CN105963244A - 注射用青蒿琥酯制剂及其应用 - Google Patents

注射用青蒿琥酯制剂及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105963244A
CN105963244A CN201610243279.5A CN201610243279A CN105963244A CN 105963244 A CN105963244 A CN 105963244A CN 201610243279 A CN201610243279 A CN 201610243279A CN 105963244 A CN105963244 A CN 105963244A
Authority
CN
China
Prior art keywords
artesunate
preparation
alkyl
group
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610243279.5A
Other languages
English (en)
Inventor
赵鸣
周丽明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN105963244A publication Critical patent/CN105963244A/zh
Priority to JP2018534844A priority Critical patent/JP2019521950A/ja
Priority to US16/068,365 priority patent/US10471042B2/en
Priority to PCT/US2017/013576 priority patent/WO2017124045A1/en
Priority to CN202111089089.XA priority patent/CN113768870B/zh
Priority to CN201780017345.XA priority patent/CN109152763B/zh
Priority to EP17739112.5A priority patent/EP3402479A4/en
Priority to US16/572,558 priority patent/US10987338B2/en
Priority to JP2021191932A priority patent/JP2022031806A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本申请涉及一种注射用青蒿琥酯制剂及其制备方法和应用。将青蒿琥酯粉末直接溶于含有一种有机碱的水溶液中，该方法没有气泡产生，溶解速度快，操作简便。注射液的pH接近生理pH。同时，提高了青蒿琥酯在注射液中的稳定性。本发明所用的碱化合物包括咪唑，氨基丁三醇，三乙醇胺，及其衍生物。本发明所述的注射用青蒿琥酯制剂可用于治疗疟疾，其他相关的寄生虫感染，癌症，炎症，免疫疾病，及抗病毒和抗菌等。

Description

注射用青蒿琥酯制剂及其应用
技术领域
本发明涉及注射用青蒿琥酯新制剂的制备及其应用，属于药物制备技术领域。
背景技术
疟疾是由疟原虫引起的全球性寄生虫传染病。它经由雌性按蚊传播，其中的恶性疟疾最为凶险，死亡率最高，严重威胁人类的生命健康。世界卫生组织《2015年全球疟疾年度报告》的数据显示，2015年全球疟疾新发病例约为2.4亿，死亡人数约为43.8万人。与2000年相比较，新发病例下降了18％，而死亡人数显著下降了48％。疟疾死亡率下降的主要原因，是在世界范围内普遍推广应用了青蒿素类药物为基础的联合疗法治疗疟疾。
青蒿素类抗疟疾药物如青蒿素，双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯以及与之相配伍的多种喹啉类合成新药是由中国自主独立研发成功的抗疟药物。青蒿素是从青蒿(Artemisia annua)中提取出的有效抗疟成份，其化学结构特征为倍半萜内酯类过氧化物。青蒿素及其衍生物，构成了一类最有效的抗疟药物，具有起效快，高效和低毒等特点。由此形成的以青蒿素类为基础的联合疗法是近半个世纪以来人类在治疗疟疾上取得的最大进步和成就，具有里程碑意义。
近年研究发现，除了抗疟疾，青蒿素类药物还具有广泛的其他临床用途，例如防治血吸虫，抗弓形虫感染，抗癌，抗病毒，抗炎，治疗免疫功能失调疾病，节育和抗菌等[Ho等,Pharmacol&Ther，2014，142(1)：126-139]，治疗缺血再灌注造成的的中枢和器官损伤。
青蒿琥酯结构
在临床应用的青蒿素类药物中，青蒿琥酯的活性高，而且是唯一可静脉注射的青蒿素类药物，起效最快。青蒿琥酯是青蒿素的半合成单酯衍生物，由双氢青蒿素和丁二酸酸酐在碱的存在下反应制得(CN85100781)。临床上作为治疗脑型疟疾，抗药性疟，及各种危重疟疾的抢救特效药物(Noubiap,J Infect Public Health，2014，7：407-412)。同时，青蒿琥酯也是近年抗肿瘤临床中研究最多的青蒿素类药物。世界卫生组织《抗疟疾用药指南2010年》中，将青蒿琥酯注射液列为抢救重疟和脑疟病人的首选用药。据青蒿琥酯开发和生产厂家中国桂林南药股份有限公司信息，其青蒿琥酯系列药品(含口服制剂和注射液)累计帮助了近2亿疟疾患者康愈，挽救了至少700万重病患者的生命。对全球疟疾的死亡率下降，尤其是对5岁以下儿童死亡率下降起到了不可替代的重要作用。桂林南药在全球注射用青蒿琥酯累计销量已超过5000万支。在中国医药保健品商会发布的《2015年中国西药制剂出口十强榜》上，桂林南药以4.3亿人民币列为第三，其出口销售额的90％来自注射用青蒿琥酯，比上年增长约66％。2015年法国医学杂志《处方》将注射用青蒿琥酯选为本年度处方药。这是中国原创处方药第一次享此殊荣，同时也进一步反映了青蒿琥酯注射液在治疗疟疾中以及在青蒿素类药物中的重要地位。
在新近发布的《2016一2030年全球疟疾防治方略》中，世界卫生组织(WHO)规划了未来15年全球预防和治疗疟疾的蓝图，其中把降低全球疟疾死亡率放在了首位。世界卫生组织以2015年为基数，要求在2020年，2025年和2030年，全球疟疾死亡率分别下降至少40％，75％和90％。如果这一宏伟愿景能够得以实现，人类将在征服疟疾的征途上跨出决定性的一步。因此，以青蒿素类为基础的联合疗法，尤其是应用注射用青蒿琥酯治疗疟疾特别是重疟和脑疟中将起到关键作用。
青蒿琥酯水溶性较差，且在水溶液中不稳定，易分解成双氢青蒿素和琥珀酸，注射用青蒿琥酯需注射前临时配制。根据中国药典，配制分两歩进行。先将0.6ml的5％碳酸氢钠溶液加入到60mg青蒿琥酯固体粉末中，振摇溶解，其间有大量二氧化碳气泡产生，用注射器将生成的二氧化碳气体从瓶中抽出，再用5.4ml的生理盐水或5％葡萄糖生理盐水稀释成10mg/ml的浓度，肌注或静注给药。配制的青蒿琥酯注射液不稳定，在室温放置后会产生混浊或有固体析出(双氢青蒿素)。一旦发生混浊或有固体析出，注射液则不能使用。用碳酸氢钠方法配制青蒿琥酯注射液迄今已经沿用了29年(按照1987年国家批准琥酯注射液新药上市计算)。该方法费时(约5一7分钟)，碳酸氢钠与青蒿琥酯的摩尔比为1:2.3(即碳酸氢钠1.3倍过量)，配制成的注射液的pH约为7.8一8.0。特别是用碳酸氢钠溶解时有大量二氧化碳气泡产生，使青蒿琥酯粉末粘在瓶壁上，不仅延迟溶解，而且造成难以确定溶解是否完全。同时，产生的二氧化碳气体需用注射器抽离。因此，药典方法步骤多，操作不便，费时，制得注射液不够稳定，有必要改进药典碳酸氢钠方法，寻找溶解迅速，操作简便，pH值接近人体生理酸碱度，稳定性较好的青蒿琥酯注射液制剂配制方法。
发明内容
本发明公开了一种新的青蒿琥酯注射液制剂，及其制备方法，将目前临床使用的碳酸氢钠配制方法的两歩操作，简化为一步操作，溶解青蒿琥酯时没有气泡产生，溶解速度快，注射液pH接近人体生理pH值。同时，提高了青蒿琥酯在注射液中的稳定性。由此，本发明提供了一种优于碳酸氢钠方法的青蒿琥酯新注射液制剂。
青蒿琥酯注射液新制剂中使用的有机碱结构通式1和2
本发明公开了用有机碱的水溶液制得注射用青蒿琥酯制剂，所用有机碱的结构如通式1和2所示。本发明提供的用来溶解青蒿琥酯的有机碱中的环类分子具有以下结构通式(1):
其中，X、X1、X2和X3可以是相同的或不同，可独立或分别地选自碳、氮、氧、硫。表示单键或双键；
R，R1或R2可以独立或分别选自氢、羟基、巯基、羧基、卤素、酯基或氨基，有取代基或没有取代基的烷基、环烷基或芳基；或R，R1或R2可以是独立或分别任选不存在。
R，R1和R2可以是有取代基或没有取代基的直链烷基，优选的是含有1到20个碳原子的直链烷基(如1至8个碳原子)，特别优选的是甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。R，R1和R2可以任选有取代基或没有取代基含3至20个碳原子的支链烷基，优选的是3到10个碳原子，特别优选的是3至6个碳原子，包括异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基和叔丁基。R，R1和R2也可以是有取代基或没有取代基的环烷基，优选是3到7个碳原子。
其中，R，R1和R2可以是独立或分别任选，有一个或多个相同的或不同的亲水性或非亲水性取代基团。亲水基团有羟基、羟烷基(例如C1-3羟烷基)、羧基、氨甲酰基、酰胺基、巯基、巯烷基(例如C1-3烷巯基)、酯基或氨基。非亲水性基团包括卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基(例如C1-3烷氧基)、烷巯基(例如C1-3烷巯基)、硝基或氰基的取代基。如果非亲水性取代基是芳基，芳基可以有一个或多个卤素、羟基、巯基、烷基、羧基、卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、烷氧基(例如C1-3烷氧基)、羟烷基(如C1-3羟烷基)、酯、酰胺、硝基或氰基的取代基团。
本发明提供的用来溶解青蒿琥酯的有机碱中的胺类分子具有以下结构通式(2):
R3，其中每个可以相同或不同，可以分别任选地是氢，有取代基或没有取代基的烷基(优选的是C1-8烷基，特别优选是C1-6烷基)，环烷基或芳基。其中每个烷基，环烷基或芳基可任选地被一个或多个相同的或不同的亲水性或非亲水性基团取代。亲水基团包括羟基、羟烷基(例如C1-5羟烷基)、羧基、氨甲酰基、酰胺基、巯基、巯烷基(例如C1-5烷巯基)、酯基或氨基。非亲水性基团包括卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基(例如C1-3烷氧基)、烷巯基(例如C1-3烷巯基)、硝基、氰基或芳基。如果非亲水性取代基是芳基，芳基可以有一个或多个卤素、羟基、硫醇、烷基、羧基、卤代烷基(如C1-3卤代烷基)、烷氧基(例如C1-3烷氧基)、羟烷基(例如C1-3羟烷基)、酯基、酰胺基、硝基或氰基的取代基。
如果R3是独立分别任选有取代基的烷基或没有取代基的烷基，其可能是直链或支链的烷基、环烷基或有取代基的环烷基，其中可有一个或多个非亲水性基团，或最好是有一个或多个亲水性基团。R3可以是独立分别任选相同的或不同的直链烷基，含1至20个碳原子，特别优选的是甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。R3可以是独立分别任选有取代基或没有取代基的支链烷基，含3至20个碳原子，优选的是3到10个碳原子，特别优选是3至6个碳原子，包括异丙基、异戊基、异丁基、仲丁基和叔丁基。R3也可以是有取代基或没有取代基的环烷基，有3到7个碳原子，优选的是3到6个碳原子。
在一些实施方案中，通式1中，X，X1，X2和X3中有一个选自氮，其余选自碳；且R，R1或R2选自氢或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；在通式2中，每个R3可相同或不同，其分别选自氢或有取代基的C1-6烷基，所述取代基选自羟基、巯基、羧基、氨甲酰、酰胺、酯基或氨基。
在一些实施方案中，在通式2中，每个R3是相同的，其分别选自有取代基的C1-6烷基，所述取代基选自羟基、巯基或氨基。
在一些实施方案中，在通式2中，其中两个R3选自氢；另一个R3选自有取代基的C1-6烷基(例如叔丁基)，所述取代基选自羟基、巯基或氨基。
所使用的术语“卤素”，指的是氟、氯、溴或碘。术语“烷基”，除非另有说明，指的是饱和烃或不饱和烃，其目的是覆盖任何长或短链，直链或支链的烷基。术语“亲水性取代基”表示能够形成氢键的取代基。术语“非亲水性取代基”表示可能或不能够形成氢键的取代基。术语“芳基”指5到7元芳香族含0-4杂原子，选自氮、氧、或硫。
本发明所述注射用青蒿琥酯制剂中特别优选的有机碱包括：
咪唑
1-甲基咪唑
2-甲基咪唑
4(5)-甲基咪唑
氨基丁三醇
氨基二叔丁三醇
三乙醇胺
二乙醇胺
及以上有机碱化合物构成的药学上可接受的缓冲溶液(如磷酸盐，醋酸盐缓冲溶液等)。
本发明公开了青蒿琥酯注射用制剂的制备方法，是将含有一种本发明通式1或2中的有机碱水溶液与青蒿琥酯粉末混合，青蒿琥酯溶于水溶液中。在碱的存在下，青蒿琥酯在溶液中成盐而溶于水中。该溶液可在注射前临时制备，以减少药物在水溶液中的不稳定性。即将含有一种本发明提供的有机碱的水溶液，例如，有机碱和水形成的水溶液，有机碱的生理盐水溶液、5％的葡萄糖溶液、5％的葡萄糖生理盐水溶液，或药学上可接受的缓冲溶液如磷酸盐或醋酸盐缓冲溶液，加至青蒿琥酯粉末中，振摇1一3分钟即得可用于注射的青蒿琥酯澄清溶液。
和现在临床使用的溶解稀释两步方法相比较，本发明所公布的青蒿琥酯注射制剂有简便省时的优点。本发明所用的碱是有机碱，在溶解青蒿琥酯时没有气泡产生。碳酸氢钠溶解稀释法使用两歩操作，而本发明所制得的青蒿琥酯注射液则只需一歩简单操作，即将碱溶液加入青蒿琥酯粉末中，振摇约2分钟即得可用于注射用的澄清溶液。在平行对照实验中，用6毫升的咪唑生理食盐水溶液振摇溶解60毫克青蒿琥酯，只需约2一3分钟。而用药典碳酸氢钠溶解法则要两歩操作，需5-7分钟和剧烈振摇溶解。
此外，和中国药典碳酸氢钠两歩法相比较，本发明所制得的青蒿琥酯制剂稳定性高于碳酸氢钠溶解法。在室温条件下，碳酸氢钠制剂方法在2-3小时发生浑浊和沉淀，而本专利制得的青蒿琥酯注射制剂液放置5个小时都没有混浊。即便有的出现混浊，也是在5-6小时后出现混浊。此沉淀物为活性抗疟成份双氢青蒿素，是青蒿琥酯的分解产物。临床上以混浊及沉淀做为稳定性判断的方法，如出现混浊和沉淀则会停止使用青蒿琥酯注射液。由此可见，本发明的制剂方法具有更宽的使用时间区间，应可用于静脉滴注，以克服静脉注射青蒿琥酯血药浓度半衰期短的缺点(～30分钟,Zaloumis等，Pharmacometrics&SystemsPharmacology，2014，3:e145)提高疗效。本发明还发现，当将浓度为10毫克/毫升的青蒿琥酯注射液稀释至1毫克/毫升或0.1毫克/毫升时，室温放置12小时后，没有沉淀产生。显示，本发明所述的青蒿琥酯注射液可以应用于数小时的静脉滴注给药，以延长药物在体内的有效活性浓度。
本发明所述的注射用青蒿琥酯制剂的其它优点包括该制剂的pH在7.2-7.6之间，是静脉注射液的理想酸碱度。而碳酸氢钠方法所得注射液的pH是～7.9。例如，用咪唑生理盐水制得的青蒿琥酯制剂的pH是7.4-7.6(摩尔数比例青蒿琥酯:咪唑为1:1.5)。
本发明优选的有机碱化合物是药学上可接受的碱，市场上有供应，且价格低廉。如咪唑和酸性药物制成盐，例如水扬酸咪唑(Selezen，陈新谦等主编，新编药物学，第17版，2014年，185页)，在临床上用于口服或肌肉注射使用。氨基丁三醇和Zybrestat成盐(Fosbretabulin tromethamine)，临床试验用于静脉注射给药治疗癌症。
本发明所述的青蒿琥酯制剂可用于肌肉，皮下，静脉注射或静脉滴注，口服或外用。上述的青蒿琥酯制剂的浓度可在0.1-10％(重量/体积)范围，如0.1-2％(1-20毫克/毫升)。有效使用剂量可受多种因素影响，如年龄，体重，所治疗的疾病等，本领域的临床技术人员即可确定(如1-15毫克/kg体重)。例如，用于治疗成人疟疾常用剂量是每天60毫克，用药5-7天，总给药量为360-480毫克为一个疗程；第一次注射给予双倍剂量(青蒿琥酯说明书，广西桂林制药公司)。
本发明所述的青蒿琥酯制剂可用于治疗疟疾和其它多种疾病，包括预防和治疗日本血吸虫，抗弓形虫，抗癌，抗病毒，治疗炎症和免疫失调疾病(如类风湿关节炎，肾病综合症、狼疮性肾炎、胰腺炎)，抗细菌和抗真菌等。
本发明公开的青蒿琥酯制剂可以和其它药物合并使用以提高治疗，包括和治疗以上所述疾病的药物联合应用。例如，青蒿琥酯制剂可以和其它抗疟药联合应用治疗疟疾(如磷酸咯萘啶,阿莫地喹,磺胺多辛-乙胺嘧啶,Bukirwa等,Cochrane Database Syst Rev,2014,Mar 4；Angus B,Expert Rev Clin Pharmacol,2014,7(3):299-316)；和抗癌药物合用(如长春瑞滨，顺铂，Zhang等,中国综合医学,2008,6:134)，用以治疗癌症。
本发明所公开的青蒿琥酯制剂中，青蒿琥酯和有机碱的摩尔数比例(青蒿琥酯：有机碱)可在1：0.2-15范围内，如比例为1：1-6的范围。使用本发明提供的注射制剂时，优选的使用方法是在注射之前溶解制备青蒿琥酯注射液，以尽量减少青蒿琥酯的不稳定性。制备方法如前所述，即将青蒿琥酯溶于含有本发明所述的一种有机碱的生理盐水溶液，5％的葡萄糖溶液，5％的葡萄糖生理盐水溶液，或一种缓冲剂如磷酸缓冲剂中。所述的制剂可以含有一种或多种可药用的辅料，例如糊精，环糊精，卵磷脂，甘露醇或类似物。
本发明提供以下试剂盒或药盒，可用于注射制剂配制：
1.A瓶：装有有效剂量的青蒿琥酯粉末(如60毫克)；
2.B瓶：装有适当体积的(如6毫升)本发明所述碱的生理盐水溶液，5％的葡萄糖溶液，5％的葡萄糖生理盐水溶液，或可药用缓冲溶液(如磷酸盐或醋酸盐缓冲溶液)，其中可含有一种或多种可药用的辅料；
用医疗注射器将B瓶的溶液加入A瓶，振摇得到澄清溶液，使用相同的注射器吸取制好的溶液，即可注射。
另外，B瓶也可以只含碱化合物(固体或液体)，配制时用上面提到的适当体积的溶液(如6毫升)溶解，然后加至A瓶中。
这里所述的青蒿琥酯粉和有机碱的水溶液是供药用的，是药用无菌的，按cGMP的要求和标准生产，符合临床应用标准，可供注射(静注，肌注，滴注或皮下注射)，或供口服或皮肤外用。
以下实施例是对本发明加以说明而非限制，任何修改和变换都不背离本发明的范围。
配制了本发明所述多种青蒿琥酯制剂。以中国药典碳酸氢钠配制方法为参照，测试了所配制的青蒿琥酯制剂溶液的pH值，观察了发生混浊和沉淀所需的时间。并以重水代替水或生理盐水配制了本发明所述青蒿琥酯溶液，采用核磁共振方法观测青蒿琥酯和所用有机碱的组成及稳定性。
本发明所述青蒿琥酯制剂溶液的pH值在7.2-7.6之间，而药典碳酸氢钠制剂的pH在7.8-8.0。室温静置，本发明所述制剂静置5个小时都不会出现混浊。即便有出现混浊的现象，也是在5或6个小时之后出现。与药典碳酸氢钠制剂平行对照，用核磁共振法观察了青蒿琥酯制剂溶液中，降解物双氢青蒿素特征峰(δ2.30ppm)出现的时间快慢和峰强度，来衡量所配制青 蒿琥酯制剂溶液的稳定性。发现所述咪唑和氨基丁三醇制剂的稳定性高于药典碳酸氢钠制剂的稳定性。
本申请的注射用青蒿琥酯制剂可以通过注射器，或一个袋或瓶滴注容器，进行肌注，静注或滴注。
本申请的注射用青蒿琥酯制剂可用于治疗寄生虫感染和其它疾病或病症，其中青蒿琥酯制剂可以单独使用，或与其他药物组合使用。
本发明所公开的青蒿琥酯制剂可用于多种重症的急救和抢救用药，包括治疗败血症引起的肺损害(Cao，TH等，Inflammation，2015，39：651-661)；治疗因出血造成的器官衰竭，包括治疗出血所致的脑和头部损害，脊髓损害，急性呼吸窘迫综合征，胰腺损伤，肺损伤，肝，肾，肠胃脏器损伤或衰竭。其中，可与其它常规抢救出血的输液(补充葡萄糖，钠，钾，钙等离子)，血浆及其它抢救药物合用。引起出血原因是外伤或创伤出血，手术出血，中风或烧伤等。本发明所公开的青蒿琥酯制剂也可用于治疗心肌梗塞与冠心病(Sun LH.等，中国中药杂志，2007，32：1547-51；Sordi,R.等，Annals of Surgery,2016；1DOI:10.1097/SLA.0000000000001664)，并可做为心脏手术辅助用药(如心脏搭桥，心脏瓣膜移植等)。
本申请提及的寄生虫感染包括但不限于无并发症、重症恶性并发症疟疾，日本血吸虫，弓形虫感染，食源性吸虫感染等。
本申请提及的其它疾病或病症包括但不限于癌症，病毒感染，炎症性肠疾病，过敏性炎症，化脓性炎症，免疫功能失调相关的疾病(如类风湿关节炎，肾病综合征，红斑狼疮，狼疮性肾炎)，胰腺炎,细菌或真菌感染等。
本申请的注射用青蒿琥酯制剂的给药剂量为0.2-20毫克/公斤体重，每日一次或两次或三次,1到7天，或每周多次,1到4周。
具体实施方式
实施例1
三乙醇胺生理盐水溶液(0.13摩尔)：搅拌下将三乙醇胺(1.94克，13毫摩尔)加至生理盐水(100毫升，0.9％NaCl)中，无菌过滤，得到浓度为0.13摩尔的三乙醇胺生理盐水澄清溶液。该溶液在4℃储存,供溶解青蒿琥酯使用。
实施例2
咪唑生理盐水溶液(0.039摩尔)：搅拌下将咪唑(0.265克，3.9毫摩尔)加至生理盐水(100毫升，0.9％氯化钠)中，无菌过滤，得到浓度为0.039摩尔的咪唑生理盐水澄清溶液。该溶液在4℃储存，供溶解青蒿琥酯使用。
实施例3
2-甲基咪唑生理盐水溶液(0.039摩尔)：搅拌下将2-甲基咪唑(0.32g，3.9毫摩尔)加至生理盐水(100毫升，0.9％氯化钠)中，无菌过滤，得到浓度为0.039摩尔的2-甲基咪唑生理盐水澄清溶液。该溶液在4℃储存，供溶解青蒿琥酯使用。
实施例4
咪唑生理盐水溶液(0.052摩尔)：搅拌下将咪唑(0.35克，5.2毫摩尔)加至生理盐水(100毫升，0.9％氯化钠)中，无菌过滤，得到浓度为0.052摩尔的咪唑生理盐水澄清溶液。该溶液在4℃储存，供溶解青蒿琥酯使用。
实施例5
氨基丁三醇生理盐水溶液(0.039摩尔)：搅拌下将氨基丁三醇(0.47克，3.9毫摩尔)加至生理盐水(100毫升，0.9％氯化钠)中，无菌过滤，得到浓度为0.039摩尔的氨基丁三醇生理盐水澄清溶液。该溶液在4℃储存，供溶解青蒿琥酯使用。
实施例6
青蒿琥酯三乙醇胺生理盐水制剂(青蒿琥酯浓度为10毫克/毫升)：将实施例1中浓度为0.13摩尔的三乙醇胺溶液(6毫升，0.78毫摩尔)加至青蒿琥酯粉(60毫克，0.156毫摩尔)中，振摇2-3分钟得到澄清的青蒿琥酯三乙醇胺生理盐水溶液。pH 7.4±0.2。室温静置5小时配制液没有发生混浊和沉淀。1HNMR(D2O,360MHz)δ5.66-5.69(10-H),5.59(12a-H),3.65(t,三乙醇 胺,CH2CH2OH),2.80(t,三乙醇胺,CH2CH2OH),2.38-2.42(15-H),2.17-2.24(14-H),1.31(3-CH3),0.84-0.86(6-CH3)，0.77-0.79(9-CH3)。
实施例7
青蒿琥酯氨基丁三醇生理盐水制剂(青蒿琥酯浓度为10毫克/毫升)：将实施例5中浓度为0.039摩尔的氨基丁三醇生理盐水(6毫升，0.234毫摩尔)加至青蒿琥酯粉(60毫克，0.156毫摩尔)中，振摇2-3分钟得到澄清的青蒿琥酯氨基丁三醇生理盐水溶液。室温静置5小时配制液没有发生混浊和沉淀。pH 7.3±0.2。1HNMR(D2O,360MHz)δ5.66-5.69(10-H),5.59(12a-H),3.57(s,氨基丁三醇,CH2),2.41(3H),2.38-2.42(15-H),2.17-2.21(14-H),1.30(3-CH3),0.84-0.86(6-CH3)，0.77-0.79(9-CH3)。
实施例8
青蒿琥酯咪唑生理盐水制剂(青蒿琥酯浓度为10毫克/毫升)：将实施例2中浓度为0.039摩尔的咪唑生理盐水溶液(6毫升，0.234毫摩尔)加至青蒿琥酯粉末(60毫克，0.156毫摩尔)中，振摇2-3分钟得到澄清的青蒿琥酯咪唑生理盐水溶液。室温静置5小时配制液没有发生混浊和沉淀。pH 7.4±0.2。1HNMR(D2O,360MHz)δ7.27(s,咪唑,2H),5.65-5.68(10-H),5.58(12a-H),2.40-2.42(15-H),2.17-2.24(14-H),1.30(3-CH3),0.83-0.85(6-CH3),0.76-0.78(9-CH3)。制剂放置了72小时，并与中国药典碳酸氢钠制剂做了平行对照。在咪唑所得制剂和碳酸氢钠制剂中，青蒿琥酯显示出降解产生双氢青蒿素结晶的特性，咪唑制剂产生的结晶粒子小且量很少，而碳酸氢钠制剂产生的结晶粒子大且量大得多。
实施例9
青蒿琥酯咪唑生理盐水制剂(青蒿琥酯浓度为10毫克/毫升)：将实施例4中浓度为0.052摩尔的咪唑生理盐水溶液(6毫升，0.312毫摩尔)加至青蒿琥酯粉(60毫克，0.156毫摩尔)中，振摇2-3分钟得到澄清的青蒿琥酯咪唑生理盐水溶液。室温静置5小时配制液没有发生混浊和沉淀。
实施例10
青蒿琥酯2-甲基咪唑生理盐水制剂(青蒿琥酯浓度为10毫克/毫升)：将实施例3中浓度为0.039摩尔的2-甲基咪唑生理盐水溶液(6毫升，0.234毫摩尔)加至青蒿琥酯粉(60毫克，0.156毫摩尔)中，振摇2-3分钟得到澄清的青蒿琥酯2-甲基咪唑生理盐水溶液。
pH 7.4±0.2。室温静置5小时配制液没有发生混浊和沉淀。1HNMR(D2O,360MHz)δ7.08(s,2-甲基咪唑,H),5.65-5.68(10-H),5.58(12a-H),2.41(s,2-甲基咪唑,CH3),2.38-2.42(15-H),2.16-2.23(14-H),1.30(3-CH3),0.83-0.85(6-CH3)，0.76-0.78(9-CH3)。
实施例11
氨基丁三醇磷酸生理盐水(0.3M)：搅拌下将氨基丁三醇(1.82克，15毫摩尔)，加至生理盐水中(50毫升)，用5％磷酸溶液调至pH8。无菌过滤得到浓度为0.3摩尔的氨基丁三醇磷酸生理盐水溶液。该溶液在4℃储存，供溶解青蒿琥酯使用。
实施例12
青蒿琥酯氨基丁三醇磷酸生理盐水制剂(青蒿琥酯浓度为10毫克/毫升)：将实施例11中浓度为0.3摩尔的氨基丁三醇磷酸生理盐水溶液(6毫升，1.8毫麾尔，pH8)加至青蒿琥酯粉末(60毫克，0.156毫麾尔)中，振揺得到澄清的青蒿琥酯氨基丁三醇磷酸生理盐水溶液。pH 7.4±0.2。室温静置5小时配制液没有发生混浊和沉淀。

Claims (15)

1.注射用青蒿琥酯制剂，其特征在于，所述制剂含有青蒿琥酯和有机碱的水溶液，所述有机碱的结构如通式1或2所示:
通式1中:
X，X1，X2和X3可以相同或不同，可独立或分别选自碳、氮、氧或硫；通式1中表示单键或双键；
R，R1或R2可以独立或分别选自氢，羟基，巯基，羧基，卤素，酯基或氨基，可分别任选有取代基或没有取代基的烷基、环烷基或芳基；或R，R1或R2可以是分别任选不存在；
通式2中：
R3，其中每个可以相同或不同，独立分别选自氢，有取代或没有取代的烷基、环烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，通式1中，R，R1或R2分别选自有取代基或没有取代基的直链烷基、支链烷基、环烷基或芳基，优选的是烷基含有1到20个碳原子。特别优选的是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；R、R1或R2可以有一个或多个相同的或不同的亲水性或非亲水性取代基团，所述亲水性取代基团选自羟基、羟烷基(例如C1-3羟烷基)、羧基、氨甲酰基、酰胺基、巯基、巯烷基(例如C1-3烷巯基)、酯基或氨基。所述非亲水性取代基团选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基(例如C1-3烷氧基)、烷巯基(例如C1-3烷巯基)、硝基、氰基和芳基，所述芳基可任选被取代，所述取代基选自一个或多个卤素、羟基、硫醇、烷基、羧基、卤代烷基(如C1-3卤代烷基)、烷氧基(例如C1-3烷氧基)、羟烷基(例如C1-3羟烷基)、酯基、酰胺基、硝基或氰基；通式2中，每个R3可以相同或不同，可以是独立分别任选自氢，有取代基或没有取代基的直链、支链烷基，环烷基或芳基；优选是直链烷基含有1到20个碳原子，特别优选的是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述取代基可以有一个或多个相同的或不同的亲水性或非亲水性取代基团；所述亲水性取代基团选自羟基、巯基、羧基、氨甲酰、酰胺、酯基或氨基；非亲水性取代基团选自卤素、卤代烷基、烷氧基(例如C1-3烷氧基)、烷巯基(例如C1-3烷巯基)、硝基、氰基和芳基，所述芳基可以有一个或多个卤素、羟基、巯基、烷基、羧基、卤代烷基(如C1-3卤代烷基)、烷氧基、(例如C1-3烷氧基)、羟烷基(如C1-3羟烷基)、酯基、酰胺基、硝基或氰基的取代基。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，所述有机碱选自以下至少一种：咪唑，1-甲基咪唑，2-甲基咪唑，4(5)-甲基咪唑，氨基丁三醇，氨基二丁三醇，三乙醇胺和二乙醇胺。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中的青蒿琥酯和有机碱的摩尔数比例在1：0.2-15的范围内。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中的水溶液选自水，生理盐水，5％葡萄糖，5％葡萄糖生理盐水溶液，或药学上可接受的缓冲溶液(如磷酸盐，醋酸盐缓冲溶液等)。
6.试剂盒，其包含：
A瓶装有有效剂量的青蒿琥酯粉末；
B瓶装有如权利要求1-5中任一项所述的有机碱水溶液；或只含有机碱(固体或液体)，配制时用权利要求5所述水溶液溶解；其中B瓶可含有一种或多种药学上可接受的药用辅料。
7.根据权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述青蒿琥酯粉末和有机碱水溶液，或有机碱，都是药用无菌的，符合临床应用标准。
8.根据权利要求6或7所述的试剂盒，其特征在于，所述青蒿琥酯制剂可以通过注射器，或一个袋或瓶滴注容器，进行肌注，静注或滴注。
9.权利要求1至8中任一项所述的青蒿琥酯制剂或权利要求6至8中任一项所述的试剂盒在制备治疗寄生虫感染和其它疾病或病症的药物中的应用，其中青蒿琥酯制剂可以单独使用，或与其他药物组合使用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，青蒿琥酯注射给药的剂量为0.2-20毫克/公斤体重，每日一次或两次或三次,1到7天，每周多次,1到4周。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述寄生虫感染包括无并发症、重症恶性并发症疟疾，日本血吸虫，弓形虫感染，食源性吸虫感染等。
12.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症包括癌症，病毒感染，炎症性肠疾病，过敏性炎症，化脓性炎症，免疫功能失调相关的疾病(如类风湿关节炎，肾病综合征，红斑狼疮，狼疮性肾炎)，胰腺炎,细菌或真菌感染等。
13.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自心肌梗塞与冠心病。
14.权利要求1至5中任一项所述的青蒿琥酯制剂或权利要求6至8中任一项所述的试剂盒在制备重症的急救和抢救用药或心脏手术辅助用药中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述重症选自败血症引起的肺损害，因出血造成的器官(如脑，内脏器官)损伤或衰竭等。
CN201610243279.5A 2016-01-15 2016-04-19 注射用青蒿琥酯制剂及其应用 Pending CN105963244A (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018534844A JP2019521950A (ja) 2016-01-15 2017-01-13 アルテスナート含有組成物
US16/068,365 US10471042B2 (en) 2016-01-15 2017-01-13 Composition containing artesunate
PCT/US2017/013576 WO2017124045A1 (en) 2016-01-15 2017-01-13 Composition containing artesunate
CN202111089089.XA CN113768870B (zh) 2016-01-15 2017-01-13 含青蒿琥酯的组合物及其应用
CN201780017345.XA CN109152763B (zh) 2016-01-15 2017-01-13 含有青蒿琥酯的组合物
EP17739112.5A EP3402479A4 (en) 2016-01-15 2017-01-13 Composition containing artesunate
US16/572,558 US10987338B2 (en) 2016-01-15 2019-09-16 Composition containing artesunate
JP2021191932A JP2022031806A (ja) 2016-01-15 2021-11-26 アルテスナート含有組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662279368P 2016-01-15 2016-01-15
US62/279,368 2016-01-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105963244A true CN105963244A (zh) 2016-09-28

Family

ID=56993064

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610243279.5A Pending CN105963244A (zh) 2016-01-15 2016-04-19 注射用青蒿琥酯制剂及其应用
CN201780017345.XA Active CN109152763B (zh) 2016-01-15 2017-01-13 含有青蒿琥酯的组合物
CN202111089089.XA Active CN113768870B (zh) 2016-01-15 2017-01-13 含青蒿琥酯的组合物及其应用

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780017345.XA Active CN109152763B (zh) 2016-01-15 2017-01-13 含有青蒿琥酯的组合物
CN202111089089.XA Active CN113768870B (zh) 2016-01-15 2017-01-13 含青蒿琥酯的组合物及其应用

Country Status (6)

Country Link
US (3) US10471042B2 (zh)
EP (1) EP3402479A4 (zh)
JP (2) JP2019521950A (zh)
CN (3) CN105963244A (zh)
TW (1) TWI778949B (zh)
WO (1) WO2017124045A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021033145A1 (en) * 2019-08-19 2021-02-25 Leiutis Pharmaceuticals Pvt Ltd Novel injectable formulations of artesunate

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3113071A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Tca cycle intermediates and methods of use thereof
CN111514299A (zh) * 2020-04-29 2020-08-11 广州中医药大学科技产业园有限公司 一种用于防治肺炎的组合物及其在制备用于防治肺炎的药物中的应用
WO2021247758A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-09 Artemiflow GmbH 1,2,4-trioxane compounds and compositions comprising the same for use in the prevention and treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044333A3 (en) * 1999-01-28 2001-11-01 Dinesh Shantilal Patel Novel injectable antimalarial compositions of artemisinin
CN104414977A (zh) * 2013-09-09 2015-03-18 重庆汇智药物研究院有限公司 一种注射用青蒿琥酯和l-精氨酸组合物及其制备方法
CN104434803A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 重庆汇智药物研究院有限公司 一种注射用青蒿琥酯和l-赖氨酸组合物及其制备方法
CN108309932A (zh) * 2018-05-10 2018-07-24 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种肌肉注射用青蒿琥酯的溶剂

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718664A (en) 1966-02-17 1973-02-27 Ferrer Labor Tris (hydroxymethyl) aminomethane salt of thioctic acid
GB2158828B (en) 1984-04-25 1987-12-09 Espanola De La Penicilina Y An Salts of fosfomycin
CN85100781B (zh) 1985-04-01 1988-07-06 广西壮族自治区桂林制药厂 抗疟药物青蒿酯的制备方法
US6544954B1 (en) * 2002-02-19 2003-04-08 Oliver Yoa-Pu Hu Stable galactose injection solutions
US20030171424A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Lin Ai J. Intravenous formulation of artelinic acid for treatment of severe and complicated malaria
US20070269537A1 (en) * 2003-02-10 2007-11-22 Bioderm Research Skin Condition Improvement Including Acne, Rosacea, and Topical Wounds by Artemisia Annua Extract via Iron Siderophore Trojan Horse Delivery System
BRPI0401107A (pt) 2004-04-13 2005-11-22 Fundacao Oswaldo Cruz Compostos derivados de artesunato, processo de preparação destes compostos, composição farmacêutica contendo os ditos compostos, uso do respectivo medicamento no tratamento ou prevenção da malária ou outras doenças parasitárias e método terapêutico
ATE511839T1 (de) * 2005-10-20 2011-06-15 Epipharm Gmbh Behandlung und prävention von gutartigen pigmentmalen (naevi) mit artemisinin und seinen derivaten
AU2007258317B2 (en) 2006-06-13 2012-10-04 Manaj Maniar Methods for the formulation and manufacture of artesunic acid for injection
CN101427997A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 中山大学 具有抗角膜新生血管作用的滴眼液及其制备方法
DE102007057543A1 (de) * 2007-11-29 2009-06-04 Merck Patent Gmbh a-Aminosäurederivate zur Löslichkeitsverbesserung
CN101623255B (zh) 2008-07-08 2010-12-29 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种青蒿琥酯纳米乳药物组合物及其制备方法
WO2011009956A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Dafra Pharma N.V. Injectable aqueous solution containing artesunate
CN110292639A (zh) * 2011-01-06 2019-10-01 C·洛维尔·帕森斯 制造包含局部麻醉剂、类肝素和缓冲剂的组合物的方法
EP2717879B1 (en) 2011-06-10 2017-08-16 Queen Mary University of London Artemisinin and derivatives for use in the treatment of trauma haemorrhage
ES2414557B1 (es) * 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
CN103450468B (zh) * 2012-05-30 2016-06-15 北京凯正生物工程发展有限责任公司 青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其药物组合物及其用途
US9603831B2 (en) 2012-12-12 2017-03-28 Queen Mary & Westfield College, University Of London Artemisinin and its derivatives for use in the treatment of kidney disease
WO2014160775A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Saint Louis University Compositions and methods for the treatment of malaria
EP3075393A4 (en) * 2013-11-29 2017-08-16 Terumo Kabushiki Kaisha Adjuvant composition, vaccine composition comprising same, and method for producing same
CN103705475A (zh) 2013-12-27 2014-04-09 桂林南药股份有限公司 一种青蒿琥酯冻干粉针剂组合物及其制备方法
CN105078964A (zh) 2015-08-20 2015-11-25 桂林医学院附属医院 青蒿琥酯在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044333A3 (en) * 1999-01-28 2001-11-01 Dinesh Shantilal Patel Novel injectable antimalarial compositions of artemisinin
CN104414977A (zh) * 2013-09-09 2015-03-18 重庆汇智药物研究院有限公司 一种注射用青蒿琥酯和l-精氨酸组合物及其制备方法
CN104434803A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 重庆汇智药物研究院有限公司 一种注射用青蒿琥酯和l-赖氨酸组合物及其制备方法
CN108309932A (zh) * 2018-05-10 2018-07-24 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种肌肉注射用青蒿琥酯的溶剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
周秋丽等: "《现代中药基础研究与临床》", 30 June 2012, 天津科技翻译出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021033145A1 (en) * 2019-08-19 2021-02-25 Leiutis Pharmaceuticals Pvt Ltd Novel injectable formulations of artesunate

Also Published As

Publication number Publication date
US20220273613A1 (en) 2022-09-01
CN113768870B (zh) 2023-06-20
WO2017124045A1 (en) 2017-07-20
US20200022950A1 (en) 2020-01-23
US10987338B2 (en) 2021-04-27
CN109152763B (zh) 2021-10-01
CN109152763A (zh) 2019-01-04
US20190029996A1 (en) 2019-01-31
JP2022031806A (ja) 2022-02-22
US10471042B2 (en) 2019-11-12
EP3402479A1 (en) 2018-11-21
JP2019521950A (ja) 2019-08-08
TW201739452A (zh) 2017-11-16
EP3402479A4 (en) 2018-12-19
CN113768870A (zh) 2021-12-10
TWI778949B (zh) 2022-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6667337B2 (en) Combination therapy for cancer
CN101589026B (zh) 治疗脑神经胶质瘤的方法
US10987338B2 (en) Composition containing artesunate
JP2024037915A (ja) 低減された投与容量を必要とする患者におけるベンダムスチン応答性症状の治療方法
US20160000793A1 (en) Sodium channel blocker for treatment of loss of superficial sensitivity
AU2009215329B2 (en) Combination comprising paclitaxel for treating ovarian cancer
CN107530309A (zh) 共晶组合物及其药物用途
CN107810000B (zh) 来氟米林的可注射药物组合物
RU2398578C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование
EP2670405A1 (en) Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme
CN101429201A (zh) 柠檬酸小檗胺盐及制备方法和应用
TWI402071B (zh) 用於治療嚴重瘧疾之雙噻唑鎓鹽或其前驅物與青蒿素或其衍生物之組合
US5674872A (en) Treatment of ovarian cancer
EP0572549B1 (en) Use of topotecan in the treatment of non-small cell lung carcinoma
CN102319260A (zh) 顺铂联合伊曲康唑异构体在制备治疗肺癌药物中的应用
CN101423519A (zh) 粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用
JPWO2009096245A1 (ja) 医薬組成物又は組合せ剤
ES2334178T3 (es) Uso de topotecan en la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de cancer de ovario.
Zhao et al. Composition containing artesunate
CN108309932A (zh) 一种肌肉注射用青蒿琥酯的溶剂
CN103845360A (zh) 含蒿甲醚的药物组合物、制剂及其用途
CN110151824A (zh) 一种治疗下咽癌的药物组合物及其制备方法
CN110354169A (zh) 一种治疗颅内肿瘤的药物组合物及其制备方法
CN110354170A (zh) 一种治疗甲状腺癌的药物组合物及其制备方法
CN105213368A (zh) 含儿茶素的药物用于制备预防和/或治疗白血病药物的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160928

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication