ES2334178T3 - Uso de topotecan en la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de cancer de ovario. - Google Patents
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Abstract
UN METODO DEL TRATAMIENTO DEL CANCER DE OVARIOS EN EL SER HUMANO QUE LO PADECE, CUYO METODO COMPRENDE LA ADMINISTRACION A TAL SER HUMANO DE UNA CANTIDAD EFICAZ DE UN COMPUESTO DE LA CLASE ANALOGA DE CAMPTOTECINA SOLUBLE EN AGUA.
Description
Uso de topotecán en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de cáncer de ovario.
Esta invención se refiere al uso de topotecán en
la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del
cáncer de ovario en una persona que lo padezca. El topotecán es un
compuesto de la clase de los análogos de camptotecina solubles en
agua.
La estructura de la hélice de DNA dentro de las
células eucarióticas impone ciertos problemas topológicos que el
aparato celular puede resolver con el fin de utilizar su material
genético como una plantilla. La separación de las cadenas de DNA es
fundamental para los procesos celulares tales como la replicación y
transcripción de DNA. Puesto que el DNA eucariótico está organizado
en la cromatina por las proteínas cromosomiales, los extremos están
constreñidos y las cadenas no se pueden desenrollar sin la ayuda de
enzimas que alteran la topología. Se ha reconocido desde hace
tiempo que el avance del complejo de transcripción o replicación a
lo largo de la hélice de DNA debería ser facilitado mediante un
punto de giro que podría relajar la distensión torsional generada
durante estos procesos.
Las topoisomerasas son enzimas que son capaces
de alterar la topología del DNA en las células eucarióticas. Son
críticas para importantes funciones celulares y para la
proliferación celular. Hay dos clases de topoisomerasas en las
células eucarióticas, tipo I y tipo II.
La topoisomerasa I es una enzima monomérica de
peso molecular aproximadamente 100.000. La enzima se une al DNA e
introduce una rotura transitoria de las cadenas simples, desenrolla
la doble hélice (o permite que se desenrolle), y posteriormente
sella la rotura antes de disociarse de la cadena de DNA.
La camptotecina, un alcaloide insoluble en agua
producido por árboles indígenas de China e India, y algunos otros
de sus congéneres, son la única clase de compuestos conocidos que
inhiben la topoisomerasa I.
La camptotecina y otros congéneres que inhiben
la topoisomerasa I no han demostrado ser interesantes para el
desarrollo de fármacos clínicos como agentes citolíticos debido a su
falta de eficacia clínica, toxicidad inaceptable que limita la
dosis, toxicidad impredecible, pobre solubilidad en agua, y/o una
estabilidad inaceptable.
Por tanto, existe la necesidad de agentes
inhibidores de la topoisomerasa I que eviten las características
indeseables, mencionadas antes, de la camptotecina y congéneres
relacionados inhibidores de la topoisomerasa I. El topotecán, un
compuesto de la clase de análogos de la camptotecina solubles en
agua, es un inhibidor específico de la topoisomerasa I del DNA que
satisface dicha necesidad.
Esta invención proporciona el uso de topotecán,
que es un compuesto de la fórmula:
o cualquiera de sus sales, hidratos
o solvatos farmacéuticamente
aceptables,
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento del cáncer de ovario en una persona que lo sufra,
mediante administración intravenosa a dicha persona, donde el
término "cáncer de ovario" significa adenocarcinoma de
ovario.
Esta invención proporciona el uso de topotecán
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del
cáncer de ovario en una persona que lo sufra, mediante
administración intravenosa a dicha persona, donde el término
"cáncer de ovario" significa adenocarcinoma de ovario.
Se describe aquí un método para tratar el cáncer
de ovario en una persona que lo sufra, que comprende administrar
por administración intravenosa a dicha persona una cantidad eficaz
de topotecán.
Se describe aquí una composición farmacéutica
para uso en el tratamiento del cáncer de ovario en una persona que
lo sufra, donde la composición comprende topotecán y está adaptada
para administración parenteral.
Por el término "un compuesto de la clase de
análogos de la camptotecina solubles en agua" se indica cualquier
compuesto reivindicado en la Patente de Estados Unidos Número
5.004.758. La preparación de cualquier compuesto de la clase de
análogos de la camptotecina solubles en agua (incluyendo sus sales,
hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables) así como la
preparación de composiciones farmacéuticas orales y parenterales que
comprenden un compuesto de la clase de análogos de la camptotecina
solubles en agua y un excipiente o diluyente inerte,
farmacéuticamente aceptable, está ampliamente descrita en la Patente
de Estados Unidos Número 5.004.758. La misma descripción amplia se
encuentra en la Solicitud de Patente Europea Número 88311366.4,
publicada el 21 de junio de 1989 como Publicación Número EP 0 321
122. Los compuestos particulares de la clase de análogos de
camptotecina solubles en agua incluyen los compuestos de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
a) X es hidroxi y R es trimetilamoniometilo;
b) X es hidroxi y R es
N-metilpiperazinilmetilo;
c) X es hidroxi y R es
N-metilanilinometilo;
d) X es hidroxi y R es
ciclohexilaminometilo;
e) X es hidroxi y R es
N,N-dimetilaminoetiloximetilo;
f) X es hidroxi y R es
ciclopropilaminometilo;
g) X es hidroxi y R es morfolinometilo;
h) X es hidroxi y R es aminometilo;
i) X es hidroxi y R es cianometilo; o
j) X es hidroxi y R es dimetilaminometilo
o cualquiera de sus sales, hidratos y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
El topotecán es el compuesto de la clase de
análogos de la camptotecina solubles en agua usado en la presente
invención.
\newpage
Por el término "topotecán", como se usa
aquí, se indica el compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina
o cualquiera de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente
aceptables. El nombre químico del topotecán es
(S)-10[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolona-3,14(4H,12H)-diona.
El topotecán es soluble en agua debido a la
presencia de la cadena lateral básica en la posición 9 que forma
sales con los ácidos. Las sales preferidas de topotecán incluyen la
sal hidrocloruro, la sal acetato y la sal del ácido
metanosulfónico. Una sal de metal alcalino del carboxilato formado
en la hidrólisis alcalina de la lactona de anillo E del topotecán,
podría también dar una sal soluble, tal como la sal de sodio.
La preparación de topotecán (incluyendo sus
sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables) así como
la preparación de composiciones farmacéuticas orales y parenterales
que comprenden topotecán y un excipiente o diluyente inerte,
farmacéuticamente aceptable, está ampliamente descrita en la Patente
de Estados Unidos Número 5.004.758. La misma descripción amplia se
encuentra en la Solicitud de Patente Europea Número 88311366.4,
publicada el 21 de junio de 1989 como Publicación Número EP 0 321
122.
Se describe aquí un método para tratar el cáncer
de ovario en una persona que lo sufra, que comprende administrar
por administración intravenosa a dicha persona una cantidad eficaz
de topotecán.
Por el término "cáncer de ovario", como se
usa aquí, se indica un adenocarcinoma de ovario.
Por el término "tratamiento del cáncer de
ovario", como se usa aquí, se indica la inhibición del
crecimiento de las células del cáncer de ovario. Preferiblemente
dicho tratamiento lleva también a la regresión del crecimiento del
tumor, esto es, la disminución de tamaño de un tumor medible. Lo más
preferiblemente, dicho tratamiento lleva a la regresión completa
del tumor.
Por el término "administración" se indica
administración parenteral u oral. Por "parenteral" se indica
administración intravenosa, subcutánea e intramuscular. Esta
invención se refiere al uso de topotecán en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento del cáncer de ovario en una
persona que lo sufra, mediante administración intravenosa a dicha
persona, donde el término "cáncer de ovario" significa
adenocarcinoma de ovario.
Por el término "cantidad eficaz de
topotecán", como se usa aquí, se indica un ciclo de tratamiento
que dará resultados en el tratamiento del cáncer de ovario. Se
podrá apreciar que el ciclo de tratamiento real preferido variará
dependiendo, entre otros, del modo de administración, de la
formulación particular de topotecán a ser utilizada, del modo de
administración y del paciente particular a ser tratado. El ciclo de
tratamiento óptimo para un conjunto dado de condiciones puede ser
establecido por los expertos en la técnica utilizando los ensayos
convencionales de determinación de ciclos de tratamiento a la vista
de la información proporcionada aquí, así como la información
indicada en la Patente de Estados Unidos Número 5.004.758. La misma
información se encuentra en la Solicitud de Patente Europea Número
88311366.4, publicada el 21 de junio de 1989 como Publicación
Número EP 0 321 122.
Para la administración parenteral de un
compuesto de la clase de análogos de la camptotecina solubles en
agua que es topotecán, el ciclo de tratamiento generalmente
empleado es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25,0
mg/m^{2} de superficie corporal al día, durante de aproximadamente
uno a aproximadamente cinco días consecutivos. Más preferiblemente,
el ciclo de tratamiento empleado es de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 2,5 mg/m^{2} de superficie corporal al día,
durante aproximadamente cinco días consecutivos. Lo más
preferiblemente, el ciclo de tratamiento empleado es de
aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2 mg/m^{2} de superficie
corporal al día, durante aproximadamente cinco días consecutivos.
Preferiblemente, el ciclo de tratamiento se repite al menos una vez
en un intervalo de aproximadamente siete días a aproximadamente
veintiocho días (desde la fecha de iniciación del tratamiento)
dependiendo de la posología inicial y de la recuperación de los
tejidos normales del paciente. Lo más preferiblemente, el ciclo de
tratamiento se debe repetir según la respuesta del tumor.
Preferiblemente, la administración parenteral se
realizará por perfusión intravenosa corta (por ejemplo, 30 minutos)
o prolongada ( por ejemplo, 24 horas). Más preferiblemente, el
topotecán se administrará por perfusión intravenosa de 30
minutos.
Actualmente, se cree que tratamiento parenteral
más preferido a ser empleado con topotecán, para un paciente no
tratado previamente o ligeramente pretratado es un ciclo inicial de
1,5 mg de topotecán/m^{2} de superficie corporal al día,
administrado mediante perfusión intravenosa corta durante cinco días
consecutivos. Cuando el paciente se ha recuperado suficientemente
de los efectos relacionados con el fármaco de este ciclo inicial,
se administra un ciclo adicional de 2,0 mg de topotecán/m^{2} de
superficie corporal al día, mediante perfusión intravenosa corta
durante cinco días consecutivos, que se repite en base a la
respuesta del tumor.
Actualmente, se cree que el ciclo de tratamiento
parenteral más preferido a ser empleado con topotecán para un
paciente fuertemente pretratado es un ciclo inicial de 1,0 mg de
topotecán/m^{2} de superficie corporal al día, mediante perfusión
intravenosa corta durante cinco días consecutivos. Cuando el
paciente se ha recuperado suficientemente de los efectos
relacionados con el fármaco de este ciclo inicial, se administra un
ciclo adicional de 1,5 mg de topotecán/m^{2} de superficie
corporal al día, mediante perfusión intravenosa corta durante cinco
días consecutivos, y dicho ciclo se repite en base a la respuesta
del tumor.
\vskip1.000000\baselineskip
El topotecán está actualmente en la Fase I de
investigación clínica. A los clínicos se les suministra la siguiente
información farmacéutica:
Cómo se proporciona - Como un vial que
contiene 5 mg (de la base) con 100 mg de manitol. El pH está
ajustado a 3,0 con HCl/NaOH. El polvo liofilizado es de color
amarillo claro. Los viales sin abrir se deben conservar bajo
refrigeración (2-8 grados centígrados).
Preparación de la solución - Cuando el
vial de 5 mg se reconstituye con 2 ml de agua estéril para inyección
de la Farmacopea de Estados Unidos (USP), cada ml contiene 2,5 mg
de topotecán como base y 50 mg de manitol, USP. El topotecán no
debe ser diluido ni mezclado con soluciones tampón por
consideraciones de solubilidad y
estabilidad.
estabilidad.
Estabilidad - El estudio del periodo de
validez de los viales intactos se está realizando. Puesto que la
forma farmacéutica liofilizada de un solo uso no contiene
conservantes antibacterianos, se advierte que la solución
reconstituida debe ser desechada ocho horas después de la
introducción inicial en el vial. Diluciones adicionales de la
solución reconstituida hasta concentraciones de 0,02 mg/ml y 0,1
mg/ml en dextrosa inyectable al 5%, USP, ("D5W") o en cloruro
de sodio inyectable al 0,9%, USP, ("NS") en bolsas de plástico
conservadas a temperatura ambiente, dieron los siguientes
resultados de estabilidad:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El topotecán diluido en solución salina (10
ug/ml o 500 ug/ml) o en dextrosa (6,7 ug/ml o 330 ug/ml) es estable
en una bolsa para perfusión durante 24 horas con al menos 95% de
recuperación.
Dosis de tratamiento - La dosis de
tratamiento se debe diluir en un volumen final de 150 ml de cloruro
de sodio inyectable, USP (sin conservantes) y administrar a lo
largo de un periodo de 30 minutos. La dosis de tratamiento se debe
conservar bajo refrigeración y protegida de la luz y se debe
utilizar antes de 24 horas.
Una mujer con cáncer de ovario, que haya sido
refractaria a dos tratamientos previos que contenían platino (a
saber, tratamiento de combinación de
cisplatino-ciclofosfamida y tratamiento con un único
agente de carboplatino), recibió un ciclo de tratamiento que
comprendía la administración intravenosa de 1,5 mg de
topotecán/m^{2} de superficie corporal al día, durante cinco días
consecutivos. Este ciclo de tratamiento se repitió semanalmente
nueve veces más hasta la fecha a intervalos de veintiún días (desde
la fecha de iniciación del tratamiento) durante un total de diez
tratamientos. Se evaluó la regresión del tamaño del tumor mediante
exploración por TAC (tomografía axial computarizada). Se observó la
regresión del tamaño del tumor después de dos ciclos de tratamiento
con el régimen de tratamiento indicado antes. Se observó una
respuesta aún mayor después de cuatro ciclos. Al menos hasta el
décimo tratamiento, se mantuvo esta respuesta clínicamente
significativa, esto es, se obtuvo una regresión del tamaño del
tumor superior al cincuenta por ciento (50%).
Claims (2)
1. El uso de topotecán,
que es un compuesto de la fórmula:
o cualquiera de sus sales, hidratos
o solvatos farmacéuticamente
aceptables,
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento del cáncer de ovario en una persona que lo sufra,
mediante administración intravenosa a dicha persona, donde el
término "cáncer de ovario" significa adenocarcinoma de
ovario.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el topotecán está en forma de sal hidrocloruro, sal acetato o sal
del ácido metanosulfónico.
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