y agua, y mezclar hasta su disolución. Continuar inyectando con nitrógeno filtrado, NF, mientras se mezcla.

(g): Determinar el pH de la solución y ajustarlo con ácido metanesulfónico 0,1 M o hidróxido sódico 0,1 M, según necesidades, para obtener un valor de pH de 3,60 \pm 0,2.

(h): Añadir la cantidad requerida de agua hasta una c.s. hasta 6.161 g y mezclar mientras se continúa inyectando con nitrógeno filtrado, NF.

(i): Determinar el pH de la solución y ajustarlo según necesidades con ácido metanesulfónico 0,1 M o hidróxido sódico 0,1 M para obtener un valor de pH de 3,6 \pm 0,2.

(j): Filtrar estéril la solución a granel a través de un filtro estéril de 0,22 \mum. Al terminar la filtración realizar una prueba del punto de burbuja (especificación: 45 psi).

(k): Purgar la solución a granel filtrada con nitrógeno filtrado, NF.

(l): Purgar el espacio de cabeza de la solución a granel con nitrógeno filtrado, NF, durante todo el proceso de llenado.

(m): Llenar cada ampolla estéril de 1 ml con 1,13 g \pm 0,02 g de la solución.

(n): Sellar con llama cada ampolla.

(o): Proteger de la luz.

Ejemplo 2 Eficacia, tolerancia y farmacocinética de las formulaciones de DHE

Los objetivos de los experimentos comentados en este ejemplo son comparar la tolerabilidad local y la cinética de absorción de preparaciones experimentales de DHE (denominadas "MT 300") y una preparación comercializada, DHE 45®. Se estudian las formulaciones acuosas y de etanol/glicerina/agua de DHE en concentraciones de 1 mg/ml (1,5 mM) y 2 mg/ml (2,9 mM). El estudio se ha diseñado como un estudio aleatorizado, abierto, cruzado incompleto con 3 periodos y los cuatro tratamientos diferentes de MT 300, DHE 45® y placebo. En el protocolo inicial las dosis individuales de DHE siempre son de 1 mg, independientemente de la formulación o del producto. MT 300 y placebo se administran por vía subcutánea en la parte alta del brazo y DHE 45® se administra por vía intramuscular en el músculo deltodies. Las evaluaciones de seguridad consisten en la evaluación de los acontecimientos adversos clínicamente significativo durante todo el periodo del estudio y las evaluaciones del laboratorio clínico después de cada dosis. En los sujetos también se evalúa cualquier efecto local irritante de las distintas formulaciones.

Dieciocho sujetos participan en este estudio y 16 de ellos lo completan. Los sujetos se dividen en tres grupos y cada uno recibe tres tratamientos. La duración de cada periodo de tratamiento es de un solo día, seguido por un periodo de blanqueo de la misma duración. Las muestras de sangre seriadas para el estudio farmacocinético se obtienen durante un periodo de 6 horas después de cada administración. Al menos dos de los tratamientos administrados a cada sujeto son MT 300. Las pautas de administración de los tres grupos de tratamiento se resumen en la Tabla 2.

TABLA 2 Pauta posológica

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Resultados - Exposición

En total 18 sujetos entraron en este estudio cruzado de 3 periodos. Debido al tamaño limitado de la muestra y al diseño cruzado, todas las formulaciones de MT 300 se combinan con el propósito de describir la exposición y la tolerancia. Tal como se muestra en la Tabla 3, los 18 sujetos tratados en este estudio recibieron en realidad 40 dosis de MT 300, 5 dosis de DHE 45® y 6 dosis de placebo.

TABLA 3 Exposición al tratamiento

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Resultados - Tolerancia

En este estudio no se han observado acontecimientos adversos graves. Dos sujetos abandonaron el estudio precozmente por problemas encontrados para la toma de muestras requerida para el estudio de farmacocinética. El dolor leve en el lugar de la inyección aparece en un solo sujeto después de la administración de la formulación de MT 300 y en dos de cinco pacientes tratados con DHE 45®. Ninguno de los sujetos experimentó un dolor más que leve.

La incidencia más alta de dolor con DHE 45® puede estar relacionada con la vía de administración intramuscular. Las reacciones en el lugar de la inyección tienen escasa significación clínica. Los acontecimientos adversos experimentados tienen una intensidad predominantemente leve y, en conjunto, las dosis de MT 300 pueden ser mejor toleradas que las de DHE 45®.

Resultados - Farmacocinética

Los perfiles de concentración plasmática media de DHE-tiempo después de la administración subcutánea de las formulaciones de 1 mg/ml (1,5 mM) de MT 300 (con ambos excipientes acuoso y etanol/glicerina/agua) muestran unas concentraciones plasmáticas máximas algo más bajas comparadas con la inyección intramuscular de 1 mg de DHE (ver la Figura 2). Estos resultados indican que la absorción de DHE administrada por vía sc es algo menos rápida que la de DHE 45® im.

Por el contrario, las concentraciones medias máximas de DHE después de la administración subcutánea de 2 mg/ml (2,9 mM) de MT 300 alcanzan valores aproximadamente el 40% al 50% más bajas que las encontradas después de la administración de la formulación de 1 mg/ml (1,5 mM) de MT 300 o de DHE 45®. Por tanto, los excipientes no parecen influir en la absorción de DHE mientras que la concentración de DHE en las formulaciones sí parece tener efecto. Esta diferencia en la velocidad de absorción después de la administración subcutánea de las formulaciones de MT de 300,2 mg/ml pueden ser el resultado de una acción vasoconstrictora local de una concentración alta DHE y/o la superficie más pequeña de difusión de DHE asociada al volumen más pequeño administrado (0,5 ml frente a 1 ml).

Ejemplo 3 Comparación directa de tolerancia y farmacocinética

El estudio descrito anteriormente en el Ejemplo 2 utiliza un diseño cruzado incompleto. Este protocolo se ha enmendado para permitir una comparación directa de la tolerancia y farmacocinética de una formulación de 2 mg/ml (2,9 mM) de MT 300 (Formulación A-2) y DHE 45®. El experimento presente es un estudio aleatorizado, abierto, de dos periodos, cruzado de grupos paralelos en el que se compara la administración subcutánea de 1,2 mg de MT 300 y la administración intramuscular de 1 mg de DHE 45®. Se miden los metabolitos de dihidroergotamina y de 8-hidroxidihidroergotamina con un procedimiento de CL/EM/EM con un LDC de 50 pg/ml para DHE y 8-OH DHE. Las muestras de sangre seriadas se recogen 72 horas después de la dosis. Siete de 8 sujetos completaron este estudio. Un sujeto abandonó el estudio por dificultades para obtener las muestras de sangre. El perfil de acontecimientos adversos es similar al observado en el estudio del Ejemplo 2.

El perfil de concentración plasmática media de DHE-tiempo se muestra en la Figura 3. estos datos confirman la concentración máxima más baja y se observa un perfil de concentración plasmática de DHE-tiempo más prolongado con las formulaciones de 2 mg/ml (2,9 mM) de MT 300 en el protocolo inicial. El periodo de toma de muestras de 72 horas de este estudio permite comparar el alcance de la exposición a los dos tratamientos. La media del ABC de la dosis corregida hasta el infinito es de 8,23 (\pm2,04) ng*h/ml para MT 300 y 9,41 (\pm1,23) ng*h/ml para DHE 45®, lo que indica que la exposición sistémica a DHE es similar después de la administración intramuscular de DHE 45® (1 mg/ml, 1,5 mM) y subcutánea de MT 300 (2 mg/ml, 2,9 mM). Este resultado de la similitud de la biodisponibilidad después de la administración intramuscular y subcutánea coincide con los datos publicados por Schran et al. (Curr. Ther. Res. 55: 1501-1508 (1994)). No se encuentran concentraciones significativas del metabolito 8-OH DHE con ambos tratamientos.

Ejemplo 4 Perfil de tolerancia global

En la Tabla 4 se resumen los acontecimientos adversos comunicados por los sujetos que recibieron las preparaciones de DHE. Los acontecimientos adversos aparecen en 20 de 33 sujetos tratados con MT 300 y 8 de 13 sujetos tratados con DHE 45®. El análisis de los datos de tolerancia de MT 300 según el número de dosis administradas revela que la incidencia de náuseas es relativamente baja, del 8%. La incidencia más alta de náuseas en el grupo DHE 45® indica una diferencia en la tolerancia de los dos grupos.

TABLA 4 Perfil de tolerancia de los sujetos que han recibido DHE^{1}

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Claims

1. Composición farmacéutica en forma posológica unitaria, para administración parenteral, que comprende dihidroergotamina (DHE) en una cantidad tal que una o más dosis unitarias de dicha composición son eficaces en el tratamiento sintomático de la cefalea migrañosa cuando se administran a un paciente y un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable en el que la DHE se disuelve en una concentración de por lo menos 2,9 mM.

2. Composición farmacéutica en forma posológica unitaria, que comprende:

(a): dihidroergotamina (DHE) en una cantidad tal que una o más dosis unitarias de dicha composición son eficaces en el tratamiento sintomático de la cefalea migrañosa cuando se administran a un paciente;

(b): un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable en el que la DHE se disuelve en una concentración al menos de 2,9 mM; y

(c): cafeína, en la que la relación en peso de cafeína:DHE está comprendida entre 0,1:1 y 10:1.

3. Composición farmacéutica en forma posológica unitaria que contiene una solución de DHE para administración parenteral, en la que la concentración de DHE en la composición es de por lo menos 2 mg/ml y en la que la composición comprende CO_{2} y/o N_{2} disueltos en una concentración suficiente para retardar la concentración oxidativa de la composición.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, que comprende además cafeína, en la que la relación en peso de cafeína:DHE está comprendida entre 0,1:1 y 10:1.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 2 o la reivindicación 4, en la que la relación de peso entre cafeína:DHE es de 1:1.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que comprende además CO_{2} y/o N_{2} disueltos en una concentración suficiente para retardar la degradación oxidativa de la composición.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un antioxidante.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosis unitaria contiene aproximadamente 1 mg de DHE.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la DHE se encuentra en forma de mesilato de dihidroergotamina.

10. Jeringa inyectable llena que contiene una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

11. Procedimiento para la preparación de una jeringa para uso terapéutico, que comprende llenar una jeringa inyectable con una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Envase sellado opaco que contiene una jeringa según la reivindicación 10, y del cual se ha excluido el oxígeno.

13. Procedimiento para la preparación de un envase según la reivindicación 12, que comprende introducir una jeringa según la reivindicación 12 en un envase sellado opaco del cual se ha excluido el oxígeno.

14. Utilización de DHE para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento sintomático de la cefalea migrañosa.

15. Utilización según la reivindicación 14, en la que la composición farmacéutica se administra por inyección subcutánea.

16. Utilización según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en la que la dosis total está comprendida entre 0,5 mg y 5,0 mg por crisis de migraña.